RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 16/08/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DOCETAXEL HIKMA 80 mg/2 ml, solution à diluer et solvant pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon unidose de DOCETAXEL HIKMA 80 mg/2 ml, solution à diluer pour perfusion contient 80 mg de docétaxel (anhydre). La solution visqueuse contient 40 mg/ml de DOCETAXEL (anhydre).

Excipient : chaque flacon unidose de solvant contient 13 % (p/v) de polyéthylèneglycol 400 dans de l’eau pour préparation injectable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer et solvant pour perfusion.

La solution à diluer est une solution visqueuse jaune clair à jaune foncé.

Le solvant est une solution claire incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cancer du sein

DOCETAXEL HIKMA en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide est indiqué pour le traitement adjuvant des patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire.

DOCETAXEL HIKMA en association avec la doxorubicine est indiqué pour le traitement des patientes présentant un cancer du sein localement avancé ou métastatique, n’ayant pas reçu de thérapie cytotoxique antérieure pour cette affection.

DOCETAXEL HIKMA en monothérapie est indiqué pour le traitement des patientes présentant un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’une thérapie cytotoxique. Il faut que la chimiothérapie antérieure ait comporté une anthracycline ou un agent alkylant.

DOCETAXEL HIKMA en association avec le trastuzumab est indiqué pour le traitement des patientes présentant un cancer du sein métastatique avec surexpression des HER2 et n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour leur maladie métastatique.

DOCETAXEL HIKMA en association avec la capécitabine est indiqué pour le traitement des patientes présentant un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie cytotoxique. Il faut que la thérapie antérieure ait comporté une anthracycline.

Cancer du poumon non à petites cellules

DOCETAXEL HIKMA est indiqué pour le traitement des patients présentant un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie antérieure.

DOCETAXEL HIKMA en association avec le cisplatine est indiqué pour le traitement des patients présentant un cancer du poumon non à petites cellules non résécable, localement avancé ou métastatique, n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour cette affection.

Cancer de la prostate

DOCETAXEL HIKMA en association avec la prednisone ou la prednisolone est indiqué pour le traitement des patients présentant un cancer de la prostate métastatique hormono-résistant.

Adénocarcinome gastrique

DOCETAXEL HIKMA en association avec le cisplatine et le 5-fluoro-uracile est indiqué pour le traitement des patients présentant un adénocarcinome gastrique métastatique, y compris un adénocarcinome de la jonction œsogastrique, n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour leur maladie métastatique.

Cancer de la tête et du cou

DOCETAXEL HIKMA en association avec le cisplatine et le 5-fluoro-uracile est indiqué pour le traitement d’induction des patients présentant un carcinome squameux localement avancé de la tête et du cou.

4.2. Posologie et mode d'administration

L’utilisation du docétaxel doit être limitée à des unités spécialisées dans l’administration de chimiothérapie cytotoxique et ce médicament ne doit être administré que sous la surveillance d’un médecin qualifié dans l’utilisation de la chimiothérapie anticancéreuse (voir rubrique 6.6).

Dose recommandée

Pour le cancer du sein, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer gastrique et le cancer de la tête et du cou, et sauf contre-indication, une prémédication composée d’un corticostéroïde oral, comme de la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par ex. 8 mg deux fois par jour) pendant 3 jours en commençant la veille de l’administration du docétaxel, peut être utilisée (voir rubrique 4.4). Un G-CSF prophylactique peut être utilisé pour atténuer le risque de toxicités hématologiques.

Pour le cancer de la prostate, en raison de l’utilisation concomitante de prednisone ou de prednisolone, la prémédication recommandée est de 8 mg de dexaméthasone orale 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voir rubrique 4.4).

Le docétaxel est administré en perfusion d’une heure toutes les trois semaines.

Cancer du sein

Dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire, la dose recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² administrée 1 heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (voir aussi Ajustements des doses pendant le traitement).

Pour le traitement des patientes présentant un cancer du sein localement avancé ou métastatique, la dose recommandée de docétaxel est de 100 mg/m² en monothérapie. En traitement de première ligne, le docétaxel à raison de 75 mg/m² est administré en association avec la doxorubicine (50 mg/m²).

En association avec le trastuzumab, la dose recommandée de docétaxel est de 100 mg/m² toutes les trois semaines, le trastuzumab étant administré toutes les semaines. Dans l’essai pivot, la perfusion initiale de docétaxel a été effectuée le lendemain de la première dose de trastuzumab. Les doses de docétaxel ultérieures ont été administrées immédiatement après la fin de la perfusion du trastuzumab, si la dose précédente de trastuzumab avait été bien tolérée. Pour la dose et l’administration de trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du trastuzumab.

En association avec la capécitabine, la dose recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² toutes les trois semaines, associée à 1 250 mg/m² de capécitabine deux fois par jour (dans les 30 minutes suivant un repas) pendant 2 semaines, suivis d’une période sans traitement d’1 semaine. Pour le calcul de la dose de capécitabine en fonction de la surface corporelle, voir le résumé des caractéristiques de la capécitabine.

Cancer du poumon non à petites cellules

Chez les patients traités pour un cancer du poumon non à petites cellules n’ayant jamais reçu de chimiothérapie, la posologie recommandée est de 75 mg/m² de docétaxel, immédiatement suivis de 75 mg/m² de cisplatine sur 30 à 60 minutes. Pour un traitement après échec d’une chimiothérapie à base de sels de platine, la dose recommandée est de 75 mg/m² en monothérapie.

Cancer de la prostate

La dose recommandée de docétaxel est de 75 mg/m². La prednisone ou la prednisolone orale à raison de 5 mg deux fois par jour est administrée en continu (voir rubrique 5.1).

Adénocarcinome gastrique

La dose recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² en perfusion d’1 heure, suivis de 75 mg/m² de cisplatine, en perfusion d’1 à 3 heures (les deux le jour 1 seulement), suivis de 750 mg/m² de 5-fluoro-uracile par jour administré en perfusion continue de 24 heures pendant 5 jours, dès la fin de la perfusion de cisplatine. Le traitement est répété toutes les trois semaines. Les patients doivent recevoir une prémédication par des anti-émétiques et une hydratation suffisante pour l’administration de cisplatine. Un G-CSF prophylactique doit être utilisé pour atténuer le risque de toxicités hématologiques (voir aussi Ajustements des doses pendant le traitement).

Cancer de la tête et du cou

Les patients doivent recevoir une prémédication par des anti-émétiques et une hydratation suffisante (avant et après l’administration de cisplatine). Un G-CSF prophylactique peut être utilisé pour atténuer le risque de toxicités hématologiques. Tous les patients du groupe sous docétaxel des études TAX 323 et TAX 324 ont reçu une prophylaxie antibiotique.

· Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX 323)

Pour le traitement d’induction du carcinome squameux de la tête et du cou (CSTC) localement avancé inopérable, la dose recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² en perfusion d’1 heure, suivis de 75 mg/m² de cisplatine sur 1 heure, le jour 1, et de 750 mg/m² par jour de 5-fluoro-uracile en perfusion continue pendant cinq jours. Ce protocole est administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent recevoir une radiothérapie.

· Chimiothérapie d’induction suivie de chimio-radiothérapie (TAX 324)

Pour le traitement d’induction des patients présentant un carcinome squameux de la tête et du cou (CSTC) localement avancé (techniquement non résécable, faible probabilité de cure chirurgicale et désir de préserver l’organe), la dose recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² en perfusion intraveineuse d’1 heure le jour 1, suivis de 100 mg/m² de cisplatine administrés en perfusion de 30 minutes à 3 heures, suivis de 1 000 mg/m²/jour de 5-fluoro-uracile en perfusion continue du jour 1 au jour 4. Ce protocole est administré toutes les 3 semaines pendant 3 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent recevoir une chimio-radiothérapie.

Pour les modifications de doses de cisplatine et de 5-fluoro-uracile, voir le résumé des caractéristiques du produit correspondant.

Ajustements des doses pendant le traitement

Généralités

Le docétaxel doit être administré lorsque le nombre de neutrophiles est supérieur ou égal à 1 500 cellules/mm³.

Chez les patients ayant présenté une neutropénie fébrile, un nombre de neutrophiles inférieur à 500 cellules/mm³ pendant plus d’une semaine, des réactions cutanées sévères ou cumulées ou une neuropathie périphérique sévère pendant le traitement par docétaxel, la dose de docétaxel doit être réduite de 100 mg/m² à 75 mg/m² et/ou de 75 à 60 mg/m². Si le patient continue à de présenter ces réactions à 60 mg/m², le traitement doit être interrompu.

Traitement adjuvant pour le cancer du sein

Dans l’essai pivot, chez les patientes ayant reçu un traitement adjuvant pour le cancer du sein et ayant présenté une neutropénie compliquée (incluant une neutropénie prolongée, une neutropénie fébrile ou une infection), l’utilisation d’un G-CSF a été recommandée pour assurer une protection prophylactique (par ex. jours 4 à 11) dans tous les cycles ultérieurs. Les patientes qui ont continué à présenter cette réaction doivent rester sous G-CSF et leur dose de docétaxel doit être réduite à 60 mg/m².

Toutefois, en pratique clinique, une neutropénie peut survenir plus tôt. Ainsi, l’utilisation d’un G-CSF doit être envisagée selon le risque neutropénique de la patiente et les recommandations actuelles. Chez les patientes présentant une stomatite de grade 3 ou 4, la dose doit être réduite à 60 mg/m².

En association avec le cisplatine

Chez les patients ayant initialement reçu 75 mg/m² de docétaxel en association avec le cisplatine et dont le nadir plaquettaire pendant le précédent cycle de traitement était inférieur à 25 000 cellules/mm³, ou présentant une neutropénie fébrile, ou présentant des toxicités non hématologiques sévères, la dose de docétaxel dans les cycles ultérieurs doit être réduite à 65 mg/m². Pour les ajustements de la dose de cisplatine, voir le résumé des caractéristiques du cisplatine.

En association avec la capécitabine

· Pour les modifications des doses de capécitabine, voir le résumé des caractéristiques de la capécitabine.

· Chez les patients présentant pour la première fois une toxicité de grade 2, qui persiste lors du traitement suivant par docétaxel/capécitabine, différer le traitement jusqu’à un retour au grade 0-1, et reprendre à 100 % de la dose initiale.

· Chez les patients développant pour la deuxième fois une toxicité de grade 2, ou pour la première fois une toxicité de grade 3, à n’importe quel stade du cycle de traitement, différer le traitement jusqu’à un retour au grade 0-1, puis reprendre le traitement avec 55 mg/m² de docétaxel.

· Pour toute apparition ultérieure de toxicité, ou toute toxicité de grade 4, interrompre le docétaxel.

Pour les modifications des doses de trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du trastuzumab.

En association avec le cisplatine et le 5-fluoro-uracile

Si un épisode de neutropénie fébrile, de neutropénie prolongée ou d’infection neutropénique survient malgré l’utilisation d’un G-CSF, la dose de docétaxel doit être réduite de 75 à 60 mg/m². Si des épisodes ultérieurs de neutropénie compliquée surviennent, la dose de docétaxel doit être réduite de 60 à 45 mg/m². En cas de thrombocytopénie de grade 4, la dose de docétaxel doit être réduite de 75 à 60 mg/m². Les patients ne devront pas recevoir de nouveaux cycles de docétaxel tant que leur nombre de neutrophiles ne sera pas remonté au-dessus de 1 500 cellules/mm³ et que leur nombre de plaquettes ne sera pas remonté au-dessus de 100 000 cellules/mm³. Interrompre le traitement si ces toxicités persistent (voir rubrique 4.4).

Modifications des doses recommandées pour les toxicités chez les patients traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluoro-uracile (5-FU) :

Pour les ajustements des doses de cisplatine et de 5-fluoro-uracile, voir le résumé des caractéristiques du produit correspondant.

Dans les essais pivots sur le CSTC, chez les patients ayant présenté une neutropénie compliquée (incluant une neutropénie prolongée, une neutropénie fébrile ou une infection), l’utilisation d’un G-CSF a été recommandée pour assurer une protection prophylactique (par ex. jours 6 à 15) dans tous les cycles ultérieurs.

Populations à risque :

Patients atteints d’insuffisance hépatique

D’après les données pharmacocinétiques relatives au docétaxel administré à raison de 100 mg/m² en monothérapie, les patients qui présentent à la fois des taux de transaminases (ALAT et/ou ASAT) plus de 1,5 fois supérieurs à la limite supérieure normale (LSN) et des taux de phosphatase alcaline plus de 2,5 fois supérieurs à la LSN, la dose recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² (voir rubriques 4.4 et 5.2). Chez les patients ayant une bilirubinémie supérieure à la LSN et/ou des taux d’ALAT et d’ASAT plus de 3,5 fois supérieurs à la LSN, ainsi qu’un taux de phosphatase alcaline plus de 6 fois supérieur à la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être utilisé, sauf s’il est strictement indiqué.

En association avec le cisplatine et le 5-fluoro-uracile pour le traitement des patients présentant un adénocarcinome gastrique, l’essai clinique pivot a exclu les patients ayant des taux d’ALAT et/ou d’ASAT 1,5 fois supérieurs à la LSN, ainsi qu’un taux de phosphatase alcaline plus de 2,5 fois supérieur à la LSN, et une bilirubinémie supérieure à la LSN ; chez ces patients, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être utilisé, sauf s’il est strictement indiqué. Il n’y a aucune donnée disponible pour les patients atteints d’insuffisance hépatique traités par docétaxel en association dans les autres indications.

Enfants et adolescents

L’expérience chez les enfants est limitée.

Personnes âgées

D’après une analyse pharmacocinétique de la population, il n’y a pas d’instructions d’utilisation particulière chez les personnes âgées.

En association avec la capécitabine, chez les patients âgés de 60 ans ou plus, une réduction de la dose initiale de capécitabine à 75 % est recommandée (voir résumé des caractéristiques de la capécitabine).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

Le docétaxel ne doit pas être utilisé chez les patients ayant un nombre initial de neutrophiles inférieur à 1 500 cellules/mm³.

En l’absence de données disponibles, le docétaxel ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les contre-indications concernant d’autres médicaments s’appliquent également lorsqu’ils sont associés au docétaxel.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Pour les cancers du sein et du poumon non à petites cellules, et sauf contre-indication, une prémédication composée d’un corticostéroïde oral, comme de la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par ex. 8 mg deux fois par jour) pendant 3 jours en commençant la veille de l’administration du docétaxel, peut réduire l’incidence et la sévérité de la rétention hydrique ainsi que la sévérité des réactions d’hypersensibilité. Pour le cancer de la prostate, la prémédication est de la dexaméthasone orale à raison de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voir rubrique 4.2).

Hématologie

La neutropénie est la réaction indésirable la plus fréquente observée avec le docétaxel. Le nadir des neutrophiles est survenu au bout de 7 jours en moyenne mais cet intervalle peut être plus court chez les patients fortement prétraités. Une surveillance fréquente de la formule sanguine doit être effectuée chez tous les patients recevant du docétaxel. Le traitement par docétaxel ne devra pas être repris tant que le nombre de neutrophiles ne sera pas remonté à 1 500 cellules/mm³ ou plus (voir rubrique 4.2).

En cas de neutropénie sévère (< 500 cellules/mm³ pendant sept jours ou plus) pendant un cycle de docétaxel, une réduction de la dose pour les cycles suivants ou l’utilisation de mesures symptomatiques appropriées sont recommandées (voir rubrique 4.2).

Chez les patients traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluoro-uracile (TCF), l’administration d’un G-CSF prophylactique a réduit la fréquence de neutropénie fébrile et d’infection neutropénique. Les patients traités selon le protocole TCF doivent recevoir un G-CSF prophylactique pour atténuer le risque de neutropénie compliquée (neutropénie fébrile, neutropénie prolongée ou infection neutropénique). Les patients traités selon le protocole TCF doivent être étroitement surveillés (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Réactions d’hypersensibilité

Les patients doivent être étroitement surveillés en raison du risque de réactions d’hypersensibilité, notamment pendant les première et deuxième perfusions. Les réactions d’hypersensibilité peuvent survenir dans les minutes qui suivent le début de la perfusion de docétaxel ; du matériel médical approprié pour traiter hypotension et bronchospasme doit donc être disponible. Les symptômes mineurs, comme les bouffées vasomotrices ou les réactions cutanées localisées, ne nécessitent pas l’interruption du traitement. En revanche, les réactions sévères, comme une hypotension sévère, un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé, exigent l’interruption immédiate du docétaxel et un traitement approprié. Le docétaxel ne doit pas être réadministré aux patients ayant présenté des réactions d’hypersensibilité sévères.

Réactions cutanées

Des cas d’érythème cutané localisé aux extrémités (paumes des mains et plantes des pieds) accompagnés d’œdème et suivis d’une desquamation ont été observés. Des symptômes sévères tels que des éruptions suivies d’une desquamation ayant entraîné l’arrêt temporaire ou définitif du traitement par docétaxel ont été signalés (voir rubrique 4.2).

Rétention hydrique

Les patients présentant une rétention hydrique sévère, comme un épanchement pleural, un épanchement péricardique et une ascite, doivent être étroitement surveillés.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Chez les patients traités par docétaxel à 100 mg/m² en monothérapie et présentant des taux de transaminases (ALAT et/ou AST) plus d’1,5 fois supérieurs à la LSN, ainsi que des taux de phosphatase alcaline plus de 2,5 fois supérieurs à la LSN, il existe un risque accru d’effets indésirables sévères tels que des décès par toxicité, notamment une septicémie et une hémorragie gastro-intestinale pouvant être fatale, une neutropénie fébrile, des infections, une thrombocytopénie, une stomatite et une asthénie. Par conséquent, la dose recommandée de docétaxel chez les patients ayant un bilan de la fonction hépatique (BFH) élevé est de 75 mg/m² et un BFH doit être effectué au départ et avant chaque cycle (voir rubrique 4.2).

Chez les patients ayant une bilirubinémie supérieure à la LSN et/ou des taux d’ALAT et d’ASAT plus de 3,5 fois supérieurs à la LSN, ainsi que des taux de phosphatase alcaline plus de 6 fois supérieurs à la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être utilisé, sauf s’il est strictement indiqué.

En association avec le cisplatine et le 5-fluoro-uracile pour le traitement des patients présentant un adénocarcinome gastrique, l’essai clinique pivot a exclu les patients ayant des taux d’ALAT et/ou d’ASAT supérieurs à 1,5 fois la LSN, ainsi que des taux de phosphatase alcaline plus de 2,5 fois supérieurs à la LSN, et une bilirubinémie supérieure à la LSN ; chez ces patients, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être utilisé, sauf s’il est strictement indiqué. Il n’existe aucune donnée disponible pour les patients atteints d’insuffisance hépatique traités par docétaxel en association dans les autres indications.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Il n’existe aucune donnée disponible concernant les patients atteints d’insuffisance rénale sévère traités par docétaxel.

Système nerveux

L’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère nécessite une réduction de dose (voir rubrique 4.2).

Toxicité cardiaque

Une insuffisance cardiaque a été observée chez les patients recevant du docétaxel en association avec le trastuzumab, en particulier après une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine). Celle-ci peut être modérée à sévère et parfois même s’avérer fatale (voir rubrique 4.8).

Lorsque les patients peuvent prétendre à un traitement par docétaxel en association avec le trastuzumab, ils doivent faire un bilan cardiaque préalable. La fonction cardiaque doit continuer à être surveillée pendant le traitement (par ex. tous les trois mois) afin d’aider à identifier les patients susceptibles de développer un dysfonctionnement cardiaque. Pour plus de détails, voir le résumé des caractéristiques du trastuzumab.

Autres

Des mesures contraceptives doivent être prises aussi bien chez les hommes que chez les femmes pendant le traitement et, chez les hommes, au moins pendant 6 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

Précautions d’emploi supplémentaires dans le traitement adjuvant du cancer du sein

Neutropénie compliquée

Chez les patientes présentant une neutropénie compliquée (neutropénie prolongée, neutropénie fébrile ou infection), l’utilisation d’un G-CSF et une réduction de la dose doivent être envisagées (voir rubrique 4.2).

Réactions gastro-intestinales

Des symptômes tels que douleur et sensibilité abdominale précoce, fièvre ou diarrhée, avec ou sans neutropénie, peuvent être les premières manifestations d’une toxicité gastro-intestinale sévère et doivent être évalués et traités rapidement.

Insuffisance cardiaque congestive

Les patients doivent être surveillés pour des symptômes d’insuffisance cardiaque congestive pendant le traitement et la période de suivi.

Leucémie

Chez les patients traités par docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide (TAC), le risque de développer une myélodysplasie secondaire ou une leucémie myéloïde nécessite un suivi hématologique.

Patients présentant au moins 4 ganglions envahis

Le rapport bénéfice/risque du protocole TAC chez les patients ayant au moins 4 ganglions envahis n’a pas été totalement défini par l’analyse intermédiaire (voir rubrique 5.1).

Personnes âgées

Il n’existe aucune donnée disponible sur l’utilisation du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez les patientes âgées de plus de 70 ans.

Dans une étude sur le cancer de la prostate, sur les 333 patients traités par docétaxel toutes les trois semaines, 209 avaient 65 ans ou plus et 68 avaient plus de 75 ans. Chez les patients traités par docétaxel toutes les trois semaines, l’incidence d’altérations des ongles attribuées au médicament chez les patients de 65 ans ou plus était supérieure d’au moins 10 % à celle observée chez les sujets plus jeunes. L’incidence de fièvre, diarrhée, anorexie et œdème périphérique attribués au médicament chez les patients de 75 ans ou plus était supérieure d’au moins 10 % à celle observée chez les sujets de moins de 65 ans.

Dans l’étude sur le cancer gastrique, parmi les 300 patients (221 dans la phase III de l’étude et 79 dans la phase II) traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluoro-uracile, 74 avaient 65 ans ou plus et 4 avaient 75 ans ou plus. L’incidence d’effets indésirables graves chez les patients âgés était supérieure à celle observée chez les sujets plus jeunes. L’incidence des effets indésirables suivants (tous grades confondus), à savoir léthargie, stomatite et infection neutropénique, chez les patients de 65 ans ou plus était supérieure d’au moins 10 % à celle observée chez les sujets plus jeunes.

Les patients âgés traités selon le protocole TCF doivent être étroitement surveillés.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude clinique officielle visant à évaluer les interactions du docétaxel avec d’autres médicaments n’a été menée.

Des études in vitro ont montré que le métabolisme du docétaxel peut être modifié par l’administration concomitante de composés, qui induisent, inhibent ou sont métabolisés par (et peuvent ainsi inhiber l’enzyme de manière compétitive) le cytochrome P450-3A, tels que la ciclosporine, la terfénadine, le kétoconazole, l’érythromycine et la troléandomycine. Par conséquent, la prudence s’impose en cas d’utilisation simultanée du docétaxel et de ces médicaments, en raison du risque d’interactions significatives.

Le docétaxel est fortement lié aux protéines (> 95 %). Bien que les interactions éventuelles in vivo du docétaxel et de médicaments administrés simultanément n’aient pas été étudiées officiellement, les interactions in vitro avec des agents fortement liés aux protéines tels que l’érythromycine, la diphenhydramine, le propranolol, la propafénone, la phénytoïne, les salicylés, le sulfaméthoxazole et le valproate de sodium n’ont pas affecté la liaison du docétaxel aux protéines. La dexaméthasone n’a pas davantage affecté la liaison du docétaxel aux protéines. Le docétaxel n’a pas eu d’influence sur la liaison de la digitoxine.

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide n’ont pas été modifiés par leur co-administration. Des données limitées d’une étude non contrôlée ont suggéré une interaction entre le docétaxel et le carboplatine. Lorsqu’associé au docétaxel, la clairance du carboplatine était supérieure d’environ 50 % aux valeurs précédemment observées pour le carboplatine en monothérapie.

La pharmacocinétique du docétaxel en présence de prednisone a été étudiée chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique. Le docétaxel est métabolisé par le CYP3A4 et la prednisone est connue pour induire le CYP3A4. Aucun effet statistiquement significatif de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n’a été observé.

Le docétaxel doit être administré avec prudence chez les patients recevant simultanément de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. des inhibiteurs de la protéase tels que le ritonavir ou des antifongiques azolés tels que le kétoconazole ou l’itraconazole).

Une étude des interactions médicamenteuses réalisée chez des patients recevant du kétoconazole et du docétaxel a montré que la clairance du docétaxel était réduite de moitié par le kétoconazole, probablement parce que le métabolisme du docétaxel utilise le CYP3A4 comme principale (et unique) voie métabolique. Une diminution de la tolérance au docétaxel peut survenir, même à des doses plus faibles.

4.6. Grossesse et allaitement

Il n’existe aucune information sur l’utilisation du docétaxel chez la femme enceinte. Le docétaxel s’est révélé être toxique à la fois pour l’embryon et pour le fœtus chez le lapin et le rat, et réduire la fertilité chez le rat. Comme d’autres médicaments cytotoxiques, le docétaxel peut porter préjudice au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Par conséquent, le docétaxel ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si clairement indiqué.

Femmes en âge de procréer / contraception :

Les femmes en âge de procréer recevant du docétaxel doivent éviter toute grossesse et informer immédiatement leur médecin si elles viennent à tomber enceintes.

Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement.

Des études non cliniques montrent que le docétaxel a des effets génotoxiques et qu’il peut altérer la fertilité masculine (voir rubrique 5.3).

Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par docétaxel de ne pas procréer pendant et jusqu’à 6 mois après le traitement, et de se renseigner sur la conservation du sperme avant le traitement.

Allaitement :

Le docétaxel est une substance lipophile mais son passage dans le lait maternel n’est pas établi. Par conséquent, en raison du risque de réactions indésirables chez le nourrisson, l’allaitement doit être arrêté pendant toute la durée du traitement par docétaxel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets du docétaxel sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Des réactions indésirables considérées comme étant de façon possible ou probable liées à l’administration de docétaxel ont été signalées chez :

· 1 312 et 121 patients ayant reçu respectivement 100 mg/m² et 75 mg/m² de docétaxel en monothérapie.

· 258 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine.

· 406 patients ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine.

· 92 patients traités par docétaxel en association avec le trastuzumab.

· 255 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la capécitabine.

· 332 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone (les effets indésirables cliniquement importants liés au traitement sont présentés).

· 744 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (les effets indésirables cliniquement importants liés au traitement sont présentés).

· 300 patients atteints d’un adénocarcinome gastrique (221 dans la phase III de l’étude et 79 dans la phase II) ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluoro-uracile (les effets indésirables cliniquement importants liés au traitement sont présentés).

· 174 et 251 patients atteints d’un cancer de la tête et du cou ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluoro-uracile (les effets indésirables cliniquement importants liés au traitement sont présentés).

Ces effets ont été décrits à l’aide des critères communs de toxicité du NCI (grade 3 = G3 ; grade 3-4 = G3/4 ; grade 4 = G4) et des termes COSTART. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rares (< 1/10 000).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables les plus souvent signalés concernant le docétaxel seul sont : neutropénie (réversible et non cumulative ; le délai moyen d’apparition du nadir était de 7 jours et la durée moyenne de la neutropénie sévère (< 500 cellules/mm³) de 7 jours), anémie, alopécie, nausées, vomissements, stomatite, diarrhée et asthénie. La sévérité des effets indésirables du docétaxel peut augmenter lorsque celui-ci est administré en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques.

Pour l’association avec le trastuzumab, les effets indésirables (tous grades confondus) signalés dans au moins 10 % des cas sont présentés. Une augmentation de l’incidence d’effets indésirables graves (40 % contre 31 %) et d’effets indésirables de grade 4 (34 % contre 23 %) a été observée pour l’association avec le trastuzumab par rapport au docétaxel administré en monothérapie.

Pour l’association avec la capécitabine, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés (≥ 5 %) dans un essai de phase III chez les patientes atteintes d’un cancer du sein après échec d’un traitement avec une anthracycline sont présentés (voir résumé des caractéristiques de la capécitabine).

Les effets indésirables suivants sont fréquemment observés avec le docétaxel :

Troubles du système nerveux

L’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère nécessite une réduction de la dose (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les signes neurosensoriels légers à modérés se caractérisent par des paresthésies, des dysesthésies ou des douleurs incluant des sensations de brûlure. Les manifestations neuromotrices se caractérisent principalement par une faiblesse.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Des réactions cutanées réversibles ont été observées et étaient généralement considérées comme légères à modérées. Ces réactions se caractérisaient par un rash avec des éruptions localisées principalement sur les pieds et les mains (incluant un syndrome main-pied sévère), mais également sur les bras, le visage ou le thorax, et fréquemment associées à un prurit. Ces éruptions sont généralement survenues dans la semaine suivant la perfusion de docétaxel. Moins fréquemment, des symptômes sévères tels que des éruptions suivies d’une desquamation ayant entraîné l’arrêt temporaire ou définitif du traitement par docétaxel ont été signalés (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les troubles unguéaux sévères se caractérisent par une hypo ou une hyperpigmentation des ongles, et parfois par une douleur et une onycholyse.

Troubles généraux et affections au site d’administration

Les réactions au site d’injection étaient généralement légères et se manifestaient par une hyperpigmentation, une inflammation, une rougeur ou une sécheresse de la peau, une phlébite ou une extravasation et un gonflement de la veine.

La rétention hydrique peut se traduire par un œdème périphérique et, moins fréquemment, par un épanchement pleural, un épanchement péricardique, une ascite et une prise de poids. L’œdème périphérique débute généralement au niveau des extrémités inférieures et peut se généraliser avec une prise de poids de 3 kg ou plus. La rétention hydrique est cumulative en incidence et sévérité (voir rubrique 4.4).

Troubles du système immunitaire

Des réactions d’hypersensibilité sont généralement survenues dans les minutes ayant suivi le début de la perfusion de docétaxel et étaient habituellement légères à modérées. Les symptômes les plus fréquemment rapportés ont été des bouffées vasomotrices, un rash avec ou sans prurit, une oppression thoracique, des douleurs dorsales, une dyspnée et une fièvre ou des frissons. Les réactions sévères se caractérisaient par une hypotension et / ou un bronchospasme ou par un rash / érythème généralisé (voir rubrique 4.4).

Docétaxel pour perfusion 100 mg/m² en monothérapie

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rares : épisodes hémorragiques associés à une thrombocytopénie de grade 3/4.

Troubles du système nerveux

Il existe des données sur la réversibilité pour 35,3 % des patients ayant développé une neurotoxicité suite à un traitement par docétaxel à 100 mg/m² en monothérapie. Ces effets ont disparu spontanément dans les 3 mois.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Très rares : un cas d’alopécie non réversible à la fin de l’étude. 73 % des réactions cutanées ont disparu dans les 21 jours.

Troubles généraux et affections au site d’administration

Pour la rétention hydrique, la dose cumulative moyenne jusqu’à l’arrêt du traitement était supérieure à 1 000 mg/m² et le délai moyen de réversibilité était de 16,4 semaines (intervalle de 0 à 42 semaines). L’apparition d’une rétention hydrique modérée à sévère est retardée (dose cumulative moyenne : 818,9 mg/m²) chez les patients ayant reçu une prémédication par rapport à ceux qui n’en ont pas reçu (dose cumulative moyenne : 489,7 mg/m²) ; toutefois, certains patients en ont présenté une pendant les premiers cycles de traitement.

Docétaxel pour perfusion 75 mg/m² en monothérapie

Docétaxel pour perfusion 75 mg/m² en association avec la doxorubicine

Docétaxel pour perfusion 75 mg/m² en association avec le cisplatine

Docétaxel pour perfusion 100 mg/m² en association avec le trastuzumab

Troubles cardiaques

Une insuffisance cardiaque symptomatique a été signalée chez 2,2 % des patients ayant reçu du docétaxel associé au trastuzumab, contre 0 % des patients ayant reçu du docétaxel seul. Dans le groupe sous docétaxel associé au trastuzumab, 64 % avaient reçu auparavant une anthracycline en traitement adjuvant, contre 55 % dans le groupe sous docétaxel seul.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très fréquents : la toxicité hématologique était plus élevée chez les patients recevant du trastuzumab et du docétaxel que chez ceux recevant du docétaxel seul (neutropénie de grade 3/4 : 32 % contre 22 %, selon les critères NCI-CTC). Il est possible que ces chiffres soient sous-estimés puisque le docétaxel seul à une dose de 100 mg/m² est connu pour provoquer une neutropénie chez 97 % des patients, de grade 4 chez 76 %, selon la formule sanguine au nadir. L’incidence de neutropénie fébrile / septicémie neutropénique était également supérieure chez les patients traités par trastuzumab associé au docétaxel (23 % contre 17 % chez les patients traités par docétaxel seul).

Docétaxel pour perfusion 75 mg/m² en association avec la capécitabine

Docétaxel pour perfusion 75 mg/m² en association avec la prednisone ou la prednisolone

Docétaxel pour perfusion 75 mg/m² en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide

Troubles cardiaques

Une insuffisance cardiaque congestive (ICC) (2,3 % après un suivi moyen de 70 mois) a également été signalée. Un patient de chaque groupe est décédé d’une insuffisance cardiaque.

Troubles du système nerveux

Sur les 73 patients qui présentaient une neuropathie sensorielle périphérique à la fin de la chimiothérapie, ce trouble persistait encore chez 9 patients après un suivi moyen de 55 mois.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Sur les 687 patients qui présentaient une alopécie à la fin de la chimiothérapie, ce trouble persistait encore chez 22 patients après un suivi moyen de 55 mois.

Troubles généraux et affections au site d’administration

Sur les 112 patients qui présentaient un œdème périphérique à la fin de la chimiothérapie, ce trouble persistait encore chez 18 patients après un suivi moyen de 55 mois.

Troubles de l’appareil génital et du sein

Sur les 233 patientes qui présentaient une aménorrhée à la fin de la chimiothérapie, ce trouble persistait encore chez 133 patientes après un suivi moyen de 55 mois.

Docétaxel pour perfusion 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluoro-uracile pour l’adénocarcinome gastrique

Troubles du système sanguin et lymphatique

Une neutropénie fébrile et une infection neutropénique sont survenues chez 17,2 % et 13,5 % des patients respectivement, qu’un G-CSF ait été utilisé ou pas. Un G-CSF a été utilisé en prophylaxie secondaire chez 19,3 % des patients (10,7 % des cycles). Une neutropénie fébrile et une infection neutropénique sont survenues respectivement chez 12,1 % et 3,4 % des patients ayant reçu un G-CSF prophylactique, et chez 15,6 % et 12,9 % des patients n’en ayant pas reçu (voir rubrique 4.2).

Docétaxel pour perfusion 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluoro-uracile pour le cancer de la tête et du cou

· Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX 323)

· Chimiothérapie d’induction suivie de chimio-radiothérapie (TAX 324)

Autres effets indésirables observés après la mise sur le marché

Troubles cardiaques

De rares cas d’infarctus du myocarde ont été signalés.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Une myélosuppression et d’autres effets indésirables hématologiques ont été signalés. Une coagulation intravasculaire disséminée (CID), souvent associée à une septicémie ou à une défaillance multiviscérale, a été rapportée.

Troubles du système nerveux

De rares cas de convulsion ou de perte transitoire de conscience ont été observés avec l’administration de docétaxel. Ces réactions apparaissent parfois pendant la perfusion du médicament.

Troubles oculaires

De très rares cas de troubles visuels transitoires (éclairs, scintillements, scotomes) survenant habituellement pendant la perfusion du médicament et en association avec des réactions d’hypersensibilité ont été signalés. Ils ont disparu dès l’arrêt de la perfusion. De rares cas de larmoiement, avec ou sans conjonctivite, et d’obstruction du canal lacrymal entraînant un larmoiement excessif, ont été rapportés.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

De rares cases d’ototoxicité, de troubles de l’audition et / ou de perte auditive ont été signalés.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

De rares cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie interstitielle et de fibrose pulmonaire ont été rapportés. De rares cas de pneumonie radique ont été signalés chez des patients recevant une radiothérapie concomitante.

Troubles gastro-intestinaux

De rares cas de déshydratation suite à des événements gastro-intestinaux, de perforation gastro-intestinale, de colite ischémique, de colite et d’entérocolite neutropénique ont été signalés. De rares cas d’iléus et d’occlusion intestinale ont été rapportés.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

De très rares cas de lupus érythémateux cutané et d’éruptions bulleuses telles qu’un érythème polymorphe, un syndrome de Stevens-Johnson ou une épidermolyse aiguë toxique, ont été signalés avec le docétaxel. Dans certains cas, des facteurs concomitants peuvent avoir contribué à l’apparition de ces effets. Des modifications cutanées de type sclérodermie généralement précédées par un lymphoedème périphérique ont été rapportées avec le docétaxel.

Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)

De très rares cas de leucémie myéloïde aiguë et de syndrome myélodysplasique ont été signalés avec le docétaxel utilisé en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques et / ou une radiothérapie.

Troubles vasculaires

De rares événements thromboemboliques veineux ont été signalés.

Troubles généraux et affections au site d’administration

De rares phénomènes de réactivation de réaction radique ont été signalés.

La rétention hydrique ne s’est pas accompagnée d’épisodes aigus d’oligurie ou d’hypotension. De rares cas de déshydratation et d’œdème pulmonaire ont été rapportés.

Troubles du système immunitaire

Quelques cas de choc anaphylactique, parfois fatal, ont été signalés.

Troubles hépatobiliaires

De très rares cas d’hépatite, parfois fatale, principalement chez les patients présentant des atteintes hépatiques préexistantes, ont été signalés.

4.9. Surdosage

Quelques cas de surdosage ont été signalés. Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage par le docétaxel. En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée et ses fonctions vitales doivent être étroitement surveillées. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables est possible. Les principales complications prévisibles d’un surdosage seraient une myélosuppression, une neurotoxicité périphérique et une mucosite. Les patients doivent recevoir un G-CSF thérapeutique dès que possible après découverte du surdosage. D’autres mesures symptomatiques appropriées doivent être prises, selon les besoins.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Code ATC : L01CD 02

Données précliniques

Le docétaxel est un agent antinéoplasique qui agit en favorisant l’assemblage de la tubuline en microtubules stables et inhibe leur dépolymérisation, ce qui entraîne une nette diminution de la tubuline libre. La liaison du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre des protofilaments.

In vitro, le docétaxel s’est avéré désorganiser le réseau microtubulaire des cellules, qui est essentiel aux fonctions vitales de la mitose et de l’interphase.

Le docétaxel s’est révélé cytotoxique in vitro sur plusieurs lignées cellulaires tumorales murines et humaines, ainsi que sur des cellules tumorales humaines fraîchement excisées lors d’essais clonogéniques. Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentrations élevées et y persiste longtemps. En outre, le docétaxel s’est révélé actif sur certaines lignées cellulaires surexprimant la glycoprotéine-p codée par le gène de multirésistance. In vivo, l’activité du docétaxel est indépendante des modalités d’administration et les expériences ont révélé un large spectre d’activité antitumorale vis-à-vis des tumeurs greffées avancées murines et humaines.

Données cliniques

Cancer du sein

Docétaxel Hikma en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide : traitement adjuvant

Les données d’un essai randomisé multicentrique ouvert étayent l’utilisation de docétaxel pour le traitement adjuvant des patientes de 18 à 70 ans présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire et un indice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80 %. Après stratification selon le nombre de ganglions lymphatiques envahis (1-3, 4+), 1 491 patientes ont reçu de façon aléatoire soit du docétaxel 75 mg/m² administré 1 heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de cyclosphosphamide (groupe TAC), soit 50 mg/m² de doxorubicine suivis de 500 mg/m² de fluoro-uracile et de 500 mg/m² de cyclosphosphamide (groupe FAC). Les deux protocoles ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. Le docétaxel a été administré en perfusion d’1 heure, tous les autres médicaments étant administrés en bolus intraveineux le premier jour. Un G-CSF a été administré en prophylaxie secondaire aux patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (neutropénie fébrile, neutropénie prolongée ou infection). Les patientes du groupe TAC ont reçu une prophylaxie antibiotique par ciprofloxacine orale à raison de 500 mg deux fois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5^ème jour de chaque cycle, ou équivalent. Dans les deux groupes, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes présentant des récepteurs positifs aux estrogènes et / ou à la progestérone ont reçu 20 mg de tamoxifène par jour pendant jusqu’à 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été prescrite selon les directives en vigueur dans les établissements participants et a été administrée à 69 % des patientes du groupe TAC et à 72 % des patientes du groupe FAC.

Une analyse intermédiaire a été effectuée après un suivi moyen de 55 mois. Une survie sans récidive significativement plus longue dans le groupe TAC que dans le groupe FAC a été démontrée. L’incidence de récidives à 5 ans était plus faible chez les patientes du groupe TAC que chez celles du groupe FAC (25 % contre 32 %, respectivement), soit une réduction de 7 % du risque absolu (p = 0,001). La survie globale à 5 ans était en outre nettement plus longue dans le groupe TAC que dans le groupe FAC (87 % contre 81 %, respectivement), soit une réduction absolue de 6 % du risque de décès (p = 0,008). Des sous-ensembles de patientes du groupe TAC, stratifiés selon des facteurs de pronostic majeurs définis prospectivement, ont été analysés :

*un risque relatif inférieur à 1 indique que le protocole TAC est associé à une survie sans récidive et à une survie globale plus longues que le protocole FAC

Le bénéfice du protocole TAC n’a pas été démontré chez les patientes ayant au moins 4 ganglions envahis (37 % de la population) lors de l’analyse intermédiaire. L’effet semble moins prononcé que chez les patientes ayant 1 à 3 ganglions envahis. Le rapport bénéfice / risque n’a pas été totalement défini chez les patientes ayant au moins 4 ganglions envahis lors de cette analyse.

Docétaxel Hikma en monothérapie

Deux études comparatives randomisées de phase III ont été réalisées avec le docétaxel selon le schéma posologique recommandé de 100 mg/m² toutes les 3 semaines respectivement chez 326 patientes présentant un cancer du sein métastatique après échec d’un agent alkylant et chez 392 patientes après échec d’une anthracycline.

Après échec d’un agent alkylant, le docétaxel a été comparé à la doxorubicine (75 mg/m² toutes les 3 semaines). Sans affecter la survie globale (15 mois pour le docétaxel contre 14 mois pour la doxorubicine, p = 0,38) ou la survie sans progression (27 semaines pour le docétaxel contre 23 semaines pour la doxorubicine, p = 0,54), le docétaxel a augmenté le taux de réponse (52 % contre 37 %, p = 0,01) et raccourci le délai de réponse (12 semaines contre 23 semaines, p = 0,007). Trois patientes sous docétaxel (2 %) ont interrompu le traitement pour cause de rétention hydrique, tandis que 15 patientes sous doxorubicine (9 %) l’ont interrompu pour cause de toxicité cardiaque (trois cas d’insuffisance cardiaque congestive fatale).

Après échec d’une anthracycline, le docétaxel a été comparé à l’association mitomycine C et vinblastine (12 mg/m² toutes les 6 semaines et 6 mg/m² toutes les 3 semaines). Le docétaxel a augmenté le taux de réponse (33 % contre 12 %, p < 0,0001), la survie sans progression (19 semaines contre 11 semaines, p = 0,0004) et la survie globale (11 mois contre 9 mois, p = 0,01).

Au cours de ces deux études de phase III, le profil de sécurité du docétaxel s’est révélé conforme à celui observé dans les études de phase II (voir rubrique 4.8).

Une étude ouverte multicentrique randomisée de phase III a été réalisée pour comparer le docétaxel en monothérapie au paclitaxel dans le traitement des patientes présentant un cancer du sein avancé ayant préalablement été traitées par une anthracycline. Au total, 449 patientes ont reçu de façon aléatoire soit du docétaxel en monothérapie à raison de 100 mg/m² en perfusion d’1 heure soit du paclitaxel à raison de 175 mg/m² en perfusion de 3 heures. Les deux protocoles ont été administrés toutes les 3 semaines.

Sans affecter le critère d’évaluation principal, à savoir le taux de réponse globale (32 % contre 25 %, p = 0,10), le docétaxel a prolongé la survie moyenne sans progression (24,6 semaines contre 15,6 semaines ; p < 0,01) et la survie moyenne (15,3 mois contre 12,7 mois ; p = 0,03).

Davantage d’effets indésirables de grade 3/4 ont été observés pour le docétaxel en monothérapie (55,4 %) que pour le paclitaxel (23,0 %).

Docétaxel Hikma en association avec la doxorubicine

Une vaste étude randomisée de phase III, incluant 429 patientes présentant une maladie métastatique non traitées auparavant, a comparé l’association doxorubicine (50 mg/m²) - docétaxel (75 mg/m²) (groupe AT) à l’association doxorubicine (60 mg/m²) - cyclophosphamide (600 mg/m²) (groupe AC). Les deux protocoles ont été administrés le jour 1 toutes les 3 semaines.

· La survie sans progression (SSP) était nettement plus longue dans le groupe AT que dans le groupe AC, p = 0,0138. La SSP moyenne était de 37,3 semaines (IC 95 % : 33,4 – 42,1) dans le groupe AT et de 31,9 semaines (IC 95 % : 27,4 – 36,0) dans le groupe AC.

· Le taux de réponse globale (TRG) était nettement plus élevé dans le groupe AT que dans le groupe AC, p = 0,009. Le TRG était de 59,3 % (IC 95 % : 52,8 – 65,9) dans le groupe AT et de 46,5 % (IC 95 % : 39,8 – 53,2) dans le groupe AC.

Dans cet essai, le groupe AT a présenté une incidence plus élevée de neutropénie sévère (90 % contre 68,6 %), de neutropénie fébrile (33,3 % contre 10 %), d’infection (8 % contre 2,4 %), de diarrhée (7,5 % contre 1,4 %), d’asthénie (8,5 % contre 2,4 %) et de douleur (2,8 % contre 0 %) que le groupe AC. D’autre part, le groupe AC a présenté une incidence plus élevée d’anémie sévère (15,8 % contre 8,5 %) que le groupe AT, ainsi qu’une plus grande incidence de toxicité cardiaque sévère : insuffisance cardiaque congestive (3,8 % contre 2,8 %), réduction absolue de la FEVG ≥ 20 % (13,1 % contre 6,1 %), réduction absolue de la FEVD ≥ 30 % (6,2 % contre 1,1 %). Des décès toxiques sont survenus chez 1 patiente du groupe AT (insuffisance cardiaque congestive) et chez 4 patientes du groupe AC (1 par choc septique et 3 par insuffisance cardiaque congestive).

Dans les deux groupes, la qualité de vie mesurée à l’aide du questionnaire EORTC était comparable et stable pendant le traitement et le suivi.

Docétaxel Hikma en association avec le trastuzumab

Le docétaxel en association avec le trastuzumab a été étudié pour le traitement des patientes présentant un cancer du sein métastatique avec surexpression des HER2 et n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour leur maladie métastatique. Cent quatre-vingt-six patientes ont reçu de façon aléatoire du docétaxel (100 mg/m²) avec ou sans trastuzumab ; 60 % des patientes avaient reçu une chimiothérapie adjuvante à base d’anthracycline. Le docétaxel associé au trastuzumab a été efficace chez les patientes, qu’elles aient auparavant reçu ou pas des anthracyclines adjuvantes. La principale méthode utilisée pour déterminer la positivité des HER2 dans cet essai pivot a été l’immunohistochimie (IHC). Une minorité de patientes a été testée par hybridation in situ en fluorescence (FISH). Dans cet essai, 87 % des patientes étaient IHC 3+ et 95 % des patientes incluses étaient IHC 3+ et / ou FISH positives. Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau suivant :

SSP = survie sans progression ; « ne » indique qu’elle n’a pas pu être estimée ou qu’elle n’a pas encore été atteinte.

¹Analyse de toute la population (en intention de traiter)

² Survie moyenne estimée

Docétaxel Hikma en association avec la capécitabine

Les données d’un essai clinique multicentrique randomisé contrôlé de phase III étayent l’utilisation du docétaxel en association avec la capécitabine pour le traitement des patientes présentant un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie citotoxique à base d’anthracycline. Dans cet essai, 255 patientes ont reçu de façon aléatoire du docétaxel (75 mg/m² en perfusion intraveineuse d’1 heure toutes les 3 semaines) et de la capécitabine (1 250 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, suivis d’une période sans traitement d’1 semaine). 256 patientes ont reçu de façon aléatoire du docétaxel seul (100 mg/m² en perfusion intraveineuse d’1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure dans le groupe traité par l’association docétaxel + capécitabine (p = 0,0126). La survie moyenne était de 442 jours (docétaxel + capécitabine) contre 352 jours (docétaxel seul). Le taux de réponse globale objective dans toute la population randomisée (évaluation par l’investigateur) était de 41,6 % (docétaxel + capécitabine) contre 29,7 % (docétaxel seul) ; p = 0,0058. La survie sans progression était supérieure dans le groupe traité par l’association docétaxel + capécitabine (p < 0,0001). La survie sans progression moyenne était de 186 jours (docétaxel + capécitabine) contre 128 jours (docétaxel seul).

Cancer du poumon non à petites cellules

Patients préalablement traités par chimiothérapie avec ou sans radiothérapie

Dans une étude de phase III, chez des patients préalablement traités, la survie sans progression (12,3 semaines contre 7 semaines) et la survie globale étaient nettement plus longues pour le docétaxel à 75 mg/m² que pour les soins palliatifs optimaux (SPO). Le taux de survie à 1 an était aussi nettement plus élevé avec le docétaxel (40 %) qu’avec les soins palliatifs optimaux (16 %).

Il y a eu une utilisation moindre d’analgésiques morphiniques (p < 0,01), d’analgésiques non morphiniques (p < 0,01), d’autres médicaments liés à la maladie (p = 0,06) et de radiothérapie (p < 0,01) chez les patients traités par docétaxel à 75 mg/m² que chez ceux ayant reçu des SPO.

Le taux de réponse globale était de 6,8 % chez les patients évaluables, et la durée de réponse moyenne était de 26,1 semaines.

Docétaxel Hikma en association avec des sels de platine chez les patients n’ayant jamais reçu de chimiothérapie

Dans un essai de phase III, 1 218 patients présentant un CPNPC non résécable de stade IIIB ou IV, avec un indice de performance de Karnofsky de 70 % ou plus, et n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont reçu de façon aléatoire soit du docétaxel (T) 75 mg/m² en perfusion d’1 heure immédiatement suivi de 75 mg/m² de cisplatine (Cis) en 30-60 minutes toutes les 3 semaines, soit du docétaxel 75 mg/m² en perfusion d’1 heure en association avec du carboplatine (SSC 6 mg/ml.min) en 30-60 minutes toutes les 3 semaines, soit de la vinorelbine (V) 25 mg/m² administrée en 6-10 minutes les jours 1, 8, 15 et 22, suivie de 100 mg/m² de cisplatine administrés le jour 1 des cycles, toutes les 4 semaines.

Les données de survie, la survie moyenne sans progression et les taux de réponse pour deux des groupes de l’étude sont illustrés dans le tableau ci-dessous :

*: Corrigé pour les comparaisons multiples et ajusté pour les facteurs de stratification (stade de la maladie et région du traitement), d’après la population de patients évaluables.

Les critères d’évaluation secondaires incluaient la modification de la douleur, le score global de la qualité de vie selon l’EuroQoL-5D, l’échelle des symptômes du cancer du poumon et les modifications de l’indice de performance de Karnofsky. Les résultats de ces critères d’évaluation confirmaient ceux des critères d’évaluation primaires.

L’association docétaxel-carboplatine n’a montré ni équivalence ni non-infériorité en termes d’efficacité, par rapport à l’association de référence VCis.

Cancer de la prostate

La sécurité et l’efficacité du docétaxel associé à la prednisone ou à la prednisolone chez les patients présentant un cancer de la prostate métastatique hormono-résistant ont été évaluées dans un essai de phase III multicentrique randomisé. Au total, 1 006 patients avec un indice de performance de Karnofsky ≥ 60 ont été répartis de façon aléatoire dans les groupes de traitement suivants :

· Docétaxel 75 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 10 cycles.

· Docétaxel 30 mg/m² administré une fois par semaine pendant les 5 premières semaines d’un cycle de 6 semaines pendant 5 cycles.

· Mitoxantrone 12 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 10 cycles.

Les 3 protocoles ont été administrés en association avec 5 mg de prednisone ou de prednisolone deux fois par jour, en continu.

Les patients ayant reçu du docétaxel toutes les trois semaines ont démontré une survie globale nettement plus longue que ceux traités par mitoxantrone. L’augmentation de la survie observée dans le groupe ayant reçu du docétaxel toutes les semaines n’était pas statistiquement significative comparée au groupe traité par mitoxantrone. Les critères d’efficacité pour les groupes traités par docétaxel par rapport au groupe témoin sont résumés dans le tableau ci-dessous :

^†Test logarithmique par rangs stratifié

*Seuil de signification statistique = 0,0175

**APS : Antigène prostatique spécifique

Étant donné que le docétaxel administré toutes les semaines présentait un profil de sécurité légèrement meilleur que le docétaxel administré toutes les 3 semaines, il est possible que certains patients puissent bénéficier de ce protocole.

En termes de qualité de vie globale, aucune différence statistique n’a été observée entre les groupes de traitement.

Adénocarcinome gastrique

Un essai ouvert multicentrique randomisé a été réalisé pour évaluer la sécurité et l’efficacité du docétaxel dans le traitement des patients présentant un adénocarcinome gastrique métastatique, y compris un adénocarcinome de la jonction œsogastrique, n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour leur maladie métastatique. Au total, 445 patients ayant un indice de performance de Karnofsky > 70 ont reçu soit du docétaxel (T) (75 mg/m² le jour 1) en association avec du cisplatine (C) (75 mg/m² le jour 1) et du 5-fluoro-uracile (F) (750 mg/m² par jour pendant 5 jours) ou du cisplatine (100 mg/m² le jour 1) et du 5-fluoro-uracile (1 000 mg/m² par jour pendant 5 jours). La durée d’un cycle de traitement était de 3 semaines pour le groupe TCF et de 4 semaines pour le groupe CF. Le nombre moyen de cycles administrés par patient était de 6 (intervalle 1-16) pour le groupe TCF contre 4 (intervalle 1-12) pour le groupe CF. La survie sans progression (SSP) était le critère d’évaluation principal. La réduction du risque de progression était de 32,1 % et était associée à une SSP nettement plus longue (p = 0,0004) en faveur du groupe TCF. La survie globale était aussi nettement plus longue (p = 0,0201) dans le groupe TCF, avec une réduction du risque de mortalité de 22,7 %. Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau suivant :

Efficacité du docétaxel dans le traitement des patients présentant un adénocarcinome gastrique

*Test logarithmique par rangs non stratifié

Les analyses de sous-groupes en fonction de l’âge, du sexe et de la race penchaient immanquablement en faveur du groupe TCF.

Une analyse actualisée de la survie réalisée après un suivi moyen de 41,6 mois a montré que la différence en faveur du protocole TCF n’était plus statistiquement significative et que le bénéfice du protocole TCF par rapport au protocole CF était le plus visible entre le 18^ème et le 30^ème mois de suivi.

Globalement, la qualité de vie (QdV) et les bénéfices cliniques penchaient immanquablement en faveur du groupe TCF. Le délai d’apparition d’une détérioration définitive de 5 % de l’état de santé général sur le questionnaire QLQ-C30 (p = 0,0121) et d’une aggravation définitive de l’indice de performance de Karnofsky (p = 0,0088) était plus long chez les patients traités selon le protocole TCF que chez ceux traités selon le protocole CF.

Cancer de la tête et du cou

· Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323)

La sécurité et l’efficacité du docétaxel dans le traitement d’induction des patients présentant un carcinome squameux de la tête et du cou (CSTC) ont été évaluées dans un essai de phase III ouvert multicentrique randomisé (TAX323). Dans cette étude, 358 patients, présentant un CSTC localement avancé inopérable et un indice de performance OMS de 0 ou 1, ont été répartis de façon aléatoire dans l’un des deux groupes de traitement. Les patients du groupe docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m² suivi de cisplatine (P) 75 mg/m² suivi de 5-fluoro-uracile (F) 750 mg/m² par jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce protocole était administré toutes les trois semaines pendant 4 cycles sous réserve qu’une réponse au moins mineure (≥ 25 % de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles. À la fin de la chimiothérapie, les patients dont la maladie n’avait pas progressé ont reçu une radiothérapie (RT) conformément aux recommandations en vigueur pendant 7 semaines (TPF/RT), dans un délai minimal de 4 semaines et un délai maximal de 7 semaines. Les patients du groupe comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m² suivi de 5-fluoro-uracile (F) 1 000 mg/m² par jour pendant 5 jours. Ce protocole était administré toutes les trois semaines pendant 4 cycles sous réserve qu’une réponse au moins mineure (≥ 25 % de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles. À la fin de la chimiothérapie, les patients dont la maladie n’avait pas progressé ont reçu une radiothérapie (RT) conformément aux recommandations en vigueur pendant 7 semaines (PF/RT), dans un délai minimal de 4 semaines et un délai maximal de 7 semaines. La radiothérapie locorégionale a été réalisée soit de façon conventionnelle (1,8 Gy – 2,0 Gy une fois par jour, 5 jours par semaine, pour une dose totale de 66 à 70 Gy), soit de façon accélérée / hyperfractionnée (deux fois par jour, avec un minimum de 6 heures entre deux séances, 5 jours par semaine). La dose totale recommandée était de 70 Gy pour les protocoles accélérés et de 74 Gy pour les protocoles hyperfractionnés. Une résection chirurgicale était autorisée suite à la chimiothérapie, avant ou après la radiothérapie. Les patients du groupe TPF ont reçu une prophylaxie antibiotique par ciprofloxacine orale à raison de 500 mg deux fois par jour pendant 10 jours, en commençant le 5^ème jour de chaque cycle, ou équivalent. Le critère d’évaluation principal de cette étude, à savoir la survie sans progression (SSP), était nettement plus long dans le groupe TPF que dans le groupe PF, p = 0,0042 (SSP moyenne : 11,4 mois contre 8,3 mois respectivement) après un suivi global moyen de 33,7 mois. La survie globale moyenne était aussi nettement plus longue dans le groupe TPF que dans le groupe PF (SG moyenne : 18,6 mois contre 14,5 mois respectivement) avec une réduction du risque de mortalité de 28 %, p = 0,0128. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Efficacité du docétaxel dans le traitement d’induction des patients présentant un carcinome squameux de la tête et du cou localement avancé inopérable (analyse en intention de traiter)

Un risque relatif inférieur à 1 favorise docétaxel + cisplatine + 5-FU

*Modèle de Cox (ajustement en fonction du site primitif de la tumeur, des stades cliniques T et N et de l’indice de performance OMS)

**Test logarithmique par rangs

*** Test chi carré

Paramètres de qualité de vie

Les patients traités selon le protocole TPF ont connu une détérioration nettement moins importante de leur état de santé général que ceux traités selon le protocole PF (p = 0,01, selon l’échelle EORTC QLQ-C30).

Paramètres de bénéfices cliniques

L’échelle d’indice de performance, selon les sous-échelles spécifiques au cancer de la tête et du cou (PSS-HN) destinées à mesurer l’intelligibilité du discours, la capacité à manger en public et le caractère normal de l’alimentation, penchait nettement en faveur du protocole TPF.

Le délai moyen d’apparition de la première détérioration de l’indice de performance OMS était nettement plus long dans le groupe TPF que dans le groupe PF. Le score d’intensité de la douleur s’est amélioré pendant le traitement dans les deux groupes, signe d’une prise en charge adéquate de la douleur.

· Chimiothérapie d’induction suivie de chimio-radiothérapie (TAX324)

La sécurité et l’efficacité du docétaxel dans le traitement d’induction des patients présentant un carcinome squameux de la tête et du cou (CSTC) localement avancé ont été évaluées dans un essai de phase III ouvert multicentrique randomisé (TAX324). Dans cette étude, 501 patients, présentant un CSTC localement avancé et un indice de performance OMS de 0 ou 1, ont été répartis de façon aléatoire dans l’un des deux groupes. La population de l’étude incluait des patients dont la tumeur était techniquement non résécable, des patients ayant une faible probabilité de cure chirurgicale et des patients dont il fallait préserver les organes. L’évaluation de l’efficacité et de la sécurité s’est exclusivement intéressée aux critères de survie ; le succès de la préservation d’organes n’a pas été formellement étudié. Les patients du groupe docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m² par perfusion intraveineuse le jour 1, suivi de cisplatine (P) 100 mg/m² administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes à 3 heures, suivi d’une perfusion intraveineuse continue de 5-fluoro-uracile (F) 1 000 mg/m²/jour du jour 1 au jour 4. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients dont la maladie n’avait pas progressé devaient recevoir une chimio-radiothérapie (CRT) conformément au protocole (TPF / CRT). Les patients du groupe comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m² en perfusion intraveineuse de 30 minutes à 3 heures le jour 1, suivi d’une perfusion intraveineuse continue de 5-fluoro-uracile (F) 1 000 mg/m²/jour du jour 1 au jour 5. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients dont la maladie n’avait pas progressé devaient recevoir une CRT conformément au protocole (PF / CRT).

Les patients des deux groupes de traitement devaient recevoir 7 semaines de CRT après la chimiothérapie d’induction, dans un délai de 3 à 8 semaines après le début du dernier cycle (jour 22 à jour 56 du dernier cycle). Pendant la radiothérapie, du carboplatine (SSC 1,5) était administré une fois par semaine en perfusion intraveineuse d’une heure pour un maximum de 7 doses. La radiation était délivrée au moyen d’un équipement de haute énergie à raison d’une seule séance par jour (2 Gy par jour, 5 jours par semaine pendant 7 semaines, pour une dose totale de 70-72 Gy). Une chirurgie sur le site primitif de la tumeur et / ou du cou pouvait être envisagée à tout moment à l’issue de la CRT. Tous les patients du groupe sous docétaxel de l’étude ont reçu une prophylaxie antibiotique. Le critère d’évaluation principal de cette étude, à savoir la survie globale (SG), était nettement plus long (test logarithmique par rangs, p = 0,0058) avec le protocole à base de docétaxel qu’avec le protocole PF (SG moyenne : 70,6 contre 30,1 mois respectivement), avec une réduction de 30 % du risque de mortalité par rapport au protocole PF (risque relatif (RR) = 0,70, intervalle de confiance (IC) 95 % = 0,54-0,90) et un suivi global moyen de 41,9 mois. Le critère d’évaluation secondaire, à savoir la SSP, a démontré une réduction de 29 % du risque de progression ou de décès et une amélioration de 22 mois de la SSP moyenne (35,5 mois pour le groupe TPF et 13,1 pour le groupe PF). Il était aussi statistiquement significatif avec un RR de 0,71 ; IC 95 % 0,56-0,90 ; test logarithmique par rang = 0,004. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Efficacité du docétaxel dans le traitement d’induction des patients présentant un carcinome squameux de la tête et du cou localement avancé (analyse en intention de traiter)

Un risque relatif inférieur à 1 favorise docétaxel + cisplatine + fluoro-uracile

*test logarithmique par rangs non corrigé

**test logarithmique par rangs non corrigé, non corrigé pour les comparaisons multiples

***Test chi carré, non corrigé pour les comparaisons multiples

NA - non applicable

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques du docétaxel ont été évaluées chez des patients cancéreux après administration de 20-115 mg/m² dans des études de phase I. Le profil cinétique du docétaxel est indépendant de la dose et conforme à un modèle pharmacocinétique à trois compartiments, avec des demi-vies de 4 min, 36 min et 11,1 h pour les phases α, β et γ, respectivement. La phase tardive est due, en partie, à une sortie relativement lente du docétaxel du compartiment périphérique. Après administration d’une dose de 100 mg/m² en perfusion d’une heure, un niveau de crête plasmatique moyen de 3,7 μg/ml a été obtenu avec une surface sous la courbe (SSC) correspondante de 4,6 h.μg/ml. Les valeurs moyennes de la clairance corporelle totale et du volume de distribution stable étaient respectivement de 21 l/h/m² et 113 l. La variation interindividuelle de la clairance corporelle totale était d’environ 50 %. Le docétaxel est lié à plus de 95 % aux protéines plasmatiques.

Une étude du docétaxel marqué au C¹⁴ a été réalisée chez trois patients cancéreux. Le docétaxel a été éliminé en sept jours dans l’urine et les fèces après un processus de métabolisme oxydatif lié au cytochrome P450 du groupement ester tert-butylique. L’excrétion urinaire et fécale correspondait respectivement à environ 6 % et 75 % de la radioactivité administrée. Environ 80 % de la radioactivité retrouvée dans les fèces sont excrétés au cours des premières 48 heures sous la forme d’un métabolite inactif principal et de 3 métabolites inactifs secondaires et de très faibles quantités de médicament inchangé.

Une analyse pharmacocinétique de la population sous docétaxel a été réalisée sur 577 patients. Les paramètres pharmacocinétiques estimés à l’aide du modèle étaient très proches de ceux estimés à l’aide des études de phase I. Les propriétés pharmacocinétiques du docétaxel ne variaient pas selon l’âge ou le sexe du patient. Chez un petit nombre de patients (n = 23) dont les données de chimie clinique laissant supposer une insuffisance hépatique légère à modérée (taux d’ALAT et d’ASAT ≥ 1,5 fois la LSN, associés à des taux de phosphatase alcaline ≥ 2,5 fois la LSN), la clairance totale était réduite de 27 % en moyenne (voir rubrique 4.2). La clairance du docétaxel n'était pas modifiée chez les patients présentant une rétention hydrique légère à modérée et il n’existe aucune donnée disponible pour les patients présentant une rétention hydrique sévère.

Lorsqu’utilisé en association, le docétaxel n’influence pas la clairance de la doxorubicine, ni les taux plasmatiques du doxorubicinol (un métabolite de la doxorubicine). Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide n’ont pas été modifiés par leur co-administration.

Une étude de phase I évaluant l’effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et vice- versa n’a montré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel (Cmax et SSC) et aucun effet du docétaxel sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR, un métabolite significatif de la capécitabine.

La clairance du docétaxel en association avec le cisplatine était similaire à celle observée après une monothérapie. Le profil pharmacocinétique du cisplatine administré peu de temps après la perfusion de docétaxel est similaire à celui observé avec le cisplatine seul.

La co-administration de docétaxel, cisplatine et 5-fluoro-uracile chez 12 patients présentant des tumeurs solides n’a pas eu d’influence sur la pharmacocinétique de chacun des médicaments.

L’effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel administré avec une prémédication par dexaméthasone standard a été étudié chez 42 patients. Aucun effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n’a été observé.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le potentiel carcinogène du docétaxel n’a pas été étudié.

Le docétaxel s’est révélé mutagène dans les tests du micronoyau et d’aberration chromosomique in vitro sur les cellules CHO-K1 ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Toutefois, il n’a pas induit de mutagénicité dans le test d’Ames ou l’essai de mutation génique CHO/HGPRT. Ces résultats concordent avec l’activité pharmacologique du docétaxel.

Les effets indésirables sur les testicules observés dans les études de toxicité chez le rat laissent supposer que le docétaxel pourrait altérer la fertilité masculine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Flacon de solution à diluer :

Polysorbate 80.

Acide citrique anhydre (pour ajustement du pH).

Flacon de solvant :

Polyéthylèneglycol 400.

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments que ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Solution de prémélange : La solution de prémélange contient 10 mg/ml de docétaxel et doit être utilisée immédiatement après sa préparation. Toutefois, la stabilité chimique et physique de la solution de prémélange a été démontrée pendant 8 heures lorsque conservée entre 2°C et 8°C ou à température ambiante (ne dépassant pas 25°C).

Solution pour perfusion : la solution pour perfusion doit être utilisée dans les 24 heures lorsque conservée entre 2°C et 8°C ou à température ambiante (ne dépassant pas 25°C).

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Chaque emballage-bulle contient :

· un flacon unidose de solution à diluer et,

· un flacon unidose de solvant.

Flacon de DOCETAXEL HIKMA 80 mg solution à diluer pour perfusion

Flacon en verre incolore de type 1 de 15 ml avec capsule amovible rouge.

Ce flacon contient 2 ml d’une solution de docétaxel à 40 mg/ml dans du polysorbate 80 (volume de remplissage : 96 mg/2,40 ml). Ce volume de remplissage a été établi pendant le développement de DOCETAXEL HIKMA pour compenser la perte de liquide pendant la préparation du prémélange due à la formation de mousse, à l’adhésion aux parois du flacon et au « volume mort ». Ce surremplissage garantit qu’après dilution avec l’intégralité du contenu du flacon de solvant accompagnant DOCETAXEL HIKMA, il y a un volume de prémélange extractible minimal de 8 ml contenant 10 mg/ml de docétaxel, ce qui correspond à la quantité indiquée de 80 mg par flacon.

Flacon de solvant

Flacon en verre incolore de type 1 de 15 ml avec capsule amovible rouge transparente.

Le flacon de solvant contient 6 ml d’une solution à 13 % p/v de polyéthylèneglycol 400 dans de l’eau pour préparations injectables (volume de remplissage : 7,40 ml). L’ajout de l’intégralité du contenu du flacon de solvant (environ 7,2 ml lorsque l’intégralité du contenu du flacon de solvant est extraite selon l’étude du volume extractible) au contenu du flacon de DOCETAXEL HIKMA 80 mg solution à diluer pour perfusion (volume de remplissage : 2,40 ml) garantit un volume total de 9,6 ml contenant 96 mg de docétaxel à une concentration de 10 mg/ml.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

DOCETAXEL HIKMA est un agent antinéoplasique et, comme avec d’autres composés potentiellement toxiques, des précautions doivent être prises lors de la manipulation et de la préparation des solutions de DOCETAXEL HIKMA. Il est recommandé de porter des gants.

En cas de contact de la solution à diluer, de la solution de prémélange ou de la solution pour perfusion de DOCETAXEL avec la peau, laver immédiatement et abondamment à l’eau et au savon. En cas de contact de la solution à diluer, de la solution de prémélange ou de la solution pour perfusion de docétaxel avec les muqueuses, laver immédiatement et abondamment à l’eau.

Préparation pour l’administration intraveineuse

a) Préparation de la solution de prémélange de DOCÉTAXEL HIKMA (10 mg de DOCÉTAXEL/ml)

Retirer le flacon de produit et le flacon de diluant de l’emballage. La température des flacons de produit et de diluant doit être d’environ 25°C avant de commencer la reconstitution.

À l’aide d’une seringue munie d’une aiguille de calibre 20, extraire de façon aseptique la totalité du contenu du flacon du solvant de DOCETAXEL HIKMA en retournant partiellement le flacon. S’assurer que le contenu du flacon de solvant est entièrement extrait.

Injecter doucement l’intégralité du contenu de la seringue dans le flacon de DOCÉTAXEL HIKMA correspondant en s’efforçant de générer le moins de mousse possible. L’ajout du solvant doit se faire lentement et sur toute la surface du produit, autrement dit il ne faut pas le verser à un seul endroit. Le contenu doit être ajouté lentement en faisant tourner le flacon de produit afin que le produit tout entier soit en contact avec le solvant.

Retirer la seringue et l’aiguille. Tenir le flacon horizontalement et l’agiter doucement en position horizontale de façon à générer le moins de mousse possible. Ne pas agiter vigoureusement car cela génèrerait trop de mousse et pourrait nuire au processus de mélange. Mélanger pendant au moins 45 secondes et même plus si la solution n’est pas transparente.

Laisser reposer le flacon de prémélange pendant 5 minutes à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) puis vérifier que la solution est homogène et claire (la formation de mousse est normale même après 5 minutes en raison de la présence de polysorbate 80 dans la formule).

Extraire la solution à l’aide d’une aiguille de calibre 20. La solution de prémélange contient 10 mg/ml de docétaxel et doit être utilisée immédiatement après sa préparation. Toutefois, la stabilité chimique et physique de la solution de prémélange a été démontrée pendant 8 heures lorsque conservée entre 2°C et 8°C ou à température ambiante (ne dépassant pas 25°C).

b) Préparation de la solution pour perfusion

Plusieurs flacons de prémélange peuvent être nécessaires pour obtenir la dose requise pour le patient. Selon la dose requise pour le patient exprimée en mg, extraire de façon aseptique le volume de prémélange correspondant contenant 10 mg/ml de docétaxel du nombre approprié de flacons de prémélange à l’aide de seringues graduées munies d’une aiguille. Par exemple, une dose de 140 mg de docétaxel nécessiterait 14 ml de solution de prémélange de docétaxel.

Injecter le volume de prémélange requis dans une poche ou un flacon à perfusion de 250 ml contenant soit une solution glucosée à 5 % soit une solution de chlorure de sodium à 0,9 %.

Si une dose supérieure à 200 mg de docétaxel est nécessaire, utiliser un plus gros volume de vecteur de perfusion de façon à ne pas dépasser une concentration de 0,74 mg/ml de docétaxel.

Mélanger manuellement la poche ou le flacon à perfusion par un mouvement oscillatoire.

La solution docétaxel pour perfusion doit être utilisée dans les 24 heures lorsque stockée entre 2°C et 25°C dans des conditions d’éclairage normales. La solution DOCETAXEL pour perfusion doit être administrée de façon aseptique en perfusion d’1 heure.

Comme pour tous les produits administrés par voie parentérale, la solution de prémélange et la solution pour perfusion de docétaxel doivent être inspectées visuellement avant utilisation. Les solutions contenant un précipité doivent être éliminées.

Les déchets doivent être détruits conformément aux procédures hospitalières standard applicables aux agents cytotoxiques, dans le respect des lois actuelles sur l’élimination des déchets dangereux.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Hikma Farmacêutica

Estrada do Rio da Mó, nº 8,

8A – 8B Fervença

2705 – 906 Terrugem SNT

Portugal

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 579 063-3 ou 34009 579 063 3 7 : flacon (verre) de solution à diluer et un flacon (verre) de solvant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.