RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 19/06/2012
PIPERACILLINE/TAZOBACTAM KABI 2 g/250 mg, poudre pour solution pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Pipéracilline (sous forme de pipéracilline sodique) ..................................................................................... 2 g
Tazobactam (sous forme de tazobactam sodique) ............................................................................... 250 mg
Pour un flacon.
Chaque flacon de poudre pour perfusion contient 4,7 mmol (108 mg) de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre pour solution pour perfusion.
Poudre lyophilisée stérile blanche à blanchâtre pour solution pour perfusion.
4.1. Indications thérapeutiques
PIPERACILLINE/TAZOBACTAM KABI est indiqué dans le traitement des infections bactériennes locales et/ou systémiques modérées à sévères pour lesquelles la présence de bactéries produisant des bêta-lactamases sensibles à l'association pipéracilline/tazobatam est suspectée ou identifiée telles que:
Chez l'adulte, l'adolescent et le sujet âgé
· Pneumonies nosocomiales
· Infections urinaires compliquées (y compris pyélonéphrite)
· Infections intra-abdominales
· Infections de la peau et des tissus mous
· Infections bactériennes chez les patients adultes neutropéniques
Chez l'enfant (2 -12 ans)
· Infections bactériennes chez les enfants neutropéniques
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
4.2. Posologie et mode d'administration
L'association pipéracilline/tazobactam peut être administrée par injection intraveineuse lente (3 à 5 minutes) ou par perfusion intraveineuse (20 à 30 minutes). Pour les instructions de reconstitution, voir rubrique 6.6.
Généralement, le traitement d'infections diverses dues à des organismes sensibles à la pipéracilline et à des micro-organismes producteurs de bêta-lactamases sensibles à l'association pipéracilline/tazobactam ne nécessite pas l'ajout d'autre antibiotique.
Chez les patients atteints de pneumonies nosocomiales et chez les patients neutropéniques souffrant d'infections, pipéracilline/tazobactam peut être associé à un aminoside. Dans ce cas, pipéracilline/tazobactam et l'aminoside doivent être administrés à des doses thérapeutiques complètes.
Le traitement doit être instauré de façon empirique avant la divulgation des résultats de l'antibiogramme, notamment chez les patients neutropéniques présentant des signes d'infection (fièvre par exemple).
Adultes et enfants de plus de 12 ans avec une fonction rénale normale
La posologie usuelle pour les adultes et les enfants de plus de 12 ans est de 4 g/500 mg (pipéracilline/tazobactam) toutes les 8 heures.
La dose journalière totale quotidienne dépend de la sévérité et de la localisation de l'infection et peut varier de 2 g/250 mg (pipéracilline/tazobactam) à 4 g/500 mg (pipéracilline/tazobactam) toutes les 6 à 8 heures.
En cas de neutropénie, la posologie recommandée est de 4 g/500 mg (pipéracilline/tazobactam) toutes les 6 heures en association avec un aminoside.
Sujet âgés ayant une fonction rénale normale
L'association pipéracilline/tazobactam peut être utilisée à la même posologie que celle utilisée chez l'adulte sauf en cas d'insuffisance rénale (voir ci-dessous):
Insuffisance rénale chez les adultes, les sujets âgés et les enfants (de plus de 40 kg) recevant la dose adulte:
Chez les insuffisants rénaux, la posologie doit être ajustée en fonction du degré de l'insuffisance rénale. Les doses quotidiennes recommandées sont:
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Clairance de la créatinine (ml/min) |
Posologie maximale recommandée quotidienne pipéracilline/tazobactam |
|
|
Totale |
Doses d'ajustement |
|
|
20-80 |
12 g/1,5 g/jour |
4 g/500 mg x 8h |
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<20 |
8 g/1 g/jour |
4 g/500 mg x 12h |
Chez les patients hémodialysés, la posologie quotidienne maximale sera de 8 g/1g. Comme l'hémodialyse filtre 30%-50% de la pipéracilline en 4 heures, après chaque séance d'hémodialyse, une dose supplémentaire de 2 g/250 mg devra être administrée.
Chez les patients présentant une atteinte rénale et une insuffisance hépatique, la mesure des taux sériques de pipéracilline/tazobactam fournira une indication supplémentaire pour l'adaptation de la posologie.
Enfants âgés de 2 à 12 ans ayant une fonction rénale normale
L'association pipéracilline/tazobactam est uniquement recommandée dans le traitement des enfants neutropéniques.
Neutropénie
Pour les enfants pesant moins de 40 kg, la dose devra être ajustée à 90 mg/kg (pipéracilline/tazobactam 80 mg/10 mg) administrée toutes les 6 heures, en association avec un aminoside, en n'excédant pas une dose de pipéracilline/tazobactam de 4 g/500 mg toutes les 6 heures.
Insuffisance rénale chez les enfants âgés de 2 à 12 ans (ou masse corporelle inférieure à 40 kg)
Chez les enfants présentant une insuffisance rénale, la posologie devra être adaptée en fonction de la sévérité de l'insuffisance, selon les valeurs suivantes:
|
Clairance de la créatinine(ml/min) |
Posologierecommandée de pipéracilline/tazobactam |
Fréquence |
Posologie maximale quotidienne |
|
≥40 |
Aucun ajustement posologique |
||
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20-39 |
90 mg (pipéracilline/tazobactam 80 mg/10 mg)/kg |
× 8 h |
12 g/1,5 g/jour |
|
<20 |
90 mg (pipéracilline/tazobactam 80 mg/10 mg)/kg |
× 12 h |
8 g/1 g/jour |
Pour les enfants pesant moins de 50 kg sous hémodialyse, la dose recommandée est de 45 mg (pipéracilline/tazobactam 40 mg/5 mg)/kg toutes les 8 heures.
Cette adaptation posologique n'est qu'une estimation. Chaque patient devra bénéficier d'une surveillance attentive, afin d'adapter individuellement la dose et l'intervalle posologique en fonction de la survenue éventuelle d'effets indésirables.
Enfants de moins de 2 ans
L'association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être utilisée chez l'enfant de moins de 2 ans compte tenu de l'insuffisance de données concernant la sécurité.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Durée du traitement
La durée du traitement doit être adaptée à la sévérité de l'infection, à l'évolution clinique et bactériologique du patient.
Lors des infections sévères, le traitement avec pipéracilline/tazobactam doit être poursuivi pendant 48 heures jusqu'à résorption des symptômes cliniques ou de la fièvre.
· Hypersensibilité à la pipéracilline ou à toute autre bêta-lactamine.
· Hypersensibilité au tazobactam ou à tout autre inhibiteur des bêta-lactamases.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde spéciales
Des réactions d'hypersensibilité (réaction anaphylactique/réaction anaphylactoïde [incluant le choc]) sévères et parfois fatales ont été rapportées chez les patients traités par des pénicillines, dont l'association pipéracilline/tazobactam. Ces réactions sont plus fréquentes chez les personnes ayant des antécédents d'allergies multiples. Des cas de réactions sévères aux céphalosporines ont été observés chez des patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la pénicilline. Si une réaction allergique survient pendant le traitement par pipéracilline/tazobactam, celui-ci doit être interrompu. Des réactions d'hypersensibilité sévères peuvent nécessiter de l'adrénaline ou d'autres mesures d'urgence.
Avant de commencer un traitement par l'association pipéracilline/tazobactam, un interrogatoire préalable est nécessaire afin de vérifier les réactions d'hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines ou à d'autres allergènes.
En cas de survenue de diarrhées graves et prolongées, il faut évoquer la possibilité d'une entérocolite pseudomembraneuse due aux antibiotiques, pouvant mettre en cause le pronostic vital. La survenue des symptômes de colite pseudomembraneuse peut se produire pendant ou après le traitement antibactérien. Pipéracilline/tazobactam doit être arrêté immédiatement dans de tels cas et un traitement approprié doit être initié.
Précautions d'emploi
Des leucopénies et neutropénies peuvent apparaître, particulièrement lors de traitements prolongés. Par conséquent, un contrôle de la numération de la formule sanguine doit être effectué périodiquement.
Un contrôle régulier des fonctions hépatiques et rénales est conseillé en cas de traitement prolongé.
Des manifestations hémorragiques peuvent se produire chez certains patients traités par des bêta-lactamines. Ces réactions ont été parfois associées à des anomalies des tests de coagulation tels que le temps de prothrombine et le temps de coagulation et apparaissent plus fréquemment chez les patients insuffisants rénaux. La survenue de ces troubles nécessite l'arrêt de l'antibiotique ainsi que la mise en place d'un traitement approprié.
On doit garder à l'esprit la possibilité d'une apparition de micro-organismes résistants, susceptibles de provoquer des surinfections, en particulier en cas de traitement prolongé. Un suivi microbiologique peut être exigé pour détecter toute surinfection importante. Si cela se produit, des mesures appropriées doivent être prises.
Les patients peuvent avoir une excitabilité musculaire ou des convulsions si les doses administrées par voie intraveineuse sont supérieures aux doses recommandées.
Ce médicament contient 4,7 mmol (108 mg) de sodium par flacon de poudre pour perfusion. Ceci doit être pris en considération chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
Une hypokaliémie peut survenir chez des patients ayant de faibles réserves en potassium ou recevant un traitement concomitant susceptible de diminuer celles-ci; des mesures périodiques des électrolytes doivent être réalisées chez ces patients. Une augmentation modérée des indices de la fonction hépatique peut être observée.
Le traitement par pipéracilline a été associé à une augmentation de l'incidence de fièvre et d'éruptions cutanées chez les patients atteints de mucoviscidose (voir rubrique 4.8).
Jusqu'à ce que des études soient disponibles, l'association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être utilisée chez les enfants n'ayant pas de neutropénie.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Probénécide
L'administration concomitante de probénécide et de l'association pipéracilline/tazobactam conduit à une demi-vie plus longue et une clairance rénale plus faible à la fois pour la pipéracilline et le tazobactam. Cependant, la concentration du pic plasmatique de ces deux médicaments reste la même.
+ Antibiotiques
Il n'a pas été observé de modification des paramètres pharmacocinétiques avec la tobramycine ou la vancomycine chez les adultes sains ayant une fonction rénale normale. La clairance de la tobramycine et de la gentamicine a augmenté chez les patients insuffisants rénaux sévères lors de l'utilisation de pipéracilline/tazobactam. Chez ces patients l'association de pipéracilline/tazobactam avec la tobramycine et la gentamicine est exclue.
Pour des informations sur l'administration de pipéracilline/tazobactam avec des aminosides, voir rubrique 4.2.
+ Anticoagulants
Pendant l'administration concomitante d'héparine, d'anticoagulants oraux ou d'autres médicaments qui peuvent affecter la coagulation sanguine y compris la fonction thrombotique, il convient de surveiller plus souvent les paramètres de coagulation.
+ Vécuronium
L'utilisation concomitante de la pipéracilline et du vécuronium a été impliquée dans la prolongation du bloc neuromusculaire du vécuronium. En raison de leur mécanisme d'action similaire, il faut s'attendre à ce que le bloc neuromusculaire induit par tout relaxant musculaire non dépolarisant soit prolongé par la présence de pipéracilline. Ceci devrait être pris en compte lors de l'utilisation de pipéracilline/tazobactam en soins peri-opératoires.
+ Méthotrexate
La pipéracilline peut réduire l'excrétion du méthotrexate dont le taux sérique doit être surveillé chez les patients traités par le méthotrexate.
Interaction avec les résultats para-cliniques
L'administration de pipéracilline/tazobactam peut induire une réaction faussement positive lors de la recherche de glycosurie par la méthode de réduction du cuivre. Il est recommandé d'utiliser des tests de détection du glucose basés sur les réactions enzymatiques de la glucose oxydase.
Des résultats positifs ont été rapportés avec le test immuno-enzymatique « Platelia Aspergillus enzyme immunoassay (EIA) » des laboratoires Bio-Rad chez des patients traités par pipéracilline/tazobactam, qui se sont avérés par la suite indemnes d'aspergillose. Des réactions croisées avec des polysaccharides et des polyfuranoses d'origine non-aspergillaire ont été rapportées avec le test « Platelia Aspergillus EIA » des Laboratoires Bio-Rad. Dans ces conditions, des résultats positifs observés chez des patients traités par l'association pipéracilline/tazobactam doivent être interprétés avec précaution et confirmés par d'autres tests diagnostiques.
Aucune étude adéquate et contrôlée n'a été menée chez la femme enceinte avec l'association pipéracilline/tazobactam, avec la pipéracilline ou le tazobactam en monothérapie.
Les études chez l'animal ont montré des effets sur la reproduction (voir rubrique 5.3). La pipéracilline et le tazobactam traversent la barrière placentaire. L'utilisation de pipéracilline/tazobactam ne doit être envisagée au cours de la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.
La pipéracilline est excrétée à faible concentration dans le lait maternel. Les concentrations de tazobactam dans le lait maternel n'ont pas été étudiées. L'effet sur l'allaitement n'est pas connu. Les femmes qui allaitent doivent être traitées seulement en cas de nécessité absolue. Des diarrhées et des infections fongiques ainsi qu'une sensibilisation des muqueuses peuvent survenir chez l'enfant allaité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude n'a été réalisée sur les effets d'un traitement par pipéracilline/tazobactam sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Toutefois, la survenue de certains effets indésirables (voir rubrique 4.8) peut influencer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Fréquences: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1 000 à ≤1/100); rare (≥1/10 000 à ≤1/1 000); très rare (≤1/10 000); inconnu (ne pouvant être estimé d'après les données disponibles).
Les effets indésirables les plus fréquents (fréquence ≥1% mais ≤10%) sont diarrhée, nausées, vomissements et rash.
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Nature |
Fréquence |
Effets indésirables |
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Infections et infestations |
Peu fréquent |
Surinfections à Candida |
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Affections sanguines et du système lymphatique |
Peu fréquent |
Leucopénie, neutropénie, thrombopénie |
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Rare |
Anémie, saignements (dont purpura, épistaxis, allongement du temps de saignement), éosinophilie, anémie hémolytique |
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Très rare |
Agranulocytose, test de Coombs direct positif, pancytopénie, allongement du temps de thromboplastine, allongement du temps de prothrombine, thrombocytose. |
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Affections du système immunitaire |
Peu fréquent |
Hypersensibilité |
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Rare |
Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes (dont chocs) |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Très rare |
Hypoalbuminémie, hypoglycémie, hypoprotéinémie, hypokaliémie |
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Affections du système nerveux |
Peu fréquent |
Céphalée, insomnie |
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Rare |
Faiblesse musculaire, hallucination, convulsion |
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Affections vasculaires |
Peu fréquent |
Hypotension, phlébite, thrombophlébite |
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Rare |
Bouffées de chaleur |
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Affections gastro-intestinales |
Fréquent |
Diarrhée, nausées, vomissements |
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Peu fréquent |
Constipation, dyspepsie, jaunisse, stomatite |
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Rare |
Douleur abdominale, colite pseudomembraneuse, bouche sèche |
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Affections hépatobiliaires |
Peu fréquent |
Augmentation de l'alanine aminotransférase, et de l'aspartate aminotransférase |
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Rare |
Augmentation des concentrations sanguines de la bilirubine, de la phosphatase alcaline, de la gamma glutamyl transférase, hépatite |
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Affections des tissus cutanés et sous-cutanés |
Fréquent |
Rash y compris rash maculopapuleux |
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Peu fréquent |
Prurit, urticaire, érythème |
|
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Rare |
Dermatite bulleuse, érythème polymorphe, hypersudation, eczéma, exanthème |
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Très rare |
Syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell |
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Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif |
Rare |
Arthralgie, myalgie |
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Affections du rein et des voies urinaires |
Peu fréquent |
Augmentation de la créatinine sanguine |
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Rare |
Néphrite interstitielle, insuffisance rénale |
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Très rare |
Augmentation de l'urémie |
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Troubles généraux et anomalies aux sites d'administrations |
Peu fréquent |
Fièvre, réaction au site d'injection |
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Rare |
Rigidité, asthénie, œdème |
L'administration de fortes doses de bêta-lactamines, en particulier chez l'insuffisant rénal, peut entraîner des encéphalopathies (troubles de la conscience, myoclonies et convulsions).
Le traitement par la pipéracilline a été associé à une incidence accrue de la fièvre et des rashs cutanés chez les patients atteints de mucoviscidose.
Symptômes:
Des cas de surdosage en pipéracilline/tazobactam ont été rapportés. Dans leur majorité, ces cas se sont traduits par des nausées, vomissements et diarrhées, effets également observés aux doses usuellement recommandées. Les patients peuvent présenter une excitabilité musculaire ou des convulsions si des doses plus fortes que celles recommandées sont administrées par voie intraveineuse (particulièrement en cas d'insuffisance rénale).
Traitement en cas d'intoxication:
En cas de surdosage, le traitement par pipéracilline/tazobactam doit être interrompu.
Aucun antidote spécifique n'est connu.
Le traitement doit être symptomatique, en fonction de l'état clinique du patient. En cas d'urgence, toutes les mesures médicales intensives exigées sont indiquées, comme dans le cas de la pipéracilline.
Des concentrations sériques excessives de pipéracilline ou de tazobactam peuvent être réduites par hémodialyse (voir rubrique 5.2).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Associations de pénicillines, inhibiteur de bêta-lactamases inclus, code ATC:J01CR05.
Mécanisme d’action
La pipéracilline est une pénicilline semi-synthétique à large spectre, active contre de nombreuses bactéries aérobies et anaérobies à Gram positif et à Gram négatif. Elle exerce une activité bactéricide par l’inhibition de la synthèse du septum et de la paroi cellulaire. Le tazobactam (acide sulfone triazolylméthyl pénicillanique) est un puissant inhibiteur de nombreuses bêta-lactamases, en particulier les enzymes issues de plasmides qui provoquent fréquemment la résistance aux pénicillines et aux céphalosporines, y compris les céphalosporines de troisième génération. Le tazobactam présent dans l’association pipéracilline/tazobactam augmente et étend le spectre de la pipéracilline en incluant de nombreuses bactéries, produisant des bêta-lactamases normalement résistantes à la pipéracilline et à d’autres bêta-lactamines. Ainsi l’association pipéracilline/tazobactam combine les propriétés d’un antibiotique à large spectre et celles d’un inhibiteur de bêta-lactamases.
Mécanisme de résistance
La présence de tazobactam augmente le spectre d’activité de la pipéracilline en incluant les micro-organismes qui sont résistants à la pipéracilline et aux autres bêta-lactamines en raison de la formation de bêta-lactamases. Les études in vitro ont démontré que la capacité des bêta-lactamases de type I à induire cette résistance au tazobactam est négligeable chez les bactéries à Gram négatif. Les études in vitro ont démontré un effet synergique de l’association pipéracilline/tazobactam et des aminosides contre Pseudomonas aeruginosa et contre d’autres bactéries dont des souches productrices de bêta-lactamases.
Concentrations critiques
Les valeurs limites de concentration minimale inhibitrice (CMI) permettant de faire la distinction entre micro-organismes sensibles, micro-organismes de sensibilité intermédiaire et micro-organismes résistants à l’association pipéracilline/tazobactam sont les suivantes, selon la classification du CLSI 2006 (Clinical and Laboratory Standards Institute) :
|
Bactérie |
Valeurs limites de CMI (mg/L) |
||
|
Sensible |
Sensibilité intermédiaire |
Résistant |
|
|
Staphylococcus spp. |
≤ 8/4 |
- |
≥ 16/4 |
|
Enterobacteriaceae |
≤ 16/4 |
32/4 à 64/4 |
≥ 128/4 |
|
Pseudomonas aeruginosa |
≤ 64/4 |
- |
≥ 128/4 |
|
Acinetobacter spp. |
≤ 16/4 |
32/4 à 64/4 |
≥ 128/4 |
|
Haemophilus influenzae & |
≤ 1/4 |
- |
≥ 2/4 |
Sensibilité
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, l’avis d’un expert sera sollicité si la prévalence locale de la résistance est telle que le recours à l’agent pour au moins plusieurs types d’infections est discutable.
Espèces généralement sensibles
Bactéries aérobies à Gram positif
Brevibacterium spp.
Enterococcus faecalis
Listeria monocytogenes
Staphylococcus spp. méticilline-sensible
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Groupe B streptococci
Streptococcus spp.*
Bactéries aérobies à Gram négatif
Branhamella catarrhalis
Citrobacter koseri
Haemophilus influenzae*
Haemophilus spp.
Proteus mirabilis
Salmonella spp.
Shigella spp.
Bactéries anaérobies à Gram positif
Clostridium spp.
Eubacterium spp.
Peptococcus spp.
Peptostreptococcus spp.
Bactéries anaérobies à Gram négatif
Bacteroides fragilis*
Bacteroides fragilis group
Fusobacterium spp.
Porphyromonas spp.
Prevotella spp.*
Espèces pour lesquelles il peut exister un problème de résistance acquise
Bactéries aérobies à Gram positif
Staphylococcus aureus, méti-S
Staphylococcus epidermis, méti-S
Enterococcus avium ($)
Enterococcus faecium (+ $)
Propionibacterium acnes ($)
Viridans streptococci
Bactéries aérobies à Gram négatif
Actinobacter spp. (+ $)
Burkholderia cepacia
Citrobacter freundii
Enterobacter spp.
Escherichia coli *
Klebsiella spp.
Proteus, indole positive
Pseudomonas aeruginosa*
Pseudomonas spp.*
Pseudomonas stutzeri ($)
Serratia spp.
Bactéries anaérobies à Gram négatif
Bacteroides spp.*
Organismes résistants de façon inhérente
Bactéries aérobies à Gram positif
Corynebacterium jeikeium
Staphylococcus spp. méti-R
Bactéries aérobies à Gram négatif
Legionella spp.
Stenotrophomonas maltophilia (+ $)
* Efficacité clinique démontrée dans les indications revendiquées.
($) Espèces montrant une sensibilité intermédiaire naturelle.
(+) Espèces pour lesquelles le taux de résistance (plus de 50%) a été observé dans un ou plusieurs zones/pays/régions à l’intérieur de l’union européenne.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La concentration du pic plasmatique est atteinte immédiatement après la fin de la perfusion ou de l'injection intraveineuse. Les taux plasmatiques de pipéracilline sont identiques que la pipéracilline soit administrée en association avec du tazobactam ou seule à dose équivalente.
Une augmentation proportionnellement plus importante (environ 28%) des taux plasmatiques de pipéracilline et de tazobactam est notée après augmentation de doses 2 g/250 mg à 4 g/500 mg de pipéracilline/tazobactam.
La pipéracilline et le tazobactam sont tous les deux liés de 20 à 30% aux protéines plasmatiques. La liaison protéique n'est pas affectée par la présence d'un autre composant. La liaison protéique du métabolite de tazobactam est négligeable.
Pipéracilline/tazobactam est largement distribué dans les tissus et les liquides de l'organisme y compris la muqueuse intestinale, la vésicule biliaire, les poumons, la bile et les os.
Biotransformation
La pipéracilline est métabolisée en déséthyl pipéracilline, métabolite mineur microbiologiquement actif.
Le tazobactam est métabolisé en un métabolique unique microbiologiquement inactif.
Elimination
La pipéracilline et le tazobactam sont éliminés par le rein par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.
La pipéracilline est éliminée rapidement sous forme inchangée dans l'urine (68% de la dose administrée). Le tazobactam est éliminé essentiellement dans l'urine, 80% étant inchangés, le reste étant métabolisé. La pipéracilline, le tazobactam et la déséthyl pipéracilline sont aussi excrétés dans la bile.
Après administration de doses uniques ou répétées de l'association pipéracilline/tazobactam chez les sujets sains, la demi-vie plasmatique de la pipéracilline et du tazobactam est comprise entre 0,7 et 1,2 heure et n'est pas modifiée par la dose ou la durée de perfusion. La demi-vie d'élimination de la pipéracilline et du tazobactam augmente avec une diminution de la clairance rénale.
Il n'y a pas de changement significatif de la pharmacocinétique de la pipéracilline dû au tazobactam. La pipéracilline semble réduire le taux d'élimination du tazobactam.
Insuffisance rénale
La pipéracilline et le tazobactam sont hémodialysables: 31% (pipéracilline) et 39% (tazobactam) des doses administrées sont filtrées. Lors d'une dialyse péritonéale, 5% de la pipéracilline et 12% du tazobactam sont retrouvés dans le dialysat. Les patients traités par dialyse péritonéale chronique en ambulatoire devraient recevoir la même dose que les patients insuffisants hépatiques sévères non dialysés.
Insuffisance hépatique
Les concentrations plasmatiques de pipéracilline et de tazobactam sont allongées chez les patients insuffisants hépatiques. La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmente respectivement d'approximativement 25% et 18% chez les patients présentant une cirrhose hépatique comparativement aux sujets sains. Cependant, l'ajustement de la posologie chez les patients insuffisants rénaux n'est pas nécessaire.
Pédiatrie
Les paramètres pharmacocinétiques de pipéracilline/tazobactam ont été étudiés chez des enfants présentant des infections intra-abdominales et d'autres types d'infections. A tous les âges, la fraction rénale de l'élimination de pipéracilline et de tazobactam était, approximativement et respectivement de 70% et 80%, comme chez les adultes.
Les paramètres pharmacocinétiques moyens de l'association pipéracilline/tazobactam rapportés en pédiatrie sont les suivants:
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Pipéracilline |
Tazobactam |
|||
|
Groupe d'âge |
Demi-vie |
Clairance (ml/min/kg) |
Demi-vie |
Clairance (ml/min/kg) |
|
2-5 ans |
0,7 |
5,5 |
0,8 |
5,5 |
|
6-12 ans |
0,7 |
5,9 |
0,9 |
6,2 |
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données précliniques basées sur des études de toxicité à doses répétées et de génotoxicité, ne révèlent aucun danger particulier pour l'homme. Aucune étude de carcinogenèse n'a été menée avec l'association pipéracilline/tazobactam.
Une étude de fertilité a montré une diminution de la taille des portées et une augmentation du nombre de fœtus présentant un retard d'ossification et une malformation des côtes à la suite de l'administration intrapéritonéale de l'association pipéracilline/tazobactam chez le rat. La fertilité de la génération F1 et le développement de la génération F2 n'ont pas été affectés. Une étude de tératogenèse chez le rat n'a démontré aucun effet tératogène après administration intraveineuse. Chez le rat, les effets sur le développement embryonnaire sont observés à doses toxiques maternelles. Après administration intrapéritonéale chez le rat, le développement péri/post-natal est affecté (poids fœtal réduit, augmentation de la mortalité des jeunes et augmentation du nombre de mort -nés) et une toxicité maternelle est observée.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
En cas d'utilisation concomitante de PIPERACILLINE/TAZOBACTAM KABI et d'un autre antibiotique (par exemple, aminosides), les produits doivent être administrés séparément. Le mélange de pipéracilline/tazobactam avec un aminoside in vitro peut provoquer une inactivation importante de ce dernier.
PIPERACILLINE/TAZOBACTAM KABI ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments dans une seringue ou un flacon de perfusion puisque aucune étude de compatibilité n'a été effectuée. PIPERACILLINE/TAZOBACTAM KABI doit être administré par une perfusion distincte de tout autre médicament tant que la compatibilité n'a pas été prouvée.
En raison de l'instabilité chimique engendrée, l'association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être utilisée avec des solutions contenant du bicarbonate de sodium. La solution de Ringer lactate n'est pas compatible avec l'association pipéracilline/tazobactam.
Pipéracilline/Tazobactam KABI ne doit pas être ajouté à des produits sanguins ou des hydrolysats d'albumine.
Après reconstitution et/ou dilution, ce médicament doit être utilisé immédiatement.
D'un point de vue microbiologique, ce médicament doit être utilisé immédiatement. Toute solution inutilisée doit être jetée.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine.
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué/dilué, voir rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre incolore (type II) de 15 ml avec bouchon (chlorobutyle), boîtes de 1, 5 et 10.
Flacon en verre incolore (type II) de 50 ml avec bouchon (chlorobutyle), boîtes de 1, 5 et 10.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Recommandations pour la reconstitution:
Injection intraveineuse:
Chaque flacon de PIPERACILLINE/TAZOBACTAM KABI 2g/250 mg doit être reconstitué avec 10 ml de l'un des diluants suivants:
· eau ppi,
· chlorure de sodium à 0,9 %.
Agiter jusqu'à dissolution complète. L'injection intraveineuse doit être administrée en 3 à 5 minutes au minimum.
Perfusion intraveineuse:
Chaque flacon de PIPERACILLINE/TAZOBACTAM KABI 2g/250 mg doit être reconstitué avec 10 ml de l'un des diluants ci-dessus.
La solution reconstituée doit être ensuite diluée dans au moins 50 ml de l'un des diluants de reconstitution, de glucose à 5 % dans de l'eau ou du chlorure de sodium à 0,9 %, ou de dextran 6% dans du chlorure de sodium à 0,9%.
Usage unique.
Jeter toute solution inutilisée.
La reconstitution/dilution doit être préparée en conditions aseptiques.
Une inspection visuelle de la solution reconstituée doit être effectuée avant administration; elle ne doit être utilisée que si elle est claire et exempte de particules.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
FRESENIUS KABI FRANCE SA
5 PLACE DU MARIVEL
92316 SEVRES CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 392 140-4 ou 34009 392 140 4 7: Flacon (verre de type II) de 15 ml. Boîte de 1.
· 392 141-0 ou 34009 392 141 0 8: Flacon (verre de type II) de 15 ml. Boîte de 5.
· 392 142-7 ou 34009 392 142 7 6: Flacon (verre de type II) de 15 ml. Boîte de 10.
· 392 143-3 ou 34009 392 143 3 7: Flacon (verre de type II) de 50 ml. Boîte de 1.
· 392 145-6 ou 34009 392 145 6 6: Flacon (verre de type II) de 50 ml. Boîte de 5.
· 392 146-2 ou 34009 392 146 2 7: Flacon (verre de type II) de 50 ml. Boîte de 10.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.