RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 22/06/2012
DORZOLAMIDE/TIMOLOL POS 20 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml contient 22,26 mg de chlorhydrate de dorzolamide correspondant à 20 mg de dorzolamide et 6,83 mg de maléate de timolol correspondant à 5 mg de timolol.
Excipients : Chaque ml de collyre en solution contient 0,075 mg de chlorure de benzalkonium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution claire, incolore ou presque et légèrement visqueuse.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie recommandée pour les adultes (y compris les personnes âgées)
La dose est d'une goutte de DORZOLMIDE/TIMOLOL POS dans le sac conjonctival de l'œil/des yeux affecté(s), deux fois par jour.
En cas d'utilisation concomitante avec un autre médicament ophtalmique topique, DORZOLMIDE/TIMOLOL POS et l'autre topique ophtalmique doivent être administrés au moins à dix minutes d'intervalle.
Mode d'administration
Les patients doivent être informés qu'ils doivent se laver les mains avant toute utilisation et qu'ils doivent éviter de laisser l'embout du flacon entrer en contact avec leurs yeux ou les parties environnantes.
Les patients doivent également être informés que si les solutions oculaires sont manipulées incorrectement, elles peuvent être contaminées par des bactéries ordinaires connues pour entraîner des infections oculaires. Des lésions graves de l'œil voire la perte de la vision pouvant en découler, peuvent provenir de solutions contaminées.
Les lentilles de contact doivent être retirées avant l'application du collyre et pourront être réinsérées 15 minutes après.
Les patients doivent être tenus informés de la manipulation appropriée des flacons de DORZOLMIDE/TIMOLOL POS.
Instructions sur l'utilisation
· Avant d'utiliser ce collyre pour la première fois, assurez-vous que le bouchon est intact.
· Ouvrez le flacon en dévissant le bouchon vers la gauche.
· Inclinez la tête vers l'arrière et tirez légèrement la paupière inférieure vers le bas pour pouvoir instiller les gouttes entre la paupière et l'œil.
· Renversez le flacon et appuyez doucement dessus avec le pouce et l'index jusqu'à ce qu'une seule goutte tombe dans l'œil. NE TOUCHEZ PAS L'EMBOUT DU FLACON AVEC VOTRE ŒIL OU VOTRE PAUPIÈRE.
· Répétez les étapes 3 et 4 pour l'autre œil si votre médecin vous l'a prescrit.
· Revissez le bouchon sur le flacon. Ne le vissez pas trop fort.
Population pédiatrique
L'efficacité chez les enfants n'a pas été établie.
L'efficacité chez les enfants âgés de moins de deux ans n'a pas encore été établie. (Pour obtenir des données sur la sécurité chez les enfants âgés de ³ 2 à < 6 ans, consulter la section 5.1).
DORZOLMIDE/TIMOLOL POS est contre-indiqué chez les patients souffrant de :
· maladies réactives des voies aériennes, y compris l'asthme bronchique, des antécédents d'asthme bronchique, ou une grave maladie pulmonaire obstructive chronique.
· bradycardie sinusale, bloc auriculo-ventriculaire de deuxième ou de troisième degré, insuffisance cardiaque, choc cardiogénique.
· insuffisance rénale sévère (CrCl <30 ml/min) ou acidose hyperchlorémique.
· hypersensibilité à l'une ou les deux substances actives ou à l'un des excipients.
Les contre-indications ci-dessus proviennent de celles de chacun des constituants et ne sont pas uniquement spécifiques de l'association.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Réactions cardiovasculaires/respiratoires
Comme pour d'autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voie locale, ce médicament peut passer dans la circulation générale. Le timolol est un bêtabloquant. Par conséquent, les mêmes types d'effets secondaires que ceux observés avec les bêtabloquants pris par voie générale peuvent survenir, en cas d'administration par voie locale, y compris une aggravation de l'angor de Prinzmetal, une aggravation de troubles circulatoires sévères périphériques et centraux, et une hypotension.
En raison de la présence du maléate de timolol, une insuffisance cardiaque doit être correctement contrôlée avant de commencer le traitement par DORZOLMIDE/TIMOLOL POS. Chez les patients ayant un antécédent de maladie cardiaque sévère, on doit surveiller la survenue de signes d'insuffisance cardiaque et vérifier la fréquence cardiaque.
Des réactions respiratoires et des réactions cardiaques, y compris le décès par bronchospasme chez des patients asthmatiques ou plus rarement le décès lié à une insuffisance cardiaque, ont été rapportées après administration de maléate de timolol.
Insuffisance hépatique
L'emploi du collyre au dorzolamide/timolol n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique et doit donc être utilisé avec précaution chez de tels patients.
Immunologie et hypersensibilité
Comme pour tous les autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voie locale, ce médicament peut passer dans la circulation générale.
Le dorzolamide contient un groupe sulfonamido commun aux sulfonamides. Par conséquent, les mêmes types d'effets secondaires que ceux observés avec les sulfonamides par voie générale peuvent survenir par voie locale, incluant des réactions sévères telles que syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique. En cas de réactions graves ou d'hypersensibilité, ce médicament doit être arrêté.
Des effets secondaires oculaires, identiques à ceux observés avec le collyre à base de chlorhydrate de dorzolamide ont été observés avec dorzolamide/timolol. Si de telles réactions surviennent, l'arrêt de dorzolamide/timolol doit être envisagé.
Les patients prenant des bêtabloquants et ayant des antécédents d'atopie ou des antécédents de réactions anaphylactiques sévères à divers allergènes peuvent avoir des réactions plus intenses lors d'une provocation allergénique par contacts accidentels, diagnostiques ou thérapeutiques répétés avec ces allergènes. Ces patients peuvent ne pas répondre aux doses habituelles d'épinéphrine utilisées pour traiter de telles réactions anaphylactiques.
Traitement concomitant
Il n'est pas recommandé d'associer dorzolamide/timolol avec :
· le dorzolamide et les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique oraux.
· les inhibiteurs bêta-adrénergiques locaux.
Arrêt du traitement
Comme avec les bêtabloquants utilisés par voie générale, s'il est nécessaire d'arrêter le timolol chez des patients ayant une maladie coronarienne, le traitement sera interrompu progressivement.
Autres effets des bêtabloquants
Le traitement par bêtabloquants peut masquer certains symptômes d'hypoglycémie chez des patients ayant un diabète ou une hypoglycémie.
Le traitement par bêtabloquants peut masquer certains symptômes d'hyperthyroïdie. Un arrêt brutal du traitement par bêtabloquants peut précipiter une aggravation des symptômes.
Le traitement par bêtabloquants peut aggraver les symptômes d'une myasthénie.
Autres effets de l'inhibition de l'anhydrase carbonique
Le traitement par inhibiteurs de l'anhydrase carbonique a été associé à des lithiases urinaires résultant de troubles acidobasiques, particulièrement chez des patients ayant un antécédent de calculs rénaux. Même si l'on n'a pas observé de troubles acidobasiques avec du dorzolamide/timolol, des lithiases urinaires ont été rarement rapportées. DORZOLMIDE/TIMOLOL POS contient un inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui est absorbé par voie générale, les patients ayant un antécédent de calculs rénaux peuvent donc présenter un risque accru de lithiases urinaires lors de l'utilisation de DORZOLMIDE/TIMOLOL POS.
Autres
La prise en charge des patients ayant un glaucome aigu par fermeture de l'angle nécessite en plus des agents hypotenseurs d'autres mesures thérapeutiques. Le dorzolamide/timolol en collyre n'a pas été étudié chez les patients souffrant de glaucome aigu à angle fermé.
Des œdèmes cornéens et des décompensations irréversibles de la cornée ont été décrits chez des patients présentant une altération chronique pré-existante de la fonction cornéenne et/ou ayant des antécédents de chirurgie intra-oculaire lorsqu'ils sont traités par le dorzolamide. Le dorzolamide par voie locale doit être utilisé avec prudence chez de tels patients.
Des décollements de la choroïde contemporains d'hypotonie oculaire, ont été rapportés après traitement chirurgical lors de l'administration de traitements diminuant la sécrétion de l'humeur aqueuse.
Comme avec d'autres antiglaucomateux, on a observé chez certains patients une diminution de la réponse au maléate de timolol en collyre lors de traitement prolongé. Cependant, dans des études cliniques au cours desquelles 164 patients ont été suivis pendant au moins trois ans, aucune différence significative de la pression intra-oculaire moyenne n'a été observée après stabilisation initiale.
Port de lentilles de contact
DORZOLMIDE/TIMOLOL POS contient un conservateur, le chlorure de benzalkonium, susceptible de causer une irritation de l'œil. Retirer les lentilles avant toute application et attendre au moins 15 minutes avant de les remettre. Le chlorure de benzalkonium est connu pour colorer les lentilles de contact souples.
Utilisation pédiatrique
Consulter la section 5.1.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le composant dorzolamide de ce médicament est un inhibiteur de l'anhydrase carbonique absorbé par voie systémique malgrè une administration locale. Lors des études cliniques, la solution de chlorhydrate de dorzolamide ophtalmique n'a pas été associée à des troubles acido-basiques. Toutefois, ces troubles ont été rapportés avec les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale et ont dans certains cas, donné lieu à des interactions (par ex. la toxicité associée à un traitement au salicylate à forte dose). Par conséquent, la probabilité de ces interactions devrait être considérée chez les patients recevant DORZOLMIDE/TIMOLOL POS.
Aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'a été réalisée avec le dorzolamide/timolol en collyre.
Lors des études cliniques, le dorzolamide/timolol en collyre a été utilisé en association avec les médicaments systémiques suivants, sans mettre en évidence d'interactions médicamenteuses indésirables patentes : inhibiteurs de l'ECA, inhibiteurs calciques, des diurétiques, anti-inflammatoires non-stéroïdiens comme l'aspirine et des hormones (par exemple : œstrogène, insuline, thyroxine).
Cependant, il existe un risque d'effets additifs et de survenue d'hypotension et/ou de bradycardie marquée lorsque le timolol en collyre est administré en même temps que des inhibiteurs calciques par voie orale, des médicaments entraînant une diminution des catécholamines, des bêtabloquants, des antiarythmiques (y compris l'amiodarone), des digitaliques, des parasympathomimétiques, des narcotiques et des inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO).
Une potentialisation des effets systémiques bêtabloquants (par exemple diminution de la fréquence cardiaque, dépression) a été rapportée lors de traitements associant les inhibiteurs du CYP2D6 (par ex. quinidine, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) et le timolol.
Bien que DORZOLMIDE/TIMOLOL POS pris seul n' a que peu ou pas d'effet sur le diamètre pupillaire, on a rapporté occasionnellement des cas de mydriase résultant de l'utilisation concomitante de maléate de timolol collyre et d'épinéphrine (adrénaline).
Les bêtabloquants peuvent augmenter l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques.
Les bêtabloquants par voie orale peuvent exacerber le rebond de l'hypertension artérielle qui peut suivre l'arrêt de la clonidine.
DORZOLMIDE/TIMOLOL POS ne doit pas être utilisé durant la grossesse.
Dorzolamide
Il n'y a pas de donnée clinique disponible sur l'utilisation chez la femme enceinte. Le dorzolamide a entraîné des effets tératogènes chez le lapin à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3).
Timolol
Des études épidémiologiques bien contrôlées, avec des bêtabloquants systémiques, n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène, cependant des effets pharmacologiques tels que la bradycardie ont été observés sur des fœtus ou des nouveau-nés. Si DORZOLMIDE/TIMOLOL POS est administré jusqu'à l'accouchement, le nouveau-né doit être surveillé attentivement durant les premiers jours de sa vie.
Il n'y a pas de données concernant l'excrétion de dorzolamide dans le lait maternel. Chez des rates en période de lactation recevant du dorzolamide, on a observé une diminution du poids chez les descendants. Le timolol apparait dans le lait maternel. Si le traitement du DORZOLMIDE/TIMOLOL POS est nécessaire, alors l'allaitement n'est pas recommandé.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Au cours des études cliniques, 1 035 patients ont été traités par un collyre contenant à la fois du chlorhydrate de dorzolamide et du maléate de timolol. Approximativement 2,4 % d'entre eux ont arrêté le traitement du collyre en raison d'événements indésirables oculaires locaux et approximativement 1,2 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables locaux évocateurs d'allergie ou d'hypersensibilité (tels qu'une inflammation de la paupière et une conjonctivite).
Les effets indésirables suivants ont été rapportés suite à l'utilisation d'un collyre contenant à la fois du chlorhydrate de dorzolamide et du maléate de timolol ou d'un collyre contenant l'un de ses composants. Ils ont été rapportés soit au cours des études cliniques, soit depuis la mise sur le marché :
Très fréquent : (³ 1/10), fréquent : (³ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100) et rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000)
Troubles du système nerveux :
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :
Fréquent : céphalées*.
Rare : étourdissements*, paresthésies*.
Maléate de timolol, collyre en solution :
Fréquent : céphalées*.
Peu fréquent : étourdissements*, dépression*.
Rare : insomnie*, cauchemars*, pertes de mémoire, paresthésies*, aggravation des signes et symptômes de myasthénie, diminution de la libido*, accidents vasculaires cérébraux*.
Troubles oculaires :
Dorzolamide et timolol, collyre en solution :
Très fréquent : brûlures et picotements.
Fréquent : hyperhémie conjonctivale, vision trouble, érosion de la cornée, démangeaisons oculaires, larmoiement.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :
Fréquent : inflammation palpébrale*, irritation palpébrale*.
Peu fréquent : iridocyclite*.
Rare : irritation incluant rougeur*, douleur*, lésions croûteuses palpébrales*, myopie transitoire (qui a disparu à l'arrêt du traitement), œdème cornéen*, hypotonie oculaire*, décollement de la choroïde (après traitement chirurgical)*.
Maléate de timolol, collyre en solution :
Fréquent : signes et symptômes d'irritation oculaire comprenant blépharites*, kératites*, hypoesthésie et sécheresse oculaire*.
Peu fréquent : troubles visuels comprenant des modifications de la réfraction (dues parfois à l'arrêt du traitement par les myotiques)*.
Rare : ptosis, diplopie, décollement de la choroïde (après chirurgie filtrante)*.
Troubles de l'oreille et du conduit auditif :
Maléate de timolol, collyre en solution :
Rare : acouphène*.
Troubles cardiaques :
Maléate de timolol, collyre en solution :
Peu fréquent : bradycardie.
Rare : douleur à la poitrine*, palpitations*, arythmie*, insuffisance cardiaque congestive, bloc auriculo-ventriculaire*, arrêt cardiaque*.
Troubles vasculaires :
Maléate de timolol, collyre en solution
Peu fréquent : syncope*.
Rare : hypotension*, œdème*, ischémie cérébrale, claudication, phénomène de Raynaud*, froideur des extrémités*.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :
Dorzolamide et timolol, collyre en solution :
Fréquent : sinusite.
Rare : essoufflement, insuffisance respiratoire, rhinite.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :
Rare : épistaxis*.
Maléate de timolol, collyre en solution :
Peu fréquent : dyspnée*.
Rare : bronchospasme (surtout chez les patients avant une maladie bronchospastique préexistante)*, toux*.
Troubles gastro-intestinaux :
Dorzolamide et timolol, collyre en solution :
Très fréquent : altération du goût.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :
Fréquent : nausée*
Rare : irritation de la gorge, bouche sèche*.
Maléate de timolol, collyre en solution :
Peu fréquent : nausée*, dyspepsie*.
Rare : diarrhée, bouche sèche*.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés :
Dorzolamide et timolol, collyre en solution :
Rare : dermite de contact, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :
Rare : éruption cutanée*.
Maléate de timolol, collyre en solution :
Rare: alopécie*, éruptions psoriasiformes ou aggravation d'un psoriasis*.
Troubles musculo-squelettiques et maladie des tissus conjonctifs :
Maléate de timolol, collyre en solution :
Rare : lupus érythémateux disséminé.
Troubles rénaux et urinaires :
Dorzolamide et timolol, collyre en solution :
Peu fréquent : lithiase urinaire.
Troubles du système de reproduction et des seins :
Maléate de timolol, collyre en solution :
Rare : Maladie de La Peyronie*.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration :
Dorzolamide et timolol, collyre en solution :
Rare : signes et symptômes de réactions allergiques systémiques, incluant angio-oedème, urticaire, prurit, éruption, anaphylaxie, rarement le bronchospasme.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :
Fréquent : asthénie/fatigue*.
Maléate de timolol, collyre en solution :
Peu fréquent : asthénie/fatigue*.
*Ces effets indésirables ont également été observés avec un collyre en solution associant dorzolamide et timolol depuis sa mise sur le marché.
Examens biologiques
Le collyre en solution combinant le dorzolamide et le timolol n'a pas été associé à des troubles électrolytiques cliniquement significatifs dans les études cliniques.
Symptômes
Il y a eu des cas de surdosage accidentel avec le maléate de timolol en collyre se traduisant par des effets systémiques identiques à ceux observés avec les bêtabloquants par voie générale tels que étourdissements, céphalées, dyspnée, bradycardie, bronchospasme, et arrêt cardiaque. Les symptômes les plus fréquents observés avec un surdosage en dorzolamide sont un déséquilibre électrolytique, l'apparition d'une acidose et des effets possibles sur le système nerveux central.
Il n'existe qu'un nombre limité de données disponibles chez l'homme concernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire de chlorhydrate de dorzolamide. Les effets suivants ont été rapportés à la suite d'une ingestion orale: somnolence; en application locale: nausées, étourdissements, céphalées, fatigue, rêves anormaux et dysphagie.
Traitement
Le traitement doit être symptomatique et adapté. L’ionogramme sanguin (en particulier le potassium) et le pH sanguin doivent être surveillés. Les études ont montré que le timolol n'est pas facilement dialysable.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: antiglaucomateux et myotiques, bêtabloquants, Timolol, associations
Code ATC: S01ED51
Mécanisme d'action
DORZOLMIDE/TIMOLOL POS est une association de deux constituants: le chlorhydrate de dorzolamide et le maléate de timolol. Chacun de ces deux constituants diminue la pression intra-oculaire élevée en réduisant la sécrétion d'humeur aqueuse par un mécanisme d'action différent.
Le chlorhydrate de dorzolamide est un puissant inhibiteur de l'anhydrase carbonique humaine, de type II. L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les procès ciliaires de l'œil diminue la sécrétion d'humeur aqueuse, en ralentissant probablement la formation des ions bicarbonates avec une diminution secondaire du transport du sodium et des liquides. Le timolol est un bêtabloquant non cardio-sélectif. Le mécanisme d'action précis du maléate de timolol dans la réduction de la pression intra-oculaire n'est pas clairement établi à l'heure actuelle, bien qu'une étude avec la fluorescéine et des études de tonographie indiquent que l'action principale peut être une réduction de la formation de l'humeur aqueuse. Cependant, dans quelques études une augmentation légère de l'écoulement de l'humeur aqueuse a également été observée.
L'association de ces deux agents a un effet additif sur la réduction de la pression intra-oculaire (PIO) par rapport à chacun des constituants administrés séparément.
Après administration par voie topique, DORZOLMIDE/TIMOLOL POS diminue l'élévation de la pression intra-oculaire, associée ou non à un glaucome. Une pression intra-oculaire élevée est un facteur de risque majeur dans la pathogénie des altérations du nerf optique et de la perte du champ visuel due au glaucome. DORZOLMIDE/TIMOLOL POS réduit la pression intra-oculaire sans avoir les effets secondaires des myotiques comme la cécité nocturne, les spasmes d'accommodation et la contraction pupillaire.
Effets pharmacodynamiques
Effets cliniques :
Des études cliniques allant jusqu'à 15 mois ont été menées pour comparer l'effet de réduction de la PIO avec du dorzolamide et du timolol en collyre, administré 2 fois par jour (le matin et au coucher), par rapport à celui du timolol 0,5 % et du dorzolamide 2,0 %, pris seuls ou en association, chez des patients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire et pour lesquels un traitement associé a été considéré dans les essais comme adapté. Des patients non traités et des patients insuffisamment contrôlés par le timolol en monothérapie ont été inclus. La majorité des patients étaient traités par collyre bêtabloquant en monothérapie avant d’être enrôlés dans l’étude. Dans une analyse groupée des études, l’effet de l’association fixe de dorzolamide et de timolol administrée deux fois par jour sur la réduction de la PIO était supérieur à celui d’une monothérapie par dorzolamide 2 % administré deux fois par jour ou par timolol 0,5 % administré deux fois par jour. L’effet de l’association fixe de dorzolamide et de timolol administrée deux fois par jour sur la réduction de la PIO était similaire à celui d’un traitement concomitant de dorzolamide et de timolol administré deux fois par jour. L’effet de l’association fixe de dorzolamide et de timolol administrée deux fois par jour sur la réduction de la pression intra-oculaire a été démontré à différents moments de la journée et cet effet s’est maintenu pendant l’administration au long cours.
Utilisation pédiatrique
Une étude contrôlée de 3 mois a été conduite, avec comme objectif principal de documenter la tolérance du chlorhydrate de dorzolamide en solution ophtalmique à 2 % chez l'enfant de moins de 6 ans. Dans cette étude, 30 patients de 2 ans ou plus et de moins de 6 ans, dont la pression intra-oculaire n'était pas contrôlée de façon suffisante par dorzolamide ou timolol en monothérapie ont reçu un collyre en solution, contenant du dorzolamide et du timolol, pendant une phase ouverte. L'efficacité chez les patients n'a pas été établie. Dans ce petit effectif de patients, l'administration d'un collyre en solution contenant du dorzolamide et du timolol, administrés deux fois par jour, a généralement été bien tolérée : 19 patients ont terminé le traitement et 11 l'ont arrêté pour intervention chirurgicale, modification du traitement médical, ou autres raisons.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Contrairement aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale, l'administration topique de chlorhydrate de dorzolamide permet une action directe de la substance active sur l'œil, à des doses nettement inférieures et donc avec une exposition systémique plus faible. Lors des essais cliniques, cela a entraîné une réduction de la PIO, sans les perturbations de l'équilibre acido-basique ni les troubles hydroélectrolytiques caractéristiques des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique administrés par voie orale.
Lors de l'application topique, le dorzolamide passe dans la circulation systémique. Pour évaluer la possibilité d’une inhibition de l’anhydrase carbonique systémique après administration locale, on a mesuré les concentrations de la substance active et de ses métabolites dans les globules rouges et le plasma, ainsi que l’inhibition de l’anhydrase carbonique. Lors d’une administration chronique, le dorzolamide s’accumule dans les globules rouges par suite d’une liaison sélective à l’AC-II alors que des concentrations très faibles de la substance active sous forme libre sont maintenues dans le plasma.
La molécule mère est transformée en métabolite N-déséthyl qui inhibe l'AC-II de façon moins puissante mais inhibe aussi une isoenzyme moins active (l'AC-I). Ce métabolite s'accumule également dans les globules rouges où il se lie surtout avec l'AC-I. Le dorzolamide se fixe modérément aux protéines plasmatiques (environ 33 %).
Le dorzolamide est surtout excrété inchangé dans les urines ; son métabolite est aussi éliminé dans les urines. En fin de traitement, le dorzolamide se libère des globules rouges de façon non linéaire, ce qui entraîne une diminution rapide de la concentration initiale de la substance active, suivie d’une phase d’élimination plus lente avec une demi-vie d’environ quatre mois.
Lorsque le dorzolamide a été administré par voie orale pour simuler une exposition systémique maximale consécutive à une administration oculaire à long terme, un état d’équilibre est atteint en 13 semaines.
A l’état d’équilibre, il n’y avait virtuellement pas de substance active sous forme libre ni de métabolite dans le plasma, l’inhibition de l’AC dans les globules rouges a été inférieure à celle prévue pour être nécessaire à l’obtention d’un effet pharmacologique sur la fonction rénale ou la respiration. Des résultats pharmacocinétiques semblables ont été observés après administration locale prolongée du chlorhydrate de dorzolamide. Néanmoins, quelques patients âgés présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine estimée à 30-60 ml/min.) avaient des concentrations du métabolite plus élevées dans les globules rouges, mais aucune différence significative sur l’inhibition de l’anhydrase carbonique et aucun effet secondaire systémique cliniquement significatif n’ont été imputés directement à ces données.
Maléate de timolol :
Dans une étude sur les concentrations plasmatiques du principe actif chez six patients, l'exposition systémique au timolol a été déterminée après administration locale de maléate de timolol solution ophtalmique à 0,5 % deux fois par jour. Les concentrations plasmatiques moyennes après la prise du matin étaient en moyenne de 0,46 ng/ml et de 0,35 ng/ml après la prise de l'après-midi.
5.3. Données de sécurité préclinique
Le profil de tolérance oculaire et systémique des différents composants est bien établi.
Dorzolamide
Chez les lapins ayant reçu des doses maternotoxiques de dorzolamide associées à une acidose métabolique, des malformations des corps vertébraux ont été observées.
Timolol
Les études animales n'ont pas montré d'effet tératogénique.
De plus, on n'a observé aucun effet secondaire oculaire chez des animaux traités par voie locale avec du chlorhydrate de dorzolamide et du maléate de timolol administrés seuls ou simultanément. Les études in vitro et in vivo effectuées avec chacun des constituants n'ont pas révélé de pouvoir mutagène. Par conséquent, aucun risque significatif en matière de tolérance n'est attendu chez l'homme aux doses thérapeutiques de DORZOLMIDE/TIMOLOL POS.
Après première ouverture : 4 semaines après la première ouverture du flacon.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Après première ouverture : à conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
1 flacon de 5 ml
3 flacons de 5 ml
6 flacons de 5 ml
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
URSAPHARM ARZNEIMITTEL GMBH
INDUSTRIESTRASSE 35
D-66129 SAARBRUeCKEN
ALLEMAGNE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 220 325-6 ou 34009 220 325 6 6 : 5 ml en flacon (PE) avec embout compte-gouttes, boîte de 1.
· 220 326-2 ou 34009 220 326 2 7 : 5 ml en flacon (PE) avec embout compte-gouttes, boîte de 3.
· 220 327-9 ou 34009 220 327 9 5 : 5 ml en flacon (PE) avec embout compte-gouttes, boîte de 6.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.