Résumé des Caractéristiques du Produit

CEFTRIAXONE TRADIPHAR 1 g / 3,5 ml, poudre et solvant pour solution injectable (IM)

Ceftriaxone............................................................................................................................................. 1 g

Solvant : 35 mg/3,5 ml de chlorhydrate de lidocaine par ml d’eau pour préparations injectables.

La ceftriaxone est indiquée dans le traitement des infections sévères lorsqu’il est établi ou probable que celles-ci sont dues à des micro-organismes sensibles à ce produit, et qu’elles requièrent un traitement parentéral (voir rubrique 5.1) :

· Méningite bactérienne (voir rubrique 4.2 les recommandations relatives au traitement d’urgence du Purpura fulminans).

· Infections abdominales : notamment péritonites et infections biliaires. La ceftriaxone doit être utilisée en association avec un autre antibiotique, qui puisse fournir une couverture anaérobie.

· Patients présentant des manifestations avancées du syndrome de Lyme (stade II et III).

· Otites moyennes de l’enfant et du nourrisson en cas d’échec d’un traitement conventionnel ou en cas d’impossibilité d’assurer un traitement adapté par voie orale (voir rubrique 4.4 pour de plus amples précisions sur ces restrictions).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

La posologie et la voie d’administration seront déterminées en fonction de la sévérité et du site de l’infection, de la sensibilité des organismes à l’origine de l’infection, ainsi que de l’âge et de l’état du patient. La durée normale du traitement dépend de la réponse du patient. Comme pour toutes les antibiothérapies, l’administration de ceftriaxone doit être poursuivie pendant au moins 48 heures après que le patient est redevenu apyrétique ou après la mise en évidence de l’éradication bactérienne.

Adultes et adolescents âgés de plus de 12 ans, dont le poids corporel est > 50 kg :

La dose habituelle est de 1 à 2 g de ceftriaxone, administrée une fois par jour (toutes les 24 heures). Lorsque l’infection est sévère ou qu’elle est due à des organismes modérément sensibles, la posologie peut être augmentée à 4 g une fois par jour.

Dans les cas de gonorrhée sans complications et chez l’adolescent âgé de plus de 12 ans et de poids supérieur ou égal à 50 kg, une dose unique de 250 mg de ceftriaxone sera administrée par voie intramusculaire.

Le traitement est initié avec 100 mg par kg de poids corporel une fois par jour, sans dépasser 4 g par jour. Une fois la sensibilité du pathogène déterminée, la posologie pourra être réduite le cas échéant. Chez le nouveau-né âgé de 0 à 14 jours, la dose ne dépassera pas 50 mg/kg/24 h.

En cas de suspicion clinique d’une infection invasive comme lors d’un purpura fulminans, la dose appropriée sera administrée si possible par voie intraveineuse, sinon par voie intramusculaire. La dose usuelle recommandée chez l’adulte est de 1 à 2 g par jour. Une dose de 50 à 100 mg/kg est recommandée chez l’enfant et le nourrisson, sans dépasser 1 g.

Chez l’adulte et l’adolescent âgé de plus de 12 ans, la posologie est de 50 mg/kg, avec un maximum de 2 g de ceftriaxone, une fois par jour, pendant 14 jours.

Enfants : 50-100 mg/kg de poids corporel une fois par jour, avec une dose quotidienne maximale de 2 g, pendant 14 jours.

Otites moyennes chez l’enfant et le nouveau-né (en cas d’échec d’un traitement conventionnel ou en cas d’impossibilité d’assurer un traitement adapté par voie orale (voir rubrique 4.4))

Il n'y a pas lieu de modifier les posologies recommandées pour l'adulte si les fonctions rénale et hépatique sont satisfaisantes.

20 à 50 mg par kg de poids corporel une fois par jour par voie intraveineuse (intervalles de 24 heures).

Dans les infections sévères, on ne dépassera pas la dose journalière de 50 mg par kg de poids corporel.

20 à 80 mg par kg une fois par jour par voie intraveineuse (intervalles de 24 heures).

Dans les infections sévères, on ne dépassera pas la dose journalière de 80 mg par kg de poids corporel sauf dans les cas de méningites (voir rubrique 4.2)

Les enfants ayant un poids corporel de 50 kg ou plus reçoivent la posologie habituelle pour adultes, une fois par jour (voir ci-dessus).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, il n’est pas nécessaire de modifier la posologie de la ceftriaxone, si la fonction hépatique est normale. La dose journalière ne sera limitée à 2 g que dans les cas d’insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 10 ml/min).

En cas d’insuffisances rénale et hépatique sévères concomitantes, les concentrations plasmatiques de ceftriaxone seront surveillées régulièrement, et la posologie sera adaptée si nécessaire.

Les patients sous hémodialyse ou sous dialyse péritonéale n’ont pas besoin de recevoir une dose supplémentaire de ceftriaxone après la dialyse. Les concentrations plasmatiques feront toutefois l’objet d’une surveillance régulière, afin de déterminer si des ajustements posologiques sont nécessaires, la vitesse d’élimination pouvant être réduite chez ces patients.

Il n’est pas nécessaire de modifier la dose, si la fonction rénale est normale. En cas d’insuffisances rénale et hépatique sévères concomitantes, les concentrations plasmatiques de ceftriaxone seront surveillées régulièrement, et la posologie sera adaptée si nécessaire.

La ceftriaxone peut être administrée en bolus intraveineux, en perfusion intraveineuse, ou en injection intramusculaire, après reconstitution de la solution conformément aux indications données à la rubrique 6.6.

Les diluants contenant du calcium, comme par exemple la solution de Ringer ou la solution de Hartmann, ne doivent pas être utilisées pour reconstituer les flacons ou pour diluer un flacon reconstitué pour une administration intraveineuse car un précipité peut apparaitre. Ces précipités ceftriaxone – calcium peuvent également apparaitre lorsque des solutions contenant du calcium sont administrées dans la même voie intraveineuse que la ceftriaxone.

En conséquence, la ceftriaxone et les solutions contenant du calcium ne seront pas mélangées et seront administrées dans des voies séparées (voir rubriques 4.3, 4.4 et 6.2).

Ne pas utiliser le solvant contenant de la lidocaïne pour reconstituer les flacons ou pour diluer un flacon reconstitué destiné à une administration par voie intraveineuse.

Hypersensibilité à la ceftriaxone ou aux antibiotiques de la famille des bétalactamines.

Chez les patients hypersensibles à la pénicilline, tenir compte de la possibilité d’allergie croisée.

Les nouveaux-nés et les prématurés souffrant d’hyperbilirubinémie ne doivent pas être traités avec la ceftriaxone. Des études in vitro ont montré que la ceftriaxone pouvait déplacer la bilirubine de l’albumine sérique et des encéphalopathies peuvent se développer chez ces patients.

· chez le nouveau-né prématuré jusqu’à un âge corrigé de 41 semaines (semaines de gestation + semaines de vie post-natale)

o présentant un ictère, ou souffrant d’hypoalbuminémie ou d’acidose, car il s’agit de pathologies dans lesquelles la liaison de la bilirubine est susceptible d’être altérée.

o si un traitement à base de calcium par voie IV ou une perfusion contenant du calcium est nécessaire (ou susceptible d’être nécessaire) en raison des risques de précipitation ceftriaxone - calcium (voir rubriques 4.4, 4.8 et 6.2).

Toutes les contre-indications à la lidocaïne doivent être prises en compte avant administration intramusculaire de la ceftriaxone diluée avec la lidocaïne (voir rubriques 4.4 et 6.6).

Un gramme de ceftriaxone contient 3,6 mmol (83 mg) de sodium. À prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé.

Un traitement d’une otite moyenne aiguë par la ceftriaxone par voie parentérale est indiqué, dans les cas suivants :

a) en cas d’échec d’un précédent traitement conventionnel préalable d’une durée de 72 heures, défini par la persistance, la réapparition ou l’aggravation des symptômes ou la survenue d’une otorrhée ; cette situation nécessite une documentation bactériologique par paracentèse ou prélèvement d’otorrhée

b) exceptionnellement, chez le nourrisson de moins de 30 mois, on peut envisager un traitement par la ceftriaxone par voie intraveineuse ou intramusculaire particulièrement en cas d’impossibilité d’instaurer un traitement par voie orale, particulièrement en cas de suspicion d’une otite moyenne aiguë suspectée d’être due au pneumocoque dans les régions à forte prévalence de résistance du pneumocoque aux pénicillines.

Des cas de diarrhée associée à Clostridium difficile (CDAD) ont été rapportés avec la plupart des antibiotiques, y compris la ceftriaxone, qui peuvent aller en sévérité de la diarrhée modérée à une colite fatale. Le traitement par des agents antibactériens modifie la flore du colon conduisant à un développement de Clostridium difficile.

Clostridium difficile produit les toxines A et B qui participent au développement des diarrhées associées. La souche de C. difficile produisant des hypertoxines peut augmenter la morbidité et la mortalité du fait que ces infections peuvent être réfractaires à un traitement antimicrobien et peuvent nécessiter une colectomie. CDAD doit être envisagée chez tous les patients présentant des diarrhées associées à un traitement antibiotique.

Une surveillance médicale étroite est nécessaire car des cas de CDAD sont survenus jusqu’à 2 mois après l’administration de l’agent antibactérien.

Si une diarrhée associée à Clostridium difficile est suspectée ou confirmée, il peut être nécessaire d’arrêter le traitement antibiotique non dirigé contre C. difficile. Une gestion appropriée des fluides et électrolytes, un apport supplémentaire en protéines, un traitement antibiotique approprié de C. difficile et une évaluation chirurgicale devront être mis en place le cas échéant.

Des cas de surinfections avec des micro-organismes résistants peuvent apparaître comme avec les autres agents antibactériens.

Des ombres, interprétées comme des calculs biliaires, ont été observés au cours d’examens échographiques de la vésicule biliaire, généralement après des doses dépassant la posologie usuelle recommandée. Cependant, ces ombres sont en réalité des précipitations de sels calciques de ceftriaxone, qui disparaissent en règle générale après achèvement ou interruption du traitement par la ceftriaxone. Ces phénomènes ont été très rarement accompagnés de symptômes. Dans les cas symptomatiques, des mesures conservatrices non chirurgicales sont recommandées. L’interruption du traitement par la ceftriaxone est alors à la discrétion du médecin traitant.

Des cas de réactions fatales avec des précipités de sels calciques de ceftriaxone dans les poumons et dans les reins chez des nouveau-nés prématurés et à terme âgés de moins d’un mois ont été décrits. Dans au moins un des cas, la ceftriaxone et le calcium avaient été administrés par des lignes de perfusion et à des heures distinctes.

On ne trouve, dans les données scientifiques disponibles, aucun cas confirmé de précipitation intravasculaire chez des patients autres que des nouveau-nés traités par la ceftriaxone et des solutions contenant du calcium ou tout autre produit contenant du calcium. Des études in vitro ont montré que les nouveau-nés présentaient un risque accru de précipitation de sels calciques de ceftriaxone, comparé aux autres groupes d’âge.

Quel que soit l’âge du patient, la ceftriaxone ne devra pas être mélangée ou administrée simultanément avec toute solution intraveineuse contenant du calcium, même en utilisant des lignes de perfusion ou des sites de perfusion distincts.

Cependant, chez les patients âgés de plus de 28 jours, la ceftriaxone peut être administrée de manière séquentielle avec les solutions contenant du calcium, l’une apès l’autre, si les tubulures de perfusion utilisant des sites d’injection différents ou si les lignes de perfusion sont remplacées ou complètement nettoyées entre 2 perfusions à l’aide d’une solution saline physiologique pour éviter les précipitations. Chez les patients nécessitant des perfusions continues de solutés de nutrition parentérale totale (NPT) contenant du calcium, les professionnels de santé devront envisager un traitement antibactérien alternatif qui n’entrainera pas de tels risques de précipitation. Si l’utilisation de la ceftriaxone est nécessaire chez les patients nécessitant une nutrition continue, les solutés NPT et la ceftriaxone seront administrés simultanément, mais via des lignes et des sites de perfusion différents. De manière alternative, la perfusion de solution de NPT pourra être arrêtée le temps de la perfusion avec la ceftriaxone, en prenant en compte la nécessité de nettoyer les lignes de perfusion entre les 2 solutions (voir rubriques 4.3, 4.8, 5.2 et 6.2).

Des cas de pancréatites, probablement dues à une obstruction biliaire, ont été rarement rapportés chez les patients traités avec la ceftriaxone. La plupart des patients présentaient des facteurs de risque de choléstase et de boue biliaire, comme par exemple un traitement important, une maladie grave et une nutrition parentérale totale. On ne peut pas exclure un rôle déclenchant de la ceftriaxone.

En cas d’insuffisance rénale et hépatique grave, la dose doit être réduite selon les recommandations indiquées à la rubrique 4.2.

La sécurité et l’efficacité de la ceftriaxone chez le nouveau-né, le nourrisson et l’enfant ont été établies sur la base des doses présentées dans la rubrique 4.2. Des études ont montré que la ceftriaxone, comme les autres céphalosporines, peut déplacer la bilirubine de l’albumine sérique. La ceftriaxone ne devra par conséquent pas être utilisée chez les nouveau-nés (et particulièrement les prématurés) en raison du risque de développer une encéphalopathie bilirubinique.

En cas de traitement prolongé, la numération formule sanguine sera régulièrement surveillée.

L’utilisation de la lidocaïne comme solvant de dilution est réservée à une administration par voie intramusculaire.

Aucune insuffisance rénale n’a été observée après administration concomitante de fortes doses de ceftriaxone et de puissants diurétiques (par exemple furosémide). Il n’a pas été démontré que la ceftriaxone augmente la toxicité rénale des aminoglycosides. Aucun effet semblable à celui du disulfiram n’a été observé après prise d’alcool suite à une administration de ceftriaxone.

La ceftriaxone ne contient pas le segment N-méthylthiotétrazole associé à une possible intolérance à l’éthanol et des phénomènes de saignements chez certaines autres céphalosporines. L’élimination de la ceftriaxone n’est pas modifiée par le probénécid.

Dans une étude in vitro, des effets antagonistes ont été observés en associant le chloramphénicol et la ceftriaxone.

Les diluants contenant du calcium (comme les solutions de Hartmann ou de Ringer) ne doivent pas être utilisés pour reconstituer les flacons de ceftriaxone ou pour diluer les flacons reconstitués pour administration intraveineuse car des précipités peuvent se former. Des précipités de sels calciques de ceftriaxone peuvent également apparaître lorsque la ceftriaxone est mélangée avec les solutions contenant du calcium dans la même voie d’administration intraveineuse. La ceftriaxone ne doit pas être mélangée ou administrée en même temps que des solutions intraveineuses contenant du calcium, y compris les solutions contenant du calcium pour perfusion continue telles que les solutions de nutrition parentérale via une tubulure en Y. Cependant, chez les patients autres que les nouveau-nés, la ceftriaxone peut être administrée de manière séquentielle avec les solutions contenant du calcium, l’une après l’autre, si les lignes de perfusion sont complètement nettoyées entre 2 perfusions à l’aide d’un liquide compatible. Les études in vitro utilisant du plasma d’adultes et de nouveau-nés issus du cordon ombilical ont montré un risque plus élevé de formation de précipités ceftriaxone - calcium chez les nouveau-nés.

Selon la litérature, la ceftriaxone n’est pas compatible avec l’amsacrine, la vancomycine, le fluconazole et les aminoglycosides.

Chez les patients traités par la ceftriaxone, les tests de Coombs peuvent dans de rares cas être faussement positifs. La ceftriaxone, comme d’autres antibiotiques, peut donner des résultats faussement positifs pour les tests de détection de la galactosémie. Le même effet peut se produire avec les tests non enzymatiques de détermination du glucose dans l’urine. En conséquence, la détermination du glucose dans les urines lors d’un traitement par la ceftriaxone doit être réalisée par une méthode enzymatique.

La ceftriaxone peut affecter l’efficacité des contraceptifs hormonaux. En conséquence, il est recommandé de prendre des mesures contraceptives non hormonales en supplément durant le traitement et pendant le mois suivant.

La ceftriaxone franchit la barrière placentaire. L’utilisation de la ceftriaxone chez la femme enceinte n’a pas été étudiée. Les études de reproduction chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’embrytoxicité, de foetotoxicité, de tératogénicité ou d’effets négatifs sur la fertilité du mâle ou de la femelle, sur l’accouchement ou le développement péri- et postnatal. Chez les primates, aucune embryotoxicité ou tératogénicité n’a été observée. Étant donné l’expérience limitée dont on dispose, la prudence s’impose lors de la prescription aux femmes enceintes.

La ceftriaxone passe dans le lait maternel à de faibles concentrations. La prudence est de mise si la ceftriaxone doit être administrée aux femmes allaitantes.

Bien qu’aucun effet sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines n’a été observé, la possibilité de vertiges éventuels doit être prise en compte.

Les effets indésirables sont généralement d’intensité modérée et de courte durée.

Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), très rare (<1/10000), inconnu (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).

*Le plus souvent après 10 jours de traitement et avec des doses totales de 20 g et plus.

+ Les réactions d’hypersensibilité aiguë sévère et les chocs anaphylactiques nécessitent un arrêt immédiat du traitement par la ceftriaxone et l’instauration de mesures d’urgence.

° suivant une administration intraveineuse. Peut être réduit avec une injection lente de 2 à 4 minutes.

$ L’injection intramusculaire de ceftriaxone sans lidocaïne peut être douloureuse.

# Des méthodes non enzymatiques de détermination du glucose dans les urines peuvent donner des résultats faussement positifs. En conséquence, la détermination du glucose dans les urines lors d’un traitement par la ceftriaxone doit être réalisée par une méthode enzymatique.

La ceftriaxone ne doit pas être mélangée ou administrée simultanément avec des solutions ou des produits contenant du calcium, même par des voies de perfusion différentes.

Des effets indésirables rares, graves et parfois fatals ont été rapportés chez des prématurés et des nouveau-nés à terme (âgés jusqu’à 28 jours) qui ont été traités par voie intraveineuse avec la ceftriaxone et du calcium. Des précipités de ceftriaxone avec les sels de calcium ont été observés dans les poumons et les reins lors des autopsies.

Le risque élevé de formation de précipités chez le nouveau-né est dû à leur faible volume sanguin et la demi-vie allongée de la ceftriaxone comparée à celle chez l’adulte (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Des surinfections dues à des microorganismes non sensibles à la ceftriaxone (candida, champignons et autres microorganismes résistants) peuvent se développer. Une colite pseudomembraneuse est un effet indésirable rare dû à une infection à Clostridium difficile lors d’un traitement par la ceftriaxone.

En conséquence, l’apparition de cette pathologie doit être envisagée chez les patients présentant une diarrhée suite à un traitement avec un agent antibactérien.

De très rares cas de précipitation rénale ont été observés, essentiellement chez les enfants âgés de plus de 3 ans et ayant été traités soit avec des doses journalières élevées (par exemple plus de 80 mg/kg/jour) soit avec des doses totales dépassant 10 grammes et présentant d’autres facteurs de risque (par exemple restriction en liquide, alitement, etc.). Le risque de formation de précipités est augmenté chez les patients immobilisés ou déshydratés. Cet effet peut être symptomatique ou asymptomatique, peut conduire à une insuffisance rénale ou une anurie, et est réversible à l’arrêt du traitement par la ceftriaxone.

Des cas de précipitation de ceftriaxone avec les sels de calcium dans la vésicule ont été observés, le plus souvent chez des patients traités avec des doses supérieures aux doses usuelles. Chez l’enfant, des études prospectives ont montré une incidence variable de précipitation suite à une administration intraveineuse, allant jusqu’à plus de 30% dans certaines études. L’incidence semble être plus faible lors d’une perfusion lente (20 à 30 minutes). Cet effet est généralement asymptomatique mais dans de rares cas, les précipitations ont été accompagnées de symptômes cliniques tels que des douleurs, nausées et vomissements. Un traitement symptomatique est alors recommandé. Les précipitations sont usuellement réversibles à l’arrêt du traitement par la ceftriaxone.

En cas de surdosage, des nausées, des vomissements, des diarrhées peuvent survenir. Les concentrations de ceftriaxone ne peuvent pas être réduites par hémodialyse ou par dialyse péritonéale. Il n’y a pas d’antidote spécifique. Le traitement est symptomatique.

Classe pharmacothérapeutique : Antibactérien à usage systémique, code ATC : J01DD04

La ceftriaxone exerce une activité bactéricide qui résulte de l’inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne.

Le niveau d’activité bactéricide dépend de la durée pendant laquelle la concentration plasmatique dépasse la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l’agent pathogène.

La ceftriaxone peut être active contre les organismes produisant certains types de bêta-lactamase, par exemple la souche TEM-1. En revanche, elle est inactivée par les bêta-lactamases qui sont capables d’hydrolyser les céphalosporines, comme par exemple un grand nombre des bêta-lactamases à spectre étendu et des céphalosporinases chromosomiques, telles que les enzymes de type AmpC.

On ne peut pas attendre de la ceftriaxone qu’elle soit active contre la majorité des bactéries produisant des protéines qui se lient à la pénicilline, qui ont une activité réduite avec les bêta-lactames. La résistance peut également être produite par l’imperméabilité bactérienne ou par des pompes à efflux bactériennes. Le même organisme peut présenter plusieurs de ces quatre moyens de résistance.

Les concentrations minimales inhibitrices suivantes ont été définies pour les germes sensibles et résistants :

Pathogène	Sensible	Résistant
Enterobacteriaceae	£ 1 mg/l	> 2 mg/l
Staphylococcus spp.	--*	--*
Streptococcus (A, B, C, G)	£ 0,5 mg/l	> 0,5 mg/l
Streptococcus pneumoniae	£ 0,5 mg/l	> 2 mg/l
Haemophilus influenzae	£ 0,12 mg/l	> 0,12 mg/l
Moraxella catarrhalis	£ 0,12 mg/l	> 0,12 mg/l
Neisseria gonorrhoeae	£ 0,12 mg/l	> 0,12 mg/l
Neisseria meningitidis	£ 0,12 mg/l	> 0,12 mg/l
Concentrations critiques non spécifiques à une espèce**	£ 1 mg/l	> 2 mg/l

* la sensibilité des staphylocoques à la ceftriaxone est déduite de la sensibilité à la méthicilline.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, l’avis d’un expert sera sollicité si la prévalence locale de la résistance est telle que le recours à l’agent pour au moins plusieurs types d’infections est discutable.

Espèce
Espèces habituellement sensibles
Aérobies à gram positif
Staphylococcus sensible à la méticilline^*
Streptococcus
Streptococcus pneumoniae *
Aérobies à gram négatif
Borrelia burgdorferi
Citrobacter koseri
Escherichia coli^*1
Haemophilus influenzae* Klebsiella pneumoniae^1*
Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis*
Neisseria gonorrhoeae^*
Neisseria meningitidis^*
Proteus mirabilis^*1
Proteus vulgaris Providencia
Salmonella
Shigella
Yersinia
Anaérobies
Clostridium perfringens Fusobacterium Peptostreptococcus Prevotella
Espèces pour lesquelles une résistance acquise peut poser problème
Aérobies à gram négatif
Acinetobacter baumanii ^$+
Citrobacter freundii¹
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Morganella morganii
Serratia marcescens
Espèces naturellement résistantes
Aérobies à gram positif
Enterococccus spp.
Listeria monocytogenes
Staphylococcus résistant à la méticilline
Aérobies à gram négatif
Pseudomonas aeruginosa
Stenotrophomonas maltophila
Anaérobies
Bacteroides fragilis
Clostridium difficile
Autres
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Legionella pneumophila
Mycoplasma spp.
Treponema pallidum

* L’efficacité clinique a été démontrée pour les isolats sensibles dans les indications cliniques approuvées

1 Certaines souches peuvent produire des céphalosporinases inductibles ou déréprimées de manière constitutive, codées par chromosome ou des BLSE (bêta-lactamases à spectre étendu) et sont donc cliniquement résistantes aux céphalosporines de 3ème génération.

La biodisponibilité de la ceftriaxone après administration intramusculaire est de 100 %.

Après administration intraveineuse, la ceftriaxone diffuse rapidement dans les liquides tissulaires, où – si elle est utilisée aux doses recommandées – les concentrations bactéricides sont atteintes et durent au minimum 24 heures.

Chez l’enfant et le nourrisson, la diffusion dans les méninges enflammées atteint en moyenne 17 % des concentrations plasmatiques, soit une diffusion environ 4 fois plus importante que celle observée dans les méninges non enflammées. Dans le liquide céphalo-rachidien, les concentrations de ceftriaxone mesurées 24 heures après l’administration intraveineuse de ceftriaxone à des doses de 50-100 mg/kg étaient > 1,4 µg/ml.

Chez les patients adultes atteints de méningite, l’administration de 50 mg par kg de poids corporel produit des concentrations dans le liquide céphalo-rachidien qui, 2 à 24 heures après administration, sont plusieurs fois supérieures aux concentrations minimales requises pour inhiber la croissance des agents de la méningite les plus courants. Après 24 heures, ces concentrations déclinent à 1 µg par ml.

La ceftriaxone passe rapidement dans le lait maternel, puis disparaît avec une demi-vie d’élimination de 12 à 17 heures. La concentration dans le lait maternel atteint environ 3 à 4 % de la concentration plasmatique chez la mère (0,5 à 0,7 µg par ml après une dose de 1 g).

Le passage de la ceftriaxone dans le lait maternel a peu d’importance au plan clinique, notamment du fait de la faible absorption de la substance par voie orale.

La ceftriaxone passe rapidement dans le sang du cordon ombilical et dans le liquide amniotique. Les concentrations atteintes (respectivement environ 20 µg par ml et 15 µg par ml après une dose intraveineuse de 2 g) sont probablement suffisamment élevées pour le traitement des infections materno-fœtales.

Après injection intramusculaire, la diffusion dans l’oreille moyenne chez l’enfant et le nouveau-né est suffisante pour maintenir pendant au moins 48 heures des concentrations supérieures à la CMI des pathogènes responsables d’otite moyenne aiguë.

Après une injection unique de 50 mg/kg, la concentration totale de ceftriaxone dans le liquide de l’oreille moyenne est d’environ 5 mg/l pendant 1,5 heure et 33 ± 20 mg/l après 15 heures ; la concentration reste à l’équilibre pendant 24 heures (35 ± 12 mg/l) et est encore de 19 ± 7 mg/l après 48 heures.

La ceftriaxone se lie de manière réversible aux protéines plasmatiques, notamment à l’albumine ; le pourcentage de liaison diminue en fonction de l’augmentation des concentrations de ceftriaxone : la liaison atteint 95 % à des concentrations inférieures à 100 µg /ml et descend à 85% à 300 µg /ml.

La ceftriaxone est transformée en métabolites inactifs par la flore intestinale.

La ceftriaxone est éliminée sous forme inchangée par voie urinaire (60 %) et par le foie (40 %).

Une à trois heures après administration intraveineuse de 1 g de ceftriaxone, la concentration dans la bile est de 600-900 µg /ml. La concentration dans les tissus biliaires est de 80 µg /ml.

La demi-vie plasmatique chez les adultes sains est comprise entre 6 et 9 heures environ.

Dans la première semaine de vie, 80 % de la dose est excrétée dans les urines ; sur le premier mois, ce taux tombe à des niveaux similaires à ceux observés chez l’adulte. Chez le nourrisson âgé de moins de 8 jours, la demi-vie moyenne d’élimination est ordinairement deux à trois fois plus longue que chez les jeunes adultes.

Chez les personnes âgées de plus de 75 ans, la demi-vie moyenne d’élimination est habituellement 2 à 3 fois plus longue que chez les jeunes adultes.

Les patients souffrant d’une insuffisance rénale terminale présentent une demi-vie plasmatique notablement allongée, de l’ordre de 14 heures. Dans les cas d’insuffisance ou d’altération concomitantes des fonctions rénale et hépatique, la concentration sérique de ceftriaxone sera surveillée à intervalles réguliers afin d’ajuster la dose si nécessaire.

Les études in vitro ont montré que la ceftriaxone peut déplacer la bilirubine de l’albumine sérique. La prudence s’impose par conséquent si l’on envisage d’utiliser la ceftriaxone pour traiter les nouveau-nés ictériques, en particulier les nourrissons prématurés, car il existe un risque d’encéphalopathie bilirubinique (voir rubrique 4.4).

L’excrétion biliaire augmente en cas d’insuffisance rénale ; l’excrétion rénale augmente en cas d’insuffisance hépatique. Dans les deux cas, la demi-vie d’élimination est légèrement prolongée. Chez les patients présentant à la fois une insuffisance rénale et hépatique, la demi-vie peut être prolongée.

Les données de sécurité préclinique basées sur des études conventionnelles de toxicité aiguë, de toxicité à dose répétée et de génotoxicité n’ont pas montré d’autres risques chez l’être humain que ceux déjà mentionnés dans les autres rubriques.

Une baisse de la concentration, du volume et de la motilité des spermatozoïdes a été observée chez le rat à une dose comparable ou inférieure à celles administrées chez l’homme en mg/kg. Aucun effet sur la fertilité ou sur la capacité de reproduction n’a été observé chez le rat à une dose environ 20 fois supérieure à celle utilisée chez l’homme. Aucune toxicité sur l’embryon ou le fœtus et aucune tératogénicité n’ont été observées chez la souris, le rat, et chez les primates à des doses atteignant respectivement 20 fois, 20 fois et 3 fois la dose chez l’homme.

Les solutions contenant de la ceftriaxone ne doivent pas être mélangées avec d’autres agents. En particulier, les diluants contenant du calcium (comme les solutions de Hartmann ou de Ringer) ne doivent pas être utilisés pour reconstituer les flacons de ceftriaxone ou pour diluer les flacons reconstitués pour administration intraveineuse car des précipités peuvent se former. La ceftriaxone ne doit pas être mélangée ou administrée en même temps que des solutions contenant du calcium (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.4 et 4.8).

Selon la litérature, la ceftriaxone n’est pas compatible avec l’amsacrine, la vancomycine, le fluconazole, les aminoglycosides et le labetalol.

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8° C.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre 2 et 8° C.

Pas de précautions particulières concernant la température. Conserver le médicament dans son emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.

Flacon de poudre : 1,0 g de poudre pour solution injectable en Flacon de 15 ml (verre transparent), bouchon de caoutchouc de butyle halogéné, capsule aluminium avec flip-off plastique.

Ampoule de solvant : Ampoule en verre transparent de 5 ml de solution injectable contenant du chlorhydrate de lidocaïne à 35 mg/3,5 ml.

Etui individuel contenant 1 flacon de poudre pour solution injectable et un flacon de solvant.

Les conditionnements hospitaliers contiennent 10x1 ou 30 x 1 flacons de poudre pour solution injectable et flacons de solvant.

La ceftriaxone ne doit être mélangée dans la même seringue avec aucun autre produit que la solution de chlorhydrate de lidocaïne à 1 % (pour injection intramusculaire uniquement).

Ne pas utiliser comme diluants des solutions contenant du calcium comme la solution de Ringer ou la solution de Hartmann pour reconstituer CEFTRIAXONE TRADIPHAR 1 g / 3,5 ml, poudre et solvant pour solution injectable (IM). Des particules peuvent se former.

Injection intramusculaire : CEFTRIAXONE TRADIPHAR 1 g / 3,5 ml, poudre et solvant pour solution injectable (IM) doit être dissous dans 3,5 ml de solution de chlorhydrate de lidocaïne à 1 %. La solution doit être administrée par injection intramusculaire profonde. Les doses supérieures à 1 g doivent être divisées et administrées en plusieurs sites. Les solutions de lidocaïne ne doivent pas être administrées par voie intraveineuse.

Une fois reconstituée pour administration intramusculaire, la poudre cristalline blanche à jaune orangé donne une solution jaune pâle à brun clair.

Les solutions reconstituées doivent faire l’objet d’un examen visuel. Seules les solutions limpides exemptes de particules visibles doivent être utilisées. Le produit reconstitué est à usage unique, et toute solution inutilisée doit être éliminée.

· 491 420-5 ou 34009 491 420 5 7 : poudre en flacon (verre) + 5 ml de solvant en ampoule (verre), boîte de 1.

· 577 528-9 ou 34009 577 528 9 7 : poudre en flacon (verre) + 5 ml de solvant en ampoule (verre), boîte de 10.

· 577 529-5 ou 34009 577 529 5 8 : poudre en flacon (verre) + 5 ml de solvant en ampoule (verre), boîte de 30

Système organe classe	Fréquence	Effets indésirables
Infections et infestations	Rare	Mycose de l’appareil génital
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquent	Leucopénie, granulocytopénie, éosinophilie, anémie hémolytique, thrombopénie
	Très rare	Troubles de la coagulation
	Inconnu	Agranulocytose (< 500/mm³)*
Affections du système immunitaire	Rare	Réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes (par exemple bronchospasme) (voir rubrique 4.4)⁺, fièvre, frissons
Affections du système nerveux	Rare	Céphalées, vertiges, états vertigineux
Affections gastro-intestinales	Fréquent	Diarrhées, nausées, vomissement, stomatite, glossite
Affections gastro-intestinales	Très rare	Entérocolite pseudomembraneuse (voir rubrique 4.4), hémorragie gastro-intestinale
Affections hépato-biliaires	Rare	Précipitation symptomatique de la ceftriaxone avec des sels de calcium dans la vésicule biliaire, choléstase réversible, augmentation des enzymes hépatiques
Affections hépato-biliaires	Très rare	Pancréatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent	Exanthème, dermatite allergique, prurit, urticaire et œdème
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Inconnu	Syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, nécrolyse épidermique toxique, érythème multiforme
Affections du rein et des voies urinaires	Rare	Hématurie, oligurie, élévation de la créatinine sérique
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Rare	Phlébite°
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Inconnu	Douleurs au point d'injection^$
Investigations	Rare	Glycosurie^#, test de Coombs et test de la galactosémie faussement positifs.
Investigations	Très rare	Augmentation du temps de coagulation