Résumé des Caractéristiques du Produit

Ondansétron........................................................................................................................................ 2 mg

Une ampoule de 2 ml contient 4 mg d’ondansétron (sous forme de chlorhydrate d’ondansétron dihydraté).

Une ampoule de 4 ml contient 8 mg d’ondansétron (sous forme de chlorhydrate d’ondansétron dihydraté).

Le pH de la solution est compris entre 3,3 – 4,0 et l’osmolalité de la solution est 326 mOsmol/L.

L’ondansétron est indiqué dans la prise en charge des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie cytotoxique et la radiothérapie. L’ondansétron est indiqué dans la prévention et le traitement des nausées et vomissements post-opératoires.

L’ondansétron est indiqué dans la prise en charge des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie chez les enfants à partir de 6 mois et dans la prévention et le traitement des nausées et vomissements post-opératoires chez les enfants à partir de 1 mois.

Les prescripteurs dont l'intention est d'utiliser l'ondansétron dans la prévention des nausées et vomissements associés à la chimiothérapie ou la radiothérapie, chez les adultes, les adolescents ou les enfants, doivent prendre en considération les pratiques actuelles et les recommandations adéquates.

Le potentiel émétisant du traitement du cancer varie selon les doses et les associations de chimiothérapie et de radiothérapie utilisées. La voie d'administration et la dose d'ondansétron peut varier au sein d’une fourchette allant de 8 à 32 mg par jour et choisies comme indiqué ci-dessous.

Chimiothérapie et radiothérapie émétisante : l’ondansétron peut être administré par voie rectale, orale (comprimés ou sirop) ou intraveineuse.

Chez la plupart des patients traités par chimiothérapie ou radiothérapie émétisante, une dose de 8 mg d’ondansetron doit être administrée par injection intraveineuse lente immédiatement avant le traitement, suivie d’une administration orale de 8 mg d’ondansétron toutes les 12 heures.

Afin de prévenir les vomissements retardés ou prolongés après les premières 24 heures, le traitement d’ondansétron par voie orale ou rectale doit être poursuivi jusqu'à 5 jours après le traitement.

Chimiothérapie hautement émétisante : chez les patients traités par une chimiothérapie hautement émétisante, par exemple le cisplatine à forte dose, l'ondansétron peut être administré par voie rectale ou intraveineuse. Il a été démontré que l’ondansétron a la même efficacité dans les schémas posologiques suivants au cours des premières 24 heures de la chimiothérapie :

Une dose unique de 8 mg par injection intraveineuse lente immédiatement avant la chimiothérapie.

Une dose de 8 mg par injection intraveineuse lente immédiatement avant la chimiothérapie, suivie de 2 doses supplémentaires de 8 mg à 2 à 4 heures d’intervalle, ou par perfusion constante de 1mg/heure jusqu’à une durée maximale de 24 heures.

Une dose unique de 32 mg diluée dans 50 à 100 ml de solution saline ou tout autre liquide de perfusion compatible et perfusée pendant au moins 15 minutes immédiatement avant la chimiothérapie.

Le choix de la posologie doit être déterminé en fonction de la sévérité des nausées et vomissements.

L’efficacité de l’ondansétron dans le cas de chimiothérapie hautement émétisante peut être augmentée par l’addition d’une dose intraveineuse unique de 20 mg de phosphate sodique de dexaméthasone avant la chimiothérapie.

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie chez les enfants âgés de plus de 6 mois et les adolescents

La dose pour le traitement des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie peut être calculée en se basant sur la surface corporelle ou le poids – voir ci-dessous. Les doses calculés sur la base du poids donnent lieu à des résultats supérieurs à ceux basés sur la surface corporelle (voir rubriques 4.4 et 5.1).

L’ondansétron doit être dilué dans une solution de dextrose à 5% ou de chlorure de sodium à 0,9% ou tout autre liquide de perfusion compatible (voir rubrique 6.6) et perfusée par voie intraveineuse pendant au moins 15 minutes.

Il n’existe pas de données d’essais cliniques contrôlés sur l’utilisation de l’ondansétron dans la prévention des nausées et vomissements retardés ou prolongés induits par la chimiothérapie. Il n’existe pas de données d’essais cliniques contrôlés sur l’utilisation de l’ondansétron dans les nausées et vomissements induits par la radiothérapie chez les enfants.

L’ondansétron doit être administré immédiatement avant la chimiothérapie en une dose unique de 5 mg/m² par voie intraveineuse. La dose intraveineuse ne doit pas excéder 8 mg.

La dose orale peut commencer 12 heures plus tard et peut être poursuivie jusqu’à 5 jours (Tableau 1).

La dose totale journalière ne doit pas dépasser la dose chez l’adulte qui est de 32 mg.

Tableau 1: Calcul de la dose basé sur la surface corporelle dans le cas de chimiothérapie – Enfants âgés de plus de 6 mois et adolescents

BSA

Jour 1 ^(a,b)

Jours 2 à 6^(b)

< 0,6 m²

5 mg/m² I.V. + 2 mg en sirop après 12 heures

2 mg en sirop toutes les 12 heures

> 0,6 m²

<1,2 m²

5 mg/m² I.V. + 4 mg sirop ou comprimé après 12 heures

4 mg en sirop ou comprimé toutes les 12 heures

^b La dose totale journalière ne doit pas dépasser la dose chez l’adulte qui est de 32 mg.

Chez les enfants dont la surface corporelle est supérieure à 1,2 m², une dose I.V. initiale de 8 mg est administrée immédiatement avant la chimiothérapie, suivie 12 heures plus tard d’une dose de 8 mg par voie orale. Un traitement d’ondansétron de 8 mg deux fois par jour par voie orale peut être poursuivie jusqu’à une durée maximale de 5 jours.

Le calcul de la dose basé sur le poids donne lieu à des doses totales journalières plus élevées comparativement au calcul de la dose basé sur la surface corporelle (voir rubrique 4.4 et 5.1).

Chez les enfants âgés de 6 mois ou plus, l’ondansétron est administré en dose intraveineuse unique de 0,15 mg/kg (ne pas dépasser 8 mg) immédiatement avant la chimiothérapie. La dose peut être répétée toutes les 4 heures pour un total de 3 doses. Une prise orale de 4 mg 2 fois par jour peut être poursuivie jusqu’à 5 jours. Les doses adultes ne doivent pas être dépassées.

Tableau 2: Calcul de la dose basé sur le poids dans le cas de chimiothérapie – Enfants âgés de plus de 6 mois et adolescents

^b La dose totale journalière ne doit pas dépasser la dose chez l’adulte qui est de 32 mg.

L’ondansétron est bien toléré chez les patients de plus de 65 ans, il n’est donc pas nécessaire de modifier la dose, la fréquence d’administration et la voie d’administration.

Il n’est pas nécessaire de modifier la dose ou la fréquence d’administration journalière, ni la voie d’administration.

La clairance d’ondansétron a diminué de façon significative et la demi-vie plasmatique a significativement augmenté chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée à sévère. Chez ces patients une dose totale journalière de 8 mg ne doit pas être dépassée.

Pour la prévention des nausées et vomissements post-opératoires, l’ondansétron peut être administré par voie orale ou intraveineuse.

L’ondansétron peut être administré à raison d’une dose unique de 4 mg par injection intraveineuse lente au moment de l’induction de l’anesthésie.

Pour le traitement des nausées et vomissements post-opératoires, une dose unique de 4 mg administrée par injection intraveineuse lente est recommandée.

Nausées et vomissements post-opératoires chez les enfants ≥ à 1 mois et les adolescents

Pour la prévention des nausées et vomissements post-opératoires chez les enfants opérés sous anesthésie générale, une dose unique d’ondansétron peut être administrée par injection intraveineuse lente (pendant au moins 30 secondes) à une dose de 0,1 mg/kg jusqu’à un maximum de 4 mg soit avant, soit pendant, soit après l’induction de l’anesthésie.

Il n’y a aucune donnée sur l’utilisation de l’ondansétron dans le traitement des nausées et vomissements post-opératoires chez les enfants âgés de moins de 2 ans.

L’expérience de l’utilisation de l’ondansétron pour prévenir et traiter les nausées et vomissements post-opératoires chez les personnes âgée est limitée. Cepandant, l’ondansétron est bien toléré chez les patients de plus de 65 ans recevant la chimiothérapie.

Il n’est pas nécessaire de modifier la dose ou la fréquence d’administration journalière, ni la voie d’administration.

La clairance de l’ondansétron est diminuée de façon significative et la demi-vie plasmatique est significativement augmentée chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée à sévère. Chez ces patients une dose totale quotidienne de 8 mg ne doit pas être dépassée.

La demi-vie d’élimination n’est pas altérée chez les patients considérés comme métaboliseurs lents de la spartéine et de la débrisoquine. Par conséquent, chez ces patients des doses répétées vont donner des taux d’exposition médicamenteuse qui ne sont pas différents de ceux de la population générale. Aucune modification de la dose quotidienne ni de la fréquence d’administration n’est recommandée.

Les manifestations respiratoires doivent être traitées de façon symptomatique et les cliniciens devront leur porter une attention particulière en les considérants comme des signes précurseurs de réactions d’hypersensibilité.

Dans de rares cas et principalement lorsque l’ondansétron est administré par voie intraveineuse, des changements transitoires de l’ECG, y compris une prolongation de l’intervalle QT, ont été signalés. Par conséquent, la prudence est recommandée chez les patients atteints de troubles du rythme cardiaque ou de la conduction, chez les patients traités par des médicaments anti-arythmiques ou des bêta-bloquants et chez les patients présentant des troubles électrolytiques significatifs.

Comme l’ondansétron est susceptible d’accélérer le transit colique, les patients présentant des signes d’obstruction intestinale subaiguë doivent être surveillés après l’administration du médicament.

Le traitement par l’ondansétron, en prévention des nausées et vomissements après une chirurgie adéno-amygdalienne, peut masquer des saignements occultes. Par conséquent, ces patients doivent être surveillés attentivement après l’administration d’ondansétron.

Les enfants traités par de l’ondansétron et des médicaments hépatotoxiques doivent être étroitement surveillés afin d’éviter toute altération de la fonction hépatique.

En calculant la dose en mg/kg et en administrant trois doses à 4 heures d’intervalle, la dose quotidienne totale sera plus élevée que si une seule dose de 5 mg/m² suivie d'une dose orale est administrée. L'efficacité comparée de ces deux schémas posologiques différents n'a pas été étudiée durant les essais cliniques. Une étude comparative croisée indique une efficacité similaire pour ces deux schémas posologiques (voir rubrique 5.1).

ONDANSETRON PFIZER 2 mg/ml, solution injectable (IV) contient 2,52 mmol (57,6 mg) de sodium par dose journalière maximale de 32 mg. Ceci doit être pris en considération pour les patients suivant un régime hyposodé.

Il n'existe aucune preuve que l'ondansétron induit ou inhibe le métabolisme des autres médicaments couramment co-administrés. Des études spécifiques ont montré qu'il n'y a pas d'interactions pharmacocinétiques lorsque l'ondansétron est administré avec de l'alcool, du témazépan, du furosémide, du tramadol ou du propofol.

L’ondansétron est métabolisé par plusieurs enzymes hépatiques du cytochrome P-450 : CYP3A4, CYP2D6 et CYP1A2. Du fait de la multiplicité des enzymes métaboliques capables de métaboliser l’ondansétron, l’inhibition ou la réduction de l’activité d’une enzyme (par exemple le déficit génétique en CYP2D6) est normalement compensée par d’autres enzymes et devrait se traduire par peu, voire l’absence, de changement significatif de la clairance totale de l'ondansétron ou de la dose requise.

Phenytoïne, carbamazépine et rifampicine: Chez les patients qui ont été traités par des inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que la phénytoïne, la carbamazépine et la rifampicine), la clairance orale de l'ondansétron a augmenté et les concentrations sanguines d'ondansétron ont diminué.

Tramadol: Des données provenant d’études à petite échelle indiquent que l’ondansétron peut réduire l'effet analgésique du tramadol.

L'utilisation de l'ondansétron avec des médicaments allongeant l'intervalle QT peut entraîner un allongement plus important de cet intervalle. L'utilisation concomitante d'ondansétron avec des médicaments cardiotoxiques (anthracyclines par exemple) peut augmenter le risque d'arythmie (voir rubrique 4.4).

L’innocuité de l’ondansétron chez la femme enceinte n’a pas été établie. L’évaluation des études expérimentales effectuées chez l’animal n’a pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur le développement de l’embryon ou du fœtus, le déroulement de la gestation et sur le développement péri et post- natal (voir rubrique 5.3). Cependant, comme les études chez l’animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse chez l’homme, l’utilisation de l’ondansétron pendant la grossesse n’est pas recommandée.

Des tests ont montré que l’ondansétron passe dans le lait chez les animaux en période de lactation (voir rubrique 5.3). Il est donc recommandé aux mères recevant de l’ondansétron de ne pas allaiter leurs bébés.

Au cours des expérimentations psychomotrices, l’ondansétron n’a ni affecté la performance ni provoqué une sédation.

Les évènements indésirables sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies en: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et <1/100), rare (≥ 1/10000 et <1/1000) et très rare (<1/10000), incluant des cas isolés. Les évènements très fréquents, fréquents et peu fréquents ont généralement été déterminés à partir des données des études cliniques. L’incidence sous placebo a été prise en compte. Les évènements rares et très rares ont généralement été déterminés à partir des données spontanées signalées après la commercialisation du produit.

Les fréquences ci-dessous ont été estimées sur la base des recommandations posologiques standard d'ondansétron en fonction des indications thérapeutiques et des présentations pharmaceutiques.

Le profil des évènements indésirables chez les enfants et les adolescents a été comparable à ce qui a été observé chez les adultes.

A ce jour, il existe peu de données relatives au surdosage avec l’ondansétron ; cependant, un nombre limité de patients a déjà eu un surdosage. Dans la majorité des cas, les symptômes étaient similaires à ceux déjà rapportés chez les patients recevant les doses recommandées (voir rubrique 4.8). Les manifestations rapportées incluent des troubles visuels, une constipation sévère, une hypotension et un épisode vaso-vagal avec bloc auriculo-ventriculaire de second degré transitoire. Dans tous les cas, la guérison a été complète.

Il n’existe pas d’antidote spécifique de l’ondansétron ; par conséquent, si un surdosage est suspecté, un traitement symptomatique et correcteur devra être administré, si besoin.

L’emploi d’ipécacuanha pour traiter un surdosage en ondansétron n’est pas recommandé car la réponse du patient sera probablement neutralisée par l’effet antiémétique de l’ondansétron.

Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes de la sérotonine, code ATC : A04AA01

L’ondansétron est un puissant antagoniste sélectif des récepteurs 5-HT_3.Son mode d’action précis dans la suppression des nausées et les vomissements n’est pas connu. La chimiothérapie et la radiothérapie peuvent provoquer la libération de 5HT dans l’intestin grêle qui déclencherait un réflexe de vomissement en stimulant les récepteurs 5-HT₃situés sur les fibres vagales afférentes. L’excitation des fibres vagales afférentes peut aussi provoquer la libération de 5HT dans l’area postrema, situé sur le plancher du quatrième ventricule, et cela peut aussi provoquer des vomissements par un mécanisme central. Ainsi, l’effet de l’ondansétron dans la prise en charge des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie cytotoxique et la radiothérapie est probablement dû à l’antagonisme des récepteurs 5-HT₃ situés sur les neurones localisés dans le système nerveux périphérique et central. Les mécanismes d’action des nausées et vomissements post-opératoires ne sont pas connus mais il y aurait des points communs avec les nausées et vomissements induits par les cytotoxiques.

Le rôle de l’ondansétron sur les vomissements induits par les opioïdes n’a pas été établi.

L’efficacité de l’ondansétron dans la maitrise des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie a été évaluée dans une étude randomisée en double-aveugle chez 415 patients âgés de 1 à 18 ans (S3AB3006). Les jours de chimiothérapies, les patients ont reçu soit 5 mg/m² d’ondansétron par voie intraveineuse + 4 mg d’ondansétron par voie orale 8-12 heures plus tard, soit 0,45 mg/kg d’ondansétron par voie intraveineuse + un placebo par voie orale 8-12 heures plus tard. Après la chimiothérapie, les 2 groupes ont reçu 4 mg d’ondansétron en sirop 2 fois par jour pendant 3 jours. La maitrise complète des vomissements au plus mauvais jour de la chimiothérapie a été de 49% (5 mg/m² IV + ondansétron 4 mg par voie orale) et 41% (0,45 mg/kg IV + placebo par voie orale).

Une étude randomisée, contrôlée en double-aveugle (S3AB4003) chez 438 patients âgés de 1 à 17 ans a démontré une maitrise complète des vomissements au plus mauvais jour de la chimiothérapie chez :

· 73% des patients lorsque l’ondansétron a été administré par voie intraveineuse à une dose intraveineuse de 5 mg/m2 avec une dose orale de 2-4 mg de dexamethasone.

· 71% des patients lorsque l’ondansétron a été administré en sirop à une dose de 8 mg + une dose orale de 2-4 mg de dexamethasone les jours de chimiothérapie.

Après la chimiothérapie, les 2 groupes ont reçu 4 mg d’ondansétron en sirop 2 fois par jour pendant 2 jours.

L’efficacité de l’ondansétron chez 75 enfants âges de 6 à 48 mois a été évaluée lors d’une étude en ouvert, non comparative à un seul bras (S3A40320). Tous les enfants ont reçu 3 doses intraveineuses de 0,15 mg/kg administrées 30 minutes avant le début de la chimiothérapie et ensuite à 4 et 8 heures après la première dose. La maitrise complète du vomissement a été obtenue chez 56% des patients.

Une autre étude en ouvert, non comparative à un seul bras (S3A239) a évalué l’efficacité d’une dose intraveineuse de 0,15 mg/kg d’ondansétron suivi par 2 doses orales d’ondansétron de 4 mg chez les enfants < 12 ans et 8 mg chez les enfants ≥ 12 ans (nombre total d’enfants n=28). La maitrise complète des vomissements a été obtenue chez 42% des patients.

L’efficacité d’une dose unique d’ondansétron dans la prévention de nausées et vomissements post-opératoires a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée chez 670 enfants agés de 1 à 24 mois (âge post-conception ≥ 44 semaines, poids ≥ 3 kg). Les sujets inclus ont été programmés pour subir une chirurgie élective sous anesthésie générale et avaient un statut ASA ≤III. Une dose unique de 0,1 mg/kg d’ondansétron a été administrée dans les 5 minutes suivant l’induction de l’anesthésie. La proportion de sujet qui ont eu au moins un épisode émétique durant la période d’évaluation de 24 heures (ITT) a été plus grande chez les patients sous placebo que chez ceux recevant de l’ondansétron (28% versus 11%, p<0,0001).

Quatre études contrôlées, en double aveugle ont été réalisées chez 1469 hommes et femmes (de 2 à 12 ans) subissant une anesthésie générale. Les patients ont été randomisés de manière à recevoir soit une dose intraveineuse unique d’ondansétron (0,1 mg/kg chez les enfants pesant 40 kg ou moins, 4 mg pour les enfants pesant plus de 40 kg, nombre de patients=735)) soit le placébo (nombre de patients=734). Le médicament a été administré pendant au moins 30 secondes, immédiatement avant ou après l’induction de l’anesthésie. L’ondansétron a été significativement plus efficace que le placebo dans la prévention des nausées et vomissements. Les résultats de ces études sont résumés dans le tableau 3.

Tableau 3 : Prévention et traitement des nausées et vomissements post-opératoires chez les enfants – Réponse au traitement sur plus de 24 heures

La disponibilité d’ondansétron après une dose orale, intramusculaire et intraveineuse est similaire chez les adultes avec une demi-vie terminale de 3 heures environ et un volume de distribution à l’état d’équilibre de 140L. L’exposition systémique équivalente est obtenue après une administration intramusculaire et intraveineuse d’ondansétron.

Une perfusion intraveineuse de 4 mg d’ondansétron administrée sur plus de 5 minutes a entraîné un taux plasmatique maximal de 65 ng/ml. Apres une administration intramusculaire d’ondansétron, la concentration plasmatique maximale de 25 ng/ml est atteinte dans les 10 minutes après l’injection.

Après l’administration d’ondansétron en suppositoire, la concentration plasmatique d’ondansétron devient détectable entre 15 et 60 minutes après le dosage. Les concentrations augmentent de façon linéaire, jusqu’à ce qu’un pic de concentration de 20-30 ng/ml soit atteint, généralement 6 heures après le dosage. Ensuite, les concentrations plasmatiques diminuent mais à un taux plus faible que celles observées après une administration par voie orale en raison de l’absorption continue d’ondansétron. La biodisponibilité absolue de l’ondansétron en suppositoire est approximativement de 60% et n’est pas affectée par le sexe. La demi-vie de la phase d’élimination après l’administration du suppositoire est déterminée par le taux de l’absorption de l’ondansétron, la clairance non systémique et est approximativement de 6 heures. Les femmes montrent une légère augmentation de la demi-vie, cliniquement non significatif, par rapport aux hommes.

L’ondansétron n’est pas fortement lié aux protéines plasmatiques (70-76%). L’ondansétron est éliminé de la circulation systémique principalement par le métabolisme hépatique grâce à nombreuses enzymes. Moins de 5% de la dose absorbée est excrétée de façon inchangée dans les urines. Le déficit en enzyme CYP2D6 (polymorphisme de la débrisoquine) n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de l’ondansétron. Les propriétés pharmacocinétiques de l’ondansétron restent inchangées au cours de doses répétées.

Chez les enfants âgés de 1 à 4 mois (n=19), subissant une intervention chirurgicale, la clairance normalisée était 30% plus petite que chez celle des patients âgés de 5 à 24 mois (n=22) mais comparable à celle des patients âgés de 3 à 12 ans. La demi-vie chez les patients âgés de 1 à 4 mois était de 6,7 heures comparée à 2,9 heures chez les patients âgés de 5 à 24 mois et de 3 à 12 ans. Les différences dans les paramètres pharmacocinétiques chez les patients de 1 à 4 mois peuvent être expliquées en partie par le pourcentage plus élevé en eau corporelle totale chez les nouveau-nés et les nourrissons, ainsi que par un plus grand volume de distribution des médicaments hydrosolubles comme l’ondansétron.

Chez les enfants âgés de 3 à 12 ans subissant une intervention chirurgicale élective sous anesthésie générale, les valeurs absolues de la clairance et du volume de distribution de l’ondansétron ont été réduits en comparaison aux valeurs obtenues chez les patients adultes. Les 2 paramètres ont augmenté de façon linéaire en fonction du poids et à l’âge de 12 ans, les valeurs ont approchées celles des jeunes adultes. Quand les valeurs de la clairance et du volume de distribution ont été normalisées par le poids, les valeurs de ces paramètres ont été similaires entre les différents groupes d’âge. L’utilisation de doses en fonction du poids compense les différences liées à l’âge et permet de normaliser l’exposition systémique chez les enfants.

Les analyses pharmacocinétiques ont été réalisées chez 428 patients (patients ayant des cancers, patients subissant des opérations et patients volontaires sains) âgés de 1 mois à 44 ans après administration intraveineuse d’ondansétron. Basé sur ces analyses, l’exposition systémique (AUC) d’ondansétron après une dose orale ou IV d’ondansétron chez les enfants et les adolescents était comparable à celles des adultes, à l’exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Le volume était lié à l’âge et a été plus bas chez les adultes que chez les nourrissions et les enfants.

La clairance était liée au poids mais n’était pas liée à l’âge à l’exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Il est difficile de savoir si la diminution supplémentaire de la clairance est liée à l’âge des nourrissons de 1 à 4 mois ou simplement à une variabilité liée au faible nombre de patients présent dans ce groupe d’âge. Puisque les patients de moins de 6 mois recevront une dose unique dans les nausées et vomissements post-opératoires, il est peu probable qu’une clairance diminuée soit cliniquement pertinente.

Chez les patients présentant des troubles rénaux (clairance de la créatinine 15-60 ml/min), la clairance systémique et le volume de distribution sont réduits après une administration intraveineuse d’ondansétron, résultant en une légère augmentation, non cliniquement significative, de la demi-vie d’élimination (5,4 h). Une étude chez des patients présentant une atteinte rénale sévère qui ont des hémodialyses régulières (étude réalisée entre les dialyses) a montré que la pharmacocinétique d’ondansétron reste essentiellement inchangée après une administration intraveineuse.

Les études spécifiques chez les personnes âgées ou les patients avec des troubles rénaux ont été limitées à l’administration orale et intraveineuse. Cependant, il est attendu que la demi-vie de l’ondansétron après une administration rectale dans ces populations soit similaire à celles des volontaires sains, car le taux d’élimination d’ondansétron après une administration rectale n’est pas déterminé par la clairance systémique.

Après une dose orale, intraveineuse ou intramusculaire chez les patients avec des troubles sévères hépatiques, la clairance systémique de l’ondansétron est réduite de façon marquée avec des demi-vies d’élimination prolongées (15-32h) et la biodisponibilité orale avoisine 100% en raison du métabolisme pré-systémique réduit. La pharmacocinétique de l’ondansétron après une administration par suppositoire n’a pas été évaluée chez les patients avec des troubles hépatiques.

Les données pré-cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie sur la toxicité à doses répétées, la génotoxicité et de pouvoir carcinogène n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

L’ondansétron et ses métabolites s’accumulent dans le lait des rats avec un lait : plasma ratio de 5.2 :1.

Une étude sur des canaux ioniques cardiaques humains clonés a montré que l’ondansétron peut affecter la repolarisation cardiaque via le blocage des canaux potassiques HERG.

ONDANSETRON PFIZER 2 mg/ml, solution injectable/pour perfusion ne doit pas être mélange avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnes dans la rubrique 6.6.

Après ouverture : après ouverture le produit doit être utilisé immédiatement.

Après dilution de la solution : la stabilité physico-chimique de la solution diluée avec les solutions de perfusion mentionnés à la rubrique 6.6 a été démontrée pendant 36 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Toutefois d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été réalisée en conditions asepsie dûment contrôlées et validées.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir rubrique 6.3.

Ampoule de 2ml (verre incolore de type I) contenant 2 ml de solution. Boîte de 5 ou 25 ampoules.

Ampoule de 5ml (verre incolore de type I) contenant 4 ml de solution. Boîte de 5 ou 25 ampoules.

La compatibilité avec les solutions de perfusion intraveineuses ci-dessous a été démontrée à la concentration d’ondansétron de 0,08 mg/ml à une température comprise entre 2 et 8°C pendant 36 heures. La solution ne doit pas être stérilisée à l’autoclave.

La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation (et également après dilution). Seules les solutions limpides, exemptes de particules visibles doivent être utilisées. Ne pas utiliser si le conditionnement est endommagé.

ONDANSETRON PFIZER 2 mg/ml, solution injectable/pour perfusion doit être dilué avec les solutions de perfusion suivantes :

L’ondansétron dilué avec les solutions de perfusion mentionnées ci-dessus est stable dans les poches pour perfusion en chlorure de polyvinyle, dans les poches pour perfusion sans chlorure de polyvinyle, dans les flacons en verre de type I et dans les dispositifs d’administration en chlorure de polyvinyle.

Les solutions d’ondansétron diluées dans les solutions de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5% sont stables dans des seringues en polypropylène.

ONDANSETRON PFIZER 2 mg/ml, solution injectable/pour perfusion peut être administré en perfusion intraveineuse à 1 mg/h, par exemple à partir d’une poche pour perfusion ou à l’aide d’une seringue électrique. Les médicaments suivants peuvent être administrés à partir du site en Y du nécessaire à perfusion, pour les concentrations d’ondansétron comprises entre 16 et 160 microgrammes/ml (c’est à dire 8 mg/500 ml et 8 mg/50 ml respectivement).

A des concentrations n’excédant pas 0,48 mg/ml (c'est-à-dire 240 mg dans 500 ml) administrées sur une période de 1 à 8 heures.

A des concentrations allant de 0,18 mg/ml à 9,9 mg/ml (c'est-à-dire 90 mg dans 500 ml à 990 mg dans 100 ml), administrées sur une période de 10 minutes à 1 heure.

A des concentrations allant de 0,14 mg/ml à 0,25 mg/ml (c'est-à-dire 72 mg dans 500 ml à 250 mg dans 1 litre), administrées sur une période de 30 minutes à 1 heure.

A des doses allant de 250 mg à 2000 mg reconstituées dans de l’eau pour préparations injectables selon les recommandations du fabricant (c'est-à-dire 2,5 ml pour 250 mg et 10 ml pour 2 g de ceftazidime), et administrées en bolus I.V. sur une période d’environ 5 minutes.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Poids	Jour 1^(a,b)	Jours 2 à 6^(b)
<10 kg	Jusqu’à 3 doses de 0,15 mg/kg toutes les 4 heures	2 mg en sirop toutes les 12 heures
> 10 kg	Jusqu’à 3 doses de 0,15 mg/kg toutes les 4 heures	4 mg en sirop ou comprimé toutes les 12 heures

Affections du système immunitaire
Rare	Réactions d’hypersensibilité immédiate quelquefois sévères incluant des réactions anaphylactiques.
Affection du système nerveux
Très fréquent	Céphalées.
Peu fréquent	Convulsions, troubles du mouvement incluant des réactions extrapyramidales telles que réactions dystoniques, crises oculogyres et dyskinésie ont été observés sans preuve définitive de séquelles cliniques persistantes.
Rare	Sensation vertigineuse pendant l’administration I.V. qui, dans la plupart des cas, a pu être évitée ou résolue en allongeant la durée de la perfusion.
Affections oculaires
Rare	Troubles visuels transitoires (par exemple : vision trouble) au cours des administrations I.V.
Très rare	Cécité transitoire principalement au cours des administrations I.V.
La majorité des cas de cécité rapportés a été résolue dans les 20 minutes. La plupart des patients avait reçu des chimiothérapies incluant du cisplatine. Quelques cas de cécité transitoire ont été rapportés comme étant d’origine corticale.
Affections cardiaques
Peu fréquent	Arythmie, douleurs thoraciques avec ou sans décalage du segment ST, bradycardie.
Affections vasculaires
Fréquent	Sensation de chaleur ou bouffées vasomotrices
Peu fréquent	Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent	Hoquets
Affections gastro-intestinales
Fréquent	Constipation. Sensation de brûlure locale après administration de suppositoires
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent	Augmentations asymptomatiques des tests de la fonction hépatique (1)
(1) Ces évènements ont été fréquemment observés chez les patients recevant une chimiothérapie comprenant du cisplatine.

Etude	Critère	Ondansetron %	Placebo %	P value
S3A380	CR	68	39	≤ 0,001
S3GT09	CR	61	35	≤ 0,001
S3A381	CR	53	17	≤ 0,001
S3GT11	Pas de nausée	64	51	0,004
S3GT11	Pas de vomissement	60	47	0,004