Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 20/06/2012

RISEDRONATE PFIZER 30 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg de risédronate monosodique (sous forme de risédronate monosodique hémipentahydraté) équivalent à 27,8 mg d’acide risédronique.

Excipient : chaque comprimé pelliculé contient 147,6 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, blanc à blanc cassé, rond, biconvexe, à bord biseauté, gravé «L» sur une face et «30» sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la maladie osseuse de Paget.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l'adulte, la dose recommandée est d'un comprimé à 30 mg par jour par voie orale pendant 2 mois. Si après l'arrêt du traitement, un deuxième traitement s'avère nécessaire (au moins deux mois après l'arrêt du traitement initial), il sera alors prescrit à la même dose et pour la même durée que le traitement initial. L’absorption du risédronate monosodique est affectée par la nourriture, aussi, afin d’assurer une absorption adéquate, les patientes doivent prendre RISEDRONATE PFIZER :

· Avant le petit déjeuner : au moins 30 minutes avant l'absorption des premiers aliments, des autres médicaments ou boissons (autre que de l'eau plate) de la journée.

Si la prise avant le petit déjeuner n'est pas pratique, RISEDRONATE PFIZER peut être pris entre les repas ou le soir, à la même heure chaque jour, en respectant strictement les instructions suivantes, afin d'assurer la prise de RISEDRONATE PFIZER lorsque l'estomac est vide:

· Entre les repas : RISEDRONATE PFIZER doit être pris au moins 2 heures avant et au moins 2 heures après tout aliment, boisson (autre que de l'eau plate) ou médicament,

· Dans la soirée : RISEDRONATE PFIZER doit être pris au moins 2 heures après les derniers aliments, boissons (autres que de l'eau plate) ou médicaments de la journée. RISEDRONATE PFIZER doit être pris au moins 30 minutes avant d'aller au lit.

Si une prise est oubliée, RISEDRONATE PFIZER peut être pris avant le petit déjeuner, entre les repas ou dans la soirée selon les instructions détaillées ci-dessus.

Le comprimé de RISEDRONATE PFIZER doit être avalé en position assise ou debout, avec un grand verre d'eau plate (>120 ml).Les patients ne doivent pas s'allonger au cours des 30 minutes qui suivent la prise du comprimé (voir rubrique 4.4).

Une supplémentation en calcium et en vitamine D sera à envisager par le médecin, si l'apport alimentaire est insuffisant, spécialement dans la maladie de Paget où le turnover osseux est élevé.

Sujets âgés : aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire car la biodisponibilité, la distribution et l'élimination sont identiques chez les sujets âgés (> 60 ans) et chez les sujets plus jeunes. Ceci a été démontré également chez les patientes ménopausées très âgées de 75 ans et plus.

Insuffisants rénaux : aucune modification de posologie n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation du risédronate monosodique est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Enfant : l’utilisation de risédronate monosodique n’est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans, du fait de données insuffisantes sur la sécurité et l’efficacité (voir rubrique 5.1).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au risédronate monosodique ou à l'un des excipients.

· Hypocalcémie (voir rubrique 4.4).

· Grossesse et allaitement.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les aliments, boissons (autres que de l'eau plate) et certains médicaments contenant des cations polyvalents (tels que calcium, magnésium, fer et aluminium) interfèrent avec l'absorption des bisphosphonates et ne doivent pas être pris en même temps que RISEDRONATE PFIZER (voir rubrique 4.5). Afin d'obtenir l'efficacité escomptée, un strict respect des recommandations posologiques est nécessaire (voir rubrique 4.2).

Les bisphosphonates ont été associés à des œsophagites, des gastrites, des ulcères œsophagiens et gastro-duodénaux. Par conséquent, une prudence devra être de mise :

· chez les patients qui ont des antécédents de troubles œsophagiens pouvant retarder le transit ou la vidange œsophagienne (ex: sténose ou achalasie) ;

· chez les patients qui sont dans l'incapacité de se tenir en position verticale (assise ou debout) pendant au moins 30 minutes après la prise du comprimé ;

· si le risédronate monosodique est prescrit à des patients avec des problèmes gastro-intestinaux proximaux ou œsophagiens, récents ou toujours actifs.

Le prescripteur doit insister auprès des patients sur l'importance de bien prendre connaissance des instructions posologiques et doit être vigilant quant à l'existence de signes ou symptômes indiquant une possible réaction œsophagienne. L'information de consulter si ils présentent des symptômes d'irritation œsophagienne tels que dysphagie, odynophagie, douleur rétrosternale ou brûlures épigastriques nouvelles ou aggravées doit être donnée aux patients.

Toute hypocalcémie doit être corrigée avant de débuter un traitement par RISEDRONATE PFIZER. Les autres troubles du métabolisme osseux et minéral (par exemple, dysfonctionnement parathyroïdien, hypovitaminose D) doivent être traités dès l'initiation du traitement par RISEDRONATE PFIZER.

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite) a été rapportée chez des patients atteints de cancer et recevant des traitements médicamenteux comprenant des bisphosphonates administrés principalement par voie intraveineuse. La plupart de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patients atteints d'ostéoporose traités par bisphosphonates per os.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés avant l'instauration d'un traitement par bisphophonates chez les patients présentant des facteurs de risque associés (par exemple : cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, mauvaise hygiène buccale).

Au cours du traitement, ces patients doivent éviter si possible toute intervention dentaire invasive. Chez les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphophonates, une chirurgie dentaire pourrait aggraver la situation. Chez les patients nécessitant une intervention dentaire, aucune donnée ne permet de suggérer que l'arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risque d'ostéonécrose de la mâchoire.

L'appréciation de l'état clinique par le médecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patient, en se basant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur ont été observées lors du traitement par biphosphonates, principalement chez les patients recevant un traitement de l’ostéoporose au long-cours. Ces fractures transversales ou obliques courtes peuvent survenir à n’importe quel endroit du fémur, de légèrement au-dessous du petit trochanter jusqu’à légèrement au-dessus de la crête supracondylienne.

Ces fractures surviennent spontanément ou suite à des traumatismes minimes et se manifestent chez certains patients par des douleurs de la cuisse ou de l’aine, souvent associées à des signes radiologiques de fracture de fatigue, des semaines ou des mois précédant une fracture complète du fémur. Les fractures sont souvent bilatérales ; de ce fait, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients qui ont subi une fracture diaphysaire du fémur lors d’un traitement par biphosphonates. Un défaut de consolidation de ce type de fractures a également été observé. En cas de suspicion de fracture atypique du fémur, l’arrêt du traitement par biphosphonates doit être envisagé dans l’attente d’une évaluation individuelle du rapport bénéfice / risque de ce traitement.

Au cours du traitement par biphosphonates, les patients doivent être informés de la nécessité de signaler la survenue de toute douleur de la cuisse, de la hanche ou de l’aine. Tout patient présentant de tels symptômes doit être examiné à la recherche d’une fracture incomplète du fémur.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude spécifique d'interactions n'a été réalisée. Cependant aucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n'a été retrouvée pendant les essais cliniques.

La prise simultanée de médicaments contenant des cations polyvalents (par exemple calcium, magnésium, fer et aluminium) peut interférer avec l'absorption du risédronate monosodique (voir rubrique 4.4).

Le risédronate monosodique n'est pas systémiquement métabolisé, n'entraîne pas d'induction enzymatique du cytochrome P450 et a un faible taux de fixation aux protéines.

4.6. Grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation du risédronate monosodique chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur la fonction de reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez les femmes n'est pas connu. Les études chez l'animal ont montré qu'une petite quantité de risédronate monosodique passait dans le lait.

Le risédronate monosodique ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte ou qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été observé.

4.8. Effets indésirables

Le risédronate monosodique a été étudié lors d'essais cliniques de phase III sur plus de 15 000 patients.

Dans ces essais cliniques, la majorité des effets indésirables a été d'intensité légère à modérée et n'a généralement pas nécessité l'interruption du traitement.

Les événements indésirables rapportés dans les essais cliniques de phase III chez les femmes ménopausées ostéoporotiques traitées jusqu'à 36 mois par du risédronate monosodique 5 mg/j (n = 5020) ou placebo (n = 5048) et considérés comme possiblement ou probablement liés au risédronate monosodique sont listés ci-dessous en utilisant la convention suivante (incidence des événements indésirables versus placebo notée entre parenthèses): très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 ; <1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 ; < 1/100), rares (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000), très rares (< 1/10 000).

Troubles du système nerveux central

Fréquents : maux de tête (1,8 % vs 1,4 %).

Troubles oculaires

Peu fréquents : iritis*.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents : constipation (5,0 % vs 4,8 %), dyspepsie (4,5 % vs 4,1 %), nausées (4,3 % vs 4 ,0 %), douleurs abdominales (3,5 % vs 3,3 %), diarrhées (3,0% vs 2,7 %).

Peu fréquents : gastrite (0,9 % vs 0,7 %), œsophagite (0,9 % vs 0,9 %), dysphagie (0,4 % vs 0,2 %), duodénite (0,2 % vs 0,1 %), ulcère œsophagien (0,2% vs 0,2%).

Rares : glossite (< 0,1 % vs 0,1 %), sténose de l'œsophage (< 0,1% vs 0,0 %).

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Fréquents : douleurs musculo-squelettiques (2,1 % vs 1,9 %).

Explorations

Rares : anomalie des tests hépatiques*.

*Incidences non significatives dans les études de Phase III sur l'ostéoporose; fréquence basée sur les événements indésirables, les examens de laboratoire et les résultats du rechallenge dans les essais cliniques précoces.

Dans les études cliniques de Phase III sur la maladie de Paget comparant le risédronate monosodique versus l'étidronate (61 patients dans chaque groupe), les événements indésirables suivants, considérés comme possiblement ou probablement liés au médicament par les investigateurs, ont été rapportés (incidence plus élevée dans le groupe risédronate monosodique que dans le groupe étidronate): arthralgie (9,8 % vs 8,2 %); amblyopie, apnée, bronchite, colite, lésion de la cornée, crampes des jambes, vertiges, yeux secs, syndrome grippal, hypocalcémie, myasthénie, néoplasme, nycturie, œdème périphérique, douleurs osseuses, douleurs thoraciques, rash, sinusite, acouphène, et perte de poids (1,6 % vs 0,0 % pour tous ces événements).

Examens biologiques

Une diminution précoce, transitoire, légère et asymptomatique de la calcémie et de la phosphatémie a été observée chez certains patients.

Les réactions indésirables supplémentaires suivantes ont été rapportées depuis la commercialisation (fréquence inconnue).

Troubles oculaires

Iritis, uvéite.

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Ostéonécrose de la mâchoire.

Atteinte de la peau et des tissus sous-cutanés

Hypersensibilité et réactions cutanées, comprenant angio-œdème, rash généralisé, urticaire, réactions cutanées bulleuses, parfois sévères incluant des cas isolés du syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyses épidermiques toxiques.

Alopécie.

Troubles du système immunitaire

Réaction anaphylactique.

Troubles hépato-biliaires

Troubles hépatiques graves. Dans la plupart des cas rapportés, les patients étaient également traités avec d'autres médicaments connus pour causer des troubles hépatiques.

Depuis la mise sur le marché, les effets suivants ont été observés (fréquence rare) : fractures atypiques sous-trochantérienne et diaphysaires du fémur (effets indésirables de la classe des biphosphonates).

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique sur le traitement d'un surdosage au risédronate monosodique n'est actuellement disponible.

A la suite d'un surdosage important, une diminution de la calcémie peut être observée. Chez certains patients, des signes et symptômes d'hypocalcémie peuvent également être observés.

Afin de fixer le risédronate monosodique et de réduire son absorption, du lait ou des anti-acides contenant du magnésium, du calcium ou de l'aluminium doivent être administrés. En cas de surdosage important, un lavage gastrique peut être envisagé afin d'éliminer le risédronate monosodique non absorbé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: médicaments affectant la structure et la minéralisation de l’os, biphosphonates (Code ATC: M05BA07).

Le risédronate monosodique est un pyridinil bisphosphonate qui se fixe sur l'hydroxyapatite osseuse et inhibe la résorption osseuse induite par l'ostéoclaste. Le remodelage osseux est réduit alors que l'activité ostéoblastique et la minéralisation osseuse sont préservées.

Maladie osseuse de Paget

Lors du développement clinique, RISEDRONATE PFIZER a été étudié chez des patients souffrant de maladie de Paget.

Après traitement par RISEDRONATE PFIZER à la dose de 30 mg par jour pendant 2 mois, les effets suivants ont été observés:

· Les phosphatases alcalines sériques se sont normalisées chez 77 % des patients contre 11 % dans le groupe contrôle (étidronate 400 mg/jour pendant 6 mois). Une diminution significative des taux urinaires d'hydroxyproline/créatinine et de déoxypyridinoline/créatinine a été observée.

· Après six mois de traitement, il a été observé radiographiquement une diminution de l'étendue des lésions ostéolytiques à la fois au niveau axial et périphérique du squelette. Aucune nouvelle fracture n'a été observée.

La réponse observée a été comparable chez tous les patients atteints de maladie de Paget, qu'ils aient ou non reçu d'autres traitements préalables et quelle que soit la sévérité de la maladie.

Après un traitement unique de 2 mois de RISEDRONATE PFIZER, 53 % des patients présentaient une « rémission » biochimique à 18 mois.

Dans un essai comparant, chez des femmes ménopausées ostéoporotiques, la posologie matinale et la posologie à d'autres moments de la journée, les gains densitométriques lombaires ont été statistiquement plus élevés dans le cas de la posologie matinale.

Traitement de l’ostéoporose chez l’enfant

La sécurité et l’efficacité du risédronate monosodique chez l’enfant sont actuellement évaluées dans une étude en cours menée sur une population pédiatrique incluant des patients âgés de 4 ans jusqu’à moins de 16 ans souffrant d’ostéogénèse imparfaite. Au terme de la phase, randomisée, en double aveugle, versus placebo, d’un an de cette étude, une augmentation statistiquement significative de la DMO au niveau lombaire dans le groupe traité par le risédronate monosodique versus le groupe placebo a été démontrée. Cependant, une augmentation d’au moins une nouvelle fracture vertébrale morphométriques (identifiée aux rayons X), a été observée dans le groupe traité par le risédronate monosodique comparativement au groupe placebo. Globalement, les résultats ne permettent pas de justifier l’utilisation du risédronate monosodique chez l’enfant souffrant d’ostéogénèse imparfaite.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L'absorption après une prise orale est relativement rapide (t_max ≃ 1 heure) et indépendante des doses étudiées (étude en prise unique: de 2,5 à 30 mg; études avec des prises multiples: de 2,5 à 5 mg/jour et jusqu'à 50 mg, une fois par semaine). La biodisponibilité moyenne du comprimé est de 0,63 % mais diminue en cas de prise alimentaire concomitante. La biodisponibilité est identique chez les hommes et les femmes.

Distribution

Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre est de 6,3 l/kg chez l'être humain. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 24 %.

Métabolisme

Aucun signe de métabolisme systémique du risédronate monosodique n'a été retrouvé.

Elimination

Environ 50 % d'une dose ingérée est éliminée dans les urines en 24 heures: 85 % d'une dose intraveineuse sont retrouvés dans les urines en 28 jours. La clairance rénale moyenne est de 105 ml/min et la clairance totale moyenne est de 122 ml/min, la différence étant probablement due à une adsorption osseuse.

La clairance rénale ne dépend pas de la concentration; une relation linéaire entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine a été retrouvée.

Le risédronate monosodique non absorbé est éliminé tel quel dans les selles. Après administration orale, le profil de concentration plasmatique montre une élimination en fonction du temps en trois phases, avec une demi-vie finale de 480 heures.

Populations particulières:

Sujets âgés : un ajustement posologique n'est pas nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études toxicologiques réalisées chez le rat et le chien ont montré des effets hépato-toxiques dose-dépendants sous risédronate monosodique, en particulier une augmentation enzymatique avec modifications histologiques chez le rat. La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue. Une toxicité testiculaire a été observée chez le rat et le chien à des doses supérieures aux doses thérapeutiques utilisées chez l'homme. Une irritation des voies aériennes supérieures a été fréquemment observée chez les rongeurs. Des effets similaires ont également été observés avec les autres bisphosphonates. Des effets sur les voies aériennes inférieures ont également été observés dans des études à long terme chez les rongeurs; la signification clinique de ces observations n'est pas établie. Dans les études de toxicité de la reproduction, dans des conditions proches des conditions cliniques, des modifications de l'ossification ont été observées au niveau du sternum et/ou du crâne du fœtus de rats traités; une hypocalcémie et une mortalité chez certaines femelles gravides autorisées à mettre bas ont également été observées. Aucun risque de tératogénicité à des doses de 3,2 mg/kg/jour chez le rat et 10 mg/kg/jour chez le lapin n'a été mis en évidence, bien que les données ne soient disponibles que pour un faible nombre de lapins. La toxicité maternelle a empêché de tester des doses supérieures. Les résultats des études de génotoxicité et de carcinogénèse ne font pas craindre de risque particulier pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, crospovidone (type A), hyprolose et stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400 et hyprolose.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.