RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 20/06/2012
BETAFACT 100 UI/ml, poudre et solvant pour solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Facteur IX de coagulation humain ...................................................................................................... 100 UI*
Pour 1 ml de solution reconstituée.
Après reconstitution, un flacon contient 500 UI/5 ml, ou 1000 UI/10 ml de facteur IX de coagulation humain.
*L'activité (UI) est déterminée selon la méthode de dosage coagulante en un temps de la Pharmacopée Européenne par rapport à l'étalon international de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS).
L'activité spécifique du facteur IX de coagulation humain est en moyenne de 110 UI/mg de protéines.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre et solvant pour solution injectable.
4.1. Indications thérapeutiques
Le facteur IX de coagulation humain est indiqué pour le traitement et la prévention des hémorragies chez les patients atteints d'hémophilie B (déficit congénital en facteur IX).
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un médecin spécialiste de l'hémophilie.
La posologie et la durée du traitement de substitution dépendent de la sévérité du déficit en facteur IX, de la localisation et de l'intensité de l'accident hémorragique ainsi que de l'état clinique du patient.
Le nombre d'unités de facteur IX administré est exprimé en Unités Internationales (UI), calculées par rapport à l'étalon OMS pour le facteur IX. L'activité plasmatique du facteur IX est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en Unités Internationales (par rapport à l'étalon international pour le facteur IX plasmatique).
Une UI de facteur IX de coagulation humain correspond à la quantité de facteur IX contenue dans un ml de plasma humain normal.
Le calcul de la dose nécessaire repose sur l'observation qu'une UI de facteur IX de coagulation humain par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique normale du facteur IX de 1,08 %. Cette dose est déterminée à l'aide de la formule suivante:
NOMBRE D'UNITES A ADMINISTRER = poids corporel (kg) × augmentation souhaitée en facteur IX (%) (UI/dl) × 0,93
La dose et la fréquence des injections doivent toujours être adaptées à chaque cas en fonction de l'efficacité clinique. Le facteur IX de coagulation humain nécessite rarement plus d'une injection quotidienne.
L'activité plasmatique du facteur IX doit être maintenue à des taux et pendant une période dépendant des accidents hémorragiques à traiter. Le tableau ci-dessous peut être utilisé pour déterminer la posologie dans les situations hémorragiques et chirurgicales suivantes:
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INTENSITE DE L'HEMORRAGIE Type de l'intervention chirurgicale |
Taux plasmatique de facteur IX à atteindre (%) (UI/dl) |
Fréquence des injections (heures) Durée du traitement (jours) |
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Hémorragies: |
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Hémarthrose précoce, hémorragie 20 à 40 musculaire ou de la cavité buccale |
20 à 40 |
Répéter toutes les 24 heures, pendant 1 jour au moins, jusqu'à l'arrêt des douleurs ou de l'accident hémorragique |
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Hémarthrose étendue, hémorragie musculaire ou hématome |
30 à 60 |
Répéter l'injection toutes les 24 heures pendant 3 à 4 jours ou plus jusqu'à disparition de la gêne et des douleurs |
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Hémorragies mettant en jeu le pronostic vital telles qu'hémorragie 60 à 100 cérébrale, hémorragie du cou, hémorragie abdominale majeure |
60 à 100 |
Répéter l'injection toutes les 8 à 24 heures jusqu'à disparition du risque hémorragique |
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Chirurgie: |
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Mineure dont extraction dentaire |
30 à 60 |
Toutes les 24 heures, pendant 1 jour au moins, jusqu'à l'arrêt de l'hémorragie |
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Majeure |
80 à 100 (pré et post-opératoire) |
Répéter l'injection toutes les 8 à 24 heures jusqu'à cicatrisation de la plaie, puis poursuivre le traitement au moins 7 jours supplémentaires de manière à maintenir le taux de facteur IX entre 30 % et 60 % (UI/dl) |
Au cours du traitement, il est recommandé de contrôler le taux de facteur IX afin d'adapter la posologie et la fréquence des injections. En cas d'intervention chirurgicale majeure tout particulièrement, le traitement de substitution nécessite une surveillance particulière avec contrôle de la coagulation (activité plasmatique du facteur IX). La réponse au traitement par le facteur IX de coagulation humain et notamment les taux de récupération in vivo et les demi-vies observées peuvent varier selon les individus.
En prophylaxie à long terme chez les patients atteints d'hémophilie B sévère, des doses de 20 à 40 UI de facteur IX de coagulation humain par kg de poids corporel doivent être administrées tous les 3 à 4 jours. Dans certains cas, spécialement chez les sujets jeunes, il peut être nécessaire d'augmenter la posologie ou de raccourcir l'intervalle entre deux injections.
L'apparition d'un inhibiteur du facteur IX doit être surveillée. Si les taux de facteur IX plasmatiques désirés ne peuvent être atteints ou si le saignement n'est pas maîtrisé après administration d'une dose appropriée, il faut réaliser des tests biologiques pour détecter la présence d'un inhibiteur.
En cas d'apparition d'un inhibiteur à un taux inférieur à 10 Unités Bethesda (UB), l'augmentation de la dose de facteur IX de coagulation humain injectée peut être suffisante pour neutraliser l'inhibiteur. Chez les patients présentant un inhibiteur de titre élevé, le traitement par facteur IX peut être inefficace et d'autres thérapeutiques doivent être envisagées. De tels traitements doivent être conduits par des médecins ayant l'habitude de traiter des patients atteints d'hémophilie B.
Lors des essais cliniques, 11 enfants de moins de 6 ans ont été traités par BETAFACT avec une posologie adaptée à leur poids corporel, identique à celle de l'adulte.
Mode et voie d'administration
Reconstituer la préparation comme décrit dans le paragraphe 6.6 «Instructions concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination». Injecter par voie intraveineuse.
Il est recommandé de ne pas administrer le facteur IX de coagulation humain à un débit supérieur à 4 ml/minute. BETAFACT doit être exclusivement injecté par voie intraveineuse, en une seule fois, immédiatement après reconstitution, sans dépasser 400 UI/min (soit 4 ml/min).
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients, notamment à l'héparine ou à ses dérivés incluant les HBPM.
Antécédent de thrombopénie induite par l'héparine ou (TIH) grave de type II.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Comme tout médicament contenant des protéines et administré par voie intraveineuse, ce médicament peut entraîner la survenue de réactions allergiques ou anaphylactiques. Il contient des traces de protéines humaines autres que le facteur IX.
Les patients doivent être informés des symptômes annonciateurs d'une réaction d'hypersensibilité: réactions urticariennes, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration asthmatiforme, hypotension artérielle et anaphylaxie. Les patients doivent être prévenus de la nécessité d'arrêter le traitement immédiatement et de consulter leur médecin dès l'apparition de l'un de ces signes.
En cas de choc, le traitement symptomatique de l'état de choc devra être instauré.
Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou à d'autres types d'agents infectieux.
Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC.
Les mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis des virus non-enveloppés tel que le VHA et le parvovirus B19. L'infection par le parvovirus B19 peut être sévère chez le fœtus et chez les personnes atteintes de certains types d'anémies ou d'un déficit immunitaire.
Une vaccination appropriée (hépatites A et B) des patients recevant des facteurs de coagulation est recommandée.
Chez les patients recevant régulièrement des préparations de facteur IX de coagulation humain, la recherche d'inhibiteur doit être effectuée par des tests biologiques appropriés avec mesure du titre de l'inhibiteur en Unités Bethesda.
La corrélation entre la présence d'un inhibiteur du facteur IX et l'apparition de réactions allergiques a été rapportée dans la littérature. Ainsi, la présence d'un inhibiteur doit elle être recherchée chez les patients présentant des réactions allergiques.
Les patients présentant un inhibiteur du facteur IX peuvent présenter un risque accru de réaction anaphylactique lors d'injection ultérieure de préparations de facteur IX.
En raison du risque d'allergie lors de l'administration de préparations de facteur IX, les premières injections de facteur IX de coagulation humain doivent être effectuées sous surveillance médicale avec possibilité de traitement symptomatique immédiat des réactions allergiques.
Le produit doit être utilisé avec précaution chez l'enfant de moins de 6 ans, peu exposé aux préparations de facteur IX.
Le produit doit être utilisé avec précaution chez les patients non préalablement traités pour qui l'expérience clinique est limitée.
Historiquement, l'utilisation de concentrés de facteur IX ayant été associée à des complications thrombo-emboliques, surtout pour des préparations de faible pureté, l'utilisation de médicaments contenant du facteur IX peut présenter des risques chez des patients présentant des signes de fibrinolyse ou une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).
En raison du risque potentiel de complications thrombo-emboliques, une surveillance biologique devra être instaurée à la recherche de marqueurs précoces d'une thrombose ou d'une coagulopathie de consommation chez les patients atteints de maladies hépatiques, en période post-opératoire, chez les nouveau-nés ou chez des patients présentant un risque thrombo-embolique ou de CIVD.
Dans chacune de ces situations, le bénéfice potentiel du traitement par le facteur IX de coagulation humain doit être évalué par rapport aux risques de complication.
Ce médicament contient de l'héparine et peut provoquer des réactions allergiques, des thrombopénies immunoallergiques graves de type II (TIH) et des troubles de la coagulation.
BETAFACT 100 UI/ml, contient du sodium. Ce médicament contient environ 5,2 mg de sodium par ml de produit (26 mg par flacon de 5 ml/500 UI - 52 mg par flacon de 10 ml/1000 UI).
A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune interaction du facteur IX de coagulation humain avec d'autres spécialités pharmaceutiques n'a été observée jusqu'à présent.
Les effets de BETAFACT sur la reproduction et la lactation n'ont pas fait l'objet d'études expérimentales chez l'animal.
L'innocuité de BETAFACT chez la femme enceinte n'a pas été établie.
Le facteur IX de coagulation humain ne doit donc être administré qu'en cas de nécessité absolue au cours de la grossesse et de l'allaitement, après évaluation du bénéfice potentiel par rapport aux risques encourus.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (telles qu'angiœdème, sensations de brûlure et picotement au site d'injection, frissons, rougeur, urticaire généralisée, céphalées, réactions urticariennes, hypotension artérielle, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, fourmillements, vomissements, respiration asthmatiforme) ont été observées de façon inconstante chez certains patients traités par des préparations de facteur IX de coagulation humain.
Dans certains cas, ces réactions ont abouti à une réaction anaphylactique sévère, associée à l'apparition simultanée d'inhibiteur du facteur IX (voir le paragraphe 4.4 "Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi"). Le traitement requis dépend de la nature et de la sévérité de la réaction.
Il a été décrit, à la suite de l'induction d'une tolérance immune, l'apparition d'un syndrome néphrotique chez des patients atteints d'hémophilie B présentant un inhibiteur du facteur IX.
De rares cas d'hyperthermie peuvent être observés.
Les patients atteints d'hémophilie B peuvent développer des anticorps (inhibiteurs) anti-facteur IX.
L'apparition de tels inhibiteurs se traduit par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé dans le traitement de l'hémophilie.
Lors d'études cliniques conduites chez 11 patients non préalablement traités, aucun inhibiteur n'a été détecté suite à l'injection de BETAFACT.
L'administration de facteur IX comprend un risque potentiel de complications thrombo-emboliques, en particulier avec les préparations de faible pureté. La survenue d'infarctus du myocarde, de coagulation intravasculaire disséminée, de thrombose veineuse et d'embolie pulmonaire a pu être corrélée à l'utilisation de préparations de facteur IX de faible pureté. L'administration de facteur IX de coagulation humain hautement purifié, tel que BETAFACT, est rarement associée à de tels effets indésirables.
Pour la sécurité vis-à-vis des agents transmissibles, voir rubrique 4.4.
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec le facteur IX de coagulation humain.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: antihémorragiques, facteur IX de coagulation
Code ATC: B02BD04.
Le facteur IX est une glycoprotéine monocaténaire d'un poids moléculaire d'environ 57 000 à 68 000 Dalton. Il s'agit d'un facteur de coagulation vitamine K dépendant, synthétisé par le foie.
Le facteur IX est activé par le facteur XIa dans la voie endogène de coagulation et par le complexe facteur VII/facteur tissulaire dans la voie exogène. Le facteur IX activé associé au facteur VIII activé, active le facteur X. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine, ce qui aboutit à la formation du caillot. L'hémophilie B est un déficit héréditaire en facteur IX de coagulation, lié au sexe, caractérisé par des hémorragies au niveau des articulations, des muscles, des organes internes; ces hémorragies peuvent être spontanées, accidentelles ou liées à une intervention chirurgicale. Le traitement de substitution permet d'augmenter les taux plasmatiques de facteur IX, palliant temporairement le déficit et corrigeant les tendances hémorragiques.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le pic plasmatique du facteur IX BETAFACT est habituellement observé entre 15 et 30 minutes après l'injection.
Dans une étude effectuée chez 11 patients âgés de plus de 12 ans, le taux de récupération est de 1,08 ± 0,21 UI/dl/UI/kg.
L'aire sous la courbe est de 1888 ± 387 UI.h/dl. Le temps de résidence moyen est de 44,2 ± 4,9 h.
La demi-vie de BETAFACT est de 33 ± 4 heures.
La clairance de la substance active FIX:C est de 3,3 ± 0,5 ml/h/kg.
5.3. Données de sécurité préclinique
Le facteur IX contenu dans cette préparation est un constituant normal du plasma humain et il se comporte comme le facteur IX endogène.
Il n'a pas été effectué d'études sur la reproduction chez l'animal.
Les données précliniques (test d'Ames) ne laissent supposer aucun potentiel mutagène de BETAFACT. Une étude de tolérance locale chez le lapin montre que BETAFACT est bien toléré lors de l'injection intraveineuse mais aussi lors de l'injection accidentelle périveineuse ou intra-artérielle.
Poudre: chlorure de sodium, héparine sodique, chlorhydrate de lysine, arginine, citrate de sodium.
Solvant: eau pour préparations injectables.
Ce médicament ne doit être mélangé avec aucun autre produit ou médicament.
Seuls les dispositifs d'injection/perfusion en polypropylène doivent être utilisés, car l'adsorption du facteur IX de coagulation humain sur la surface interne de certains matériels de perfusion peut être responsable d'un échec du traitement.
30 mois.
Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée .Toutefois la stabilité physico-chimique de BETAFACT 100 UI/ml a été démontrée pendant 12h à 25°C.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur).
Ne pas congeler.
Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Pour l'usage ambulatoire, le produit peut être sorti du réfrigérateur pendant une seule période de 6 mois à une température ne dépassant pas 25°C, sans dépasser la date de péremption. A la fin de cette période, le produit ne doit pas être replacé dans le réfrigérateur et doit être éliminé. La date de sortie du réfrigérateur doit être inscrite sur l'emballage extérieur.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Poudre en flacon (verre de type I) + 10 ml de solvant en flacon (verre de type II) avec un système de transfert - boîte de 1.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Respecter les règles d'asepsie habituelles.
· Si nécessaire, amener les deux flacons (poudre et solvant) à une température ne dépassant pas 25°C.
· Retirer la capsule protectrice du flacon de solvant (eau pour préparations injectables) et du flacon de poudre.
· Désinfecter la surface de chaque bouchon.
· Retirer l'opercule du dispositif Mix2Vial. Sans extraire le dispositif de son emballage, enclencher l'extrémité bleue du Mix2Vial sur le bouchon du flacon de solvant.
· Retirer puis jeter l'emballage. Prendre soin de ne pas toucher la partie désormais exposée du dispositif.
· Retourner l'ensemble flacon de solvant-dispositif et l'enclencher sur le flacon de poudre par la partie transparente du dispositif. Le solvant est transféré automatiquement dans le flacon de poudre. Maintenir l'ensemble et agiter doucement, d'un mouvement circulaire pour dissoudre totalement le produit.
· En maintenant la partie produit reconstitué d'une main et la partie solvant de l'autre, séparer les flacons en dévissant le dispositif Mix2Vial.
La mise en solution ainsi opérée est généralement instantanée et doit être totale en moins de 5 minutes.
La solution obtenue est limpide ou légèrement opalescente. Ne pas utiliser de solution trouble ou contenant un dépôt.
Administration :
La solution une fois reconstituée doit être administrée immédiatement par voie intraveineuse en une seule fois.
· Tenir le flacon de produit reconstitué verticalement, en vissant une seringue stérile sur le dispositif Mix2Vial.
· Aspirer ensuite lentement le produit dans la seringue.
· Une fois le produit transféré dans la seringue, tenir celle-ci fermement (piston dirigé vers le bas), dévisser le dispositif Mix2Vial et le remplacer par une aiguille intraveineuse ou une aiguille épicrânienne.
· Expulser l'air de la seringue, piquer la veine après désinfection.
Injecter lentement BETAFACT 100 UI/ml par voie intraveineuse en une seule fois, immédiatement après reconstitution, sans dépasser un débit de 4 ml/min (soit 400 UI/min).
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LFB-BIOMEDICAMENTS
3, avenue des Tropiques
ZA de Courtaboeuf
91940 Les Ulis
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 574 419-4 ou 34009 574 419 4 4: Poudre en flacon (verre) + 10 ml de solvant en flacon (verre) avec un système de transfert - boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
La prescription initiale hospitalière (les établissements de transfusion sanguine autorisés à dispenser des médicaments dérivés du sang inclus) de ce médicament est limitée à six mois afin d'assurer notamment l'adaptation posologique, la recherche et le suivi des inhibiteurs, ainsi que la recherche des marqueurs d'une éventuelle transmission d'agents infectieux.
La délivrance de ce médicament est réservée aux pharmacies à usage intérieur des établissements de santé ou aux établissements de transfusion sanguine pour les malades qui y sont traités, en application des dispositions de l'article L. 1223-1 du Code de la Santé Publique.