Résumé des Caractéristiques du Produit

Composant	Cofact 250 UI (facteur IX)	Cofact 500 UI (facteur IX)	Après reconstitution (UI/ml)
Facteur II de coagulation	140 – 350	280 – 700	14 – 35
Facteur VII de coagulation	70 – 200	140 – 400	7 – 20
Facteur IX de coagulation	250	500	25
Facteur X de coagulation	140 – 350	280 – 700	14 – 35
Autre composants Protéine C	111 – 390	222 -780	11 -39
Protéine S	10 – 80	20 – 160	1 -8

La quantité totale de protéine par flacon est de 130 – 350 mg (Cofact 250 UI) ou de 260 – 700 mg (Cofact 500 UI). L’activité spécifique du produit est ≥ 0,6 UI/mg, exprimée en tant qu’activité du facteur IX.

Ce médicament contient 125 - 195 mmol/l de sodium par dose. A prendre en compte pour les patients suivant un régime particulier.

· Traitement des saignements et prophylaxie péri-opératoire des accidents hémorragiques lors d'un déficit acquis en facteurs de coagulation du complexe prothrombique, comme le déficit induit par un traitement par anti-vitamines K, ou en cas de surdosage en anti-vitamines K, quand une correction urgente du déficit est requise.

· Traitement des saignements et prophylaxie péri-opératoire des accidents hémorragiques lors d'un déficit congénital de l'un des facteurs vitamine K dépendants, lorsque aucun facteur de coagulation spécifique de haute pureté n'est disponible.

Les posologies recommandées ci-dessous sont données à titre indicatif. Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un médecin spécialiste des troubles de la coagulation.

La posologie et la durée du traitement de substitution dépendent de la sévérité du trouble, de la localisation et de l'intensité de l'accident hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.

La dose et la fréquence d'administration doivent être calculées sur la base de chaque cas individuel. L'intervalle entre les administrations doit être adapté en fonction des demi-vies des différents facteurs de coagulation du complexe prothrombique (voir section 5.2).

La posologie individuelle peut uniquement être déterminée sur la base des évaluations régulières des taux plasmatiques du facteur de coagulation à corriger ou sur la base d'un test global évaluant le taux de complexe prothrombique (temps de prothrombine, INR), et en fonction du suivi continu de l'état clinique du patient.

Dans le cas d'interventions chirurgicales majeures, il est important de réaliser un suivi précis du traitement de substitution à l'aide de tests de coagulation (tests spécifiques évaluant les facteurs de coagulation et/ou test global évaluant le taux de complexe prothrombique).

Traitement des saignements et prophylaxie péri-opératoire des accidents hémorragiques lors d'un traitement par anti-vitamines K:

La dose dépendra de l'INR avant traitement, de l'INR cible et du poids corporel. Les tableaux suivants indiquent les doses approximatives requises dans le cadre de la correction de l'INR pour des niveaux d'INR initiaux différents.

Les tableaux de posologie constituent essentiellement des recommandations d'ordre général en matière de posologie et ne sauraient en aucun cas remplacer l'évaluation individuelle de la posologie adaptée à chaque patient ni la surveillance étroite de l'INR et autres paramètres de la coagulation pendant le traitement.

Les posologies sont calculées sur la base des concentrations de facteur IX du Cofact, en raison de sa demi-vie relativement courte et de son faible rendement après perfusion comparativement aux autres facteurs de coagulation présents dans le concentré de complexe prothrombique. Il est admis qu'une concentration plasmatique moyenne de facteur IX ≥ 30 % suffit pour obtenir un INR ≤ 2,1 et ≥ 60 % pour obtenir un INR ≤ 1,5.

Les quantités calculées sont arrondies au multiple de 10 ml le plus proche avec une limite supérieure fixée à 60 ou 100 ml au total (voir tableaux ci-dessus). Les valeurs d'INR cible sont recommandées par la fédération des services néerlandais de traitement de la thrombose et sont semblables aux recommandations britanniques et allemandes.

La correction de la diminution de l'hémostase induite par les anti-vitamines K dure environ 6 à 8 heures. Toutefois, les effets de la vitamine K, si elle est administrée simultanément, sont habituellement obtenus en 4 à 6 heures. Aussi, un traitement répété par le complexe prothrombique humain n'est généralement pas nécessaire lorsque la vitamine K est administrée.

Comme ces recommandations sont empiriques et que le taux de récupération et la durée de l'effet peuvent varier, le suivi de l'INR durant le traitement est obligatoire.

Traitement des saignements et prophylaxie péri-opératoire lors de déficit congénital de l'un des facteurs vitamine K dépendants, lorsqu'aucun facteur de coagulation spécifique n'est disponible:

Le calcul de la dose nécessaire pour le traitement repose sur les notions empiriques que approximativement 1 UI de facteur VII ou de facteur IX par kg de poids corporel élève l'activité plasmatique du facteur VII ou IX de 0,01 UI/ml, 1 UI de facteur II ou de facteur X par kg de poids corporel élève l'activité plasmatique du facteur II ou X de, respectivement, 0,02 et 0,017 UI/ml.

La posologie d'un facteur spécifique administré est exprimée en Unités Internationales (UI) par rapport au standard de l'OMS en vigueur pour chaque facteur. L'activité plasmatique d'un facteur de coagulation spécifique est exprimée soit en pourcentage (de l'activité normale du plasma humain) ou soit en Unités Internationales (par rapport à l'étalon international pour le facteur de coagulation spécifique).

Une Unité Internationale (UI) de l'activité d'un facteur de coagulation correspond à la quantité de ce facteur contenue dans un ml de plasma humain normal.

Par exemple, la détermination de la posologie requise en facteur X est basée sur la notion empirique que 1 Unité Internationale (UI) de facteur X par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique de facteur X de 0,017 UI/ml. La posologie requise est déterminée en utilisant la formule suivante:

Nombre d'unités requises = poids corporel (kg) x augmentation de facteur X souhaitée (UI/ml) x 60 où 60 (ml/kg) représente l'équivalent de la guérison estimée.

Il est recommandé d'administrer le produit reconstitué à un débit d'environ 2 ml par minute.

Il est recommandé de demander l'avis d'un spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles de la coagulation.

Il convient de n'administrer Cofact aux patients atteints d'un déficit acquis en facteurs de coagulation vitamine K dépendants (par exemple, induite par un traitement par antagonistes de la vitamine K) qu'en cas de nécessité de corriger rapidement les niveaux du complexe prothrombique, comme en cas d'hémorragie majeure ou d'intervention chirurgicale urgente. Dans d'autres cas, une réduction de la dose de l'antagoniste de la vitamine K et/ou l'administration de vitamine K est habituellement suffisante.

Les patients recevant des antagonistes de la vitamine K peuvent se trouver dans un état d'hypercoagulabilité sous-jacente et la perfusion de complexe prothrombique humain est susceptible d'exacerber cet état.

Il convient d'utiliser un produit du facteur de coagulation spécifique, sous réserve de sa disponibilité, dans les cas de déficit congénital en l'un des facteurs vitamine K dépendants.

En cas de réaction allergique ou de type anaphylactique, l'injection/perfusion devra être immédiatement interrompue. En cas d'état de choc, il convient de mettre en œuvre un traitement médical standard de l'état de choc.

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d'étapes pour l'inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC.

Les mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis des virus non-enveloppés tels que le VHA et le parvovirus B19.

L'infection par le parvovirus B19 peut être sévère chez le fœtus et chez les personnes atteintes de certains types d'anémie ou d'un déficit immunitaire.

Il existe un risque de thrombose ou de coagulation intravasculaire disséminée lorsque les patients présentant un déficit congénital ou acquis sont traités par le complexe prothrombique humain, particulièrement en cas d'administrations répétées. Ce risque est plus important dans le cas du traitement d'un déficit isolé en facteur VII, puisque les autres facteurs de coagulation vitamine K dépendants, présentant des demi-vies plus longues, peuvent atteindre des taux beaucoup plus élevés que la normale. Les patients traités par un complexe prothrombique humain doivent être surveillés étroitement pour détecter les signes ou symptômes évocateurs d'une coagulation intravasculaire disséminée ou d'une thrombose. En raison de ce risque de complications thromboemboliques, un suivi étroit doit être réalisé lorsque un complexe prothrombique humain est administré aux patients présentant des antécédents de maladie coronarienne, aux patients atteints de maladie hépatique, aux patients en période péri- et post-opératoire, aux nouveau-nés, ou aux patient présentant un risque de manifestations thromboemboliques ou de coagulation intravasculaire disséminée. Dans chacune de ces situations, le bénéfice potentiel du traitement doit être évalué par rapport aux risques de ces complications.

Aucune information n'est disponible sur l'utilisation de Cofact en cas d'hémorragie périnatale due à un déficit en vitamine K du nouveau-né.

Le complexe prothrombique humain neutralise les effets d'un traitement par anti-vitamines K, mais aucune interaction avec d'autres spécialités pharmaceutiques n'est connue.

La sécurité du complexe prothrombique humain lors de l'utilisation chez la femme enceinte et lors de l'allaitement n'a pas été établie.

Les études chez l'animal ne permettent pas d'établir la sécurité pendant la grossesse, le développement embryo-fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal. Aussi, le complexe prothrombique humain ne doit être utilisé qu'en cas d'indication absolue au cours de la grossesse et de l'allaitement.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Le traitement de substitution peut provoquer, dans de rares cas, la formation d'anticorps circulants inhibant l'un ou plusieurs facteurs du complexe prothrombique humain. La présence de tels inhibiteurs se traduit par une mauvaise réponse clinique.

Des réactions allergiques ou de type anaphylactique ont rarement été observées.

Il existe un risque de manifestations thromboemboliques après l'administration de complexe prothrombique humain (voir section 4.4).

L'utilisation de doses élevées de complexe prothrombique humain a été associée à des cas d'infarctus du myocarde, de coagulation intravasculaire disséminée, de thrombose veineuse ou d'embolie pulmonaire. Aussi, en cas de surdosage, le risque de développement de complications thromboemboliques ou de coagulation intravasculaire disséminée est augmenté.

Classe pharmacothérapeutique:antihémorragiques, facteurs de coagulation IX, II, VII et X en association, code ATC:B02BD01

Les facteurs de coagulation II, VII, IX et X, qui sont synthétisés dans le foie à l'aide de la vitamine K, forment le complexe prothrombique.

Le facteur VII est le zymogène du facteur VIIa (sérine protéase active) par lequel la voie extrinsèque de la coagulation est activée. Le complexe facteur tissulaire-facteur VIIa active les facteurs IX et X, entraînant la formation des facteurs IXa et Xa. Lors de la suite de l'activation de la cascade de la coagulation, la prothrombine (facteur II) est activée et transformée en thrombine. Sous l'action de la thrombine, le fibrinogène est converti en fibrine, ce qui aboutit à la formation du caillot. La formation normale de thrombine est aussi essentielle à la fonction plaquettaire dans l'hémostase primaire.

Un déficit sévère et isolé en facteur VII se traduit par une baisse de la formation de thrombine et une tendance aux hémorragies, à la suite d'un déficit de formation de la fibrine et une diminution de l'hémostase primaire. Un déficit isolé en facteur IX est une des hémophilies classiques (hémophilie B).

Les déficits isolés en facteur II ou X sont très rares mais les formes sévères se traduisent par des hémorragies similaires à celles observées dans l'hémophilie classique.

Les déficits acquis en facteurs de coagulation vitamine K dépendants surviennent lors de traitement par les anti-vitamines K. Quand le déficit devient sévère, une forte tendance hémorragique se développe, caractérisée par des saignements rétro-péritonéaux ou cérébraux, plutôt que des hémorragies musculaires et articulaires.

Une insuffisance hépatique sévère peut également provoquer une baisse marquée des facteurs de la coagulation vitamine K dépendants, ainsi qu'un tableau clinique hémorragique qui est souvent complexe, du à la fois à une coagulation intravasculaire continue, des taux de plaquettes réduits, un déficit en inhibiteurs de la coagulation et une fibrinolyse perturbée.

L'administration de complexe prothrombique humain augmente le taux plasmatique des facteurs de coagulation vitamine K dépendants et peut corriger temporairement le défaut de coagulation chez les patients présentant un déficit d'un ou plusieurs de ces facteurs.

Les informations suivantes sur la demi-vie des quatre facteurs de coagulation présents dans Cofact sont décrites dans la littérature:

Aucune étude expérimentale animale n'a été réalisée avec Cofact en dehors d'une étude réalisée chez des rats sur un éventuel effet hypotenseur (dont la présence n'a pas été avérée).

Des études toxicologiques ont été réalisées sur des animaux de laboratoire avec TNBP et Tween 80. Cofact contient au plus 0,4 μg de TNBP par UI de facteur IX et au plus 4 μg de Tween 80 par UI de facteur IX.

Lorsque Cofact est administré aux doses recommandées, les quantités de TNBP et de Tween 80 reçues par un patient demeurent largement inférieures aux niveaux qui se sont avérés dangereux lors des expériences en laboratoire.

Cofact est compatible avec les matériels en polypropylène. Un échec du traitement peut se produire suite à l’adsorption des facteurs de coagulation par la surface interne d’autres matériels d’injection/perfusion.

Après reconstitution, Cofact peut être conservé pendant 3 heures à 15-25°C avant utilisation.

250 UI de poudre en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (bromobutyle) + 10 ml de solvant en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (bromobutyle), avec une aiguille de transfert et un tampon désinfectant - boîte de 1.

500 UI de poudre en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (bromobutyle) + 20 ml de solvant en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (bromobutyle), avec une aiguille de transfert et un tampon désinfectant - boîte de 1.

La fraction protéique sèche doit être dissoute dans le volume d'eau pour préparations injectables prescrit. En cas de conservation à 2-8°C, il est nécessaire de porter les flacons de Cofact et d'eau pour préparations injectables à température ambiante (15-25°C) avant de dissoudre la préparation.

1. Retirer les capuchons protecteurs en plastique du flacon contenant l'eau pour préparations injectables et du flacon contenant le produit.

2. Désinfecter les bouchons en caoutchouc de chacun des flacons à l'aide de la lingette désinfectante ou d'une compresse de gaze imbibée d'alcool (70 %).

3. Retirer le capuchon protecteur de l'une des extrémités de l'aiguille de transfert et insérer l'aiguille dans le flacon contenant l'eau pour préparations injectables. Retirer ensuite le capuchon protecteur de l'autre extrémité de l'aiguille de transfert, retourner le flacon dans lequel est insérée l'aiguille de transfert et insérer immédiatement l'autre extrémité de l'aiguille dans le flacon contenant le produit.

4. La sous-pression du flacon contenant le produit aura pour effet d'aspirer l'eau pour préparations injectables dans le flacon. Recommandation: pendant le transfert dans le flacon de l'eau pour préparations injectables, flacon contenant le produit doit être maintenu en position inclinée de manière à permettre l'écoulement de l'eau le long de la paroi du flacon. Cela permet de dissoudre plus rapidement le produit. Dès que l'eau est entièrement passée dans le flacon, le flacon vide et l'aiguille de transfert doivent être retirés d'un seul geste

Afin d'accélérer le processus de dissolution, le flacon peut être remué délicatement et, si nécessaire, réchauffé à la température de 30°C. Le flacon ne doit pas être agité et la température ne doit être portée au delà de 37°C. Si le flacon est réchauffé au bain-marie, il convient de s'assurer que l'eau n'entre pas en contact avec le capuchon protecteur et/ou le bouchon de caoutchouc.

Généralement, la substance sèche doit être dissoute dans les 10 minutes pour former une solution de couleur bleue, cette couleur étant due à la présence de la protéine plasmatique céruloplasmine.

La solution doit être transparente ou légèrement opalescente. Ne pas utiliser de solutions troubles ou contenant des dépôts. Le produit reconstitué doit avant administration, être inspecté visuellement pour mettre en évidence la présence de particules et une décoloration.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

· 571 052-2 ou 34009 571 052 2 8: 250 UI de poudre en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (bromobutyle) + 10 ml de solvant en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (bromobutyle) avec une aiguille de transfert et un tampon désinfectant - boîte de 1.

· 571 053-9 ou 34009 571 053 9 6: 500 UI de poudre en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (bromobutyle) + 20 ml de solvant en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (bromobutyle) avec une aiguille de transfert et un tampon désinfectant - boîte de 1.

Facteur coagulation	de Demi-vie
Facteur II	40 - 60 heures
Facteur VII	4 - 6 heures
Facteur IX	18 - 25 heures
Facteur X	30 - 60 heures

INR initial	7,5	5,9	4,8	4,2	3,6	3,3	3,0	2,8	2,6	2,5	2,3	2,2
Poids corporel
50 kg.	40	40	40	30	30	30	20	20	X	X	X	X
60 kg.	50	50	40	40	30	30	30	20	X	X	X	X
70 kg.	60	50	50	50	40	40	30	30	X	X	X	X
80 kg.	60	60	60	50	50	40	40	30	X	X	X	X
90 kg.	60	60	60	60	50	50	40	30	X	X	X	X
100 kg.	60	60	60	60	60	50	40	40	X	X	X	X