Résumé des Caractéristiques du Produit

IMIPENEM / CILASTATINE SANDOZ 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion

Chaque flacon contient 500 mg d’imipénem anhydre sous forme de 530,2 mg d’imipénem monohydraté et 500 mg de cilastatine sous forme de 530,8 mg de cilastatine sodique.

Après reconstitution dans 100 ml de solvant, 1 ml de solution contient 5 mg d’imipénem et 5 mg de cilastatine.

IMIPENEM / CILASTATINE SANDOZ 500 mg/ 500 mg, poudre pour solution pour perfusion est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez l’adulte et l’enfant âgé d’un an et plus (voir rubriques 4.4 et 5.1) :

· pneumonies sévères, incluant les pneumonies acquises à l'hôpital et sous ventilation mécanique,

IMIPENEM / CILASTATINE SANDOZ 500 mg/ 500 mg, poudre pour solution pour perfusion peut être utilisée chez les patients neutropéniques présentant une fièvre dont l’origine bactérienne est suspectée.

IMIPENEM / CILASTATINE SANDOZ 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion peut être utilisé dans le traitement des patients présentant une bactériémie associée ou suspectée d’être associée à l'une des infections citées ci-dessus.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles relatives à l’utilisation appropriée des agents antibactériens.

Les recommandations posologiques de IMIPENEM / CILASTATINE SANDOZ 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion concernent la quantité d’imipénem/cilastatine à administrer.

La dose quotidienne de IMIPENEM / CILASTATINE SANDOZ 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion doit tenir compte du type et de la sévérité de l’infection, du/des pathogène(s) isolé(s), de la fonction rénale et du poids corporel du patient (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Pour les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 70 ml/min/1,73 m²), les schémas posologiques recommandés sont :

Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennes moins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que les infections très sévères (par exemple survenant chez les patients neutropéniques fébriles), il est recommandé de traiter par : 1 000 mg/1 000 mg toutes les 6 heures.

· le poids corporel est < 70 kg. La dose à administrer pour les patients dont le poids est < 70 kg doit être adaptée et sera calculée en utilisant la formule suivante :

La dose quotidienne totale maximale ne devra pas dépasser 4 000 mg/4 000 mg par jour.

Pour déterminer la dose réduite chez les adultes présentant une insuffisance rénale :

1. La dose quotidienne totale (c'est-à-dire 2 000/2000 mg, 3 000/3 000 mg ou 4 000/4 000 mg), habituellement applicable aux patients ayant une fonction rénale normale, devra être choisie.

2. Le schéma posologique approprié, à dose réduite, est sélectionné à partir du tableau 1 en fonction de la clairance de la créatinine du patient. Pour les durées de perfusion, voir Mode d’administration.

* Une diminution proportionnelle, supplémentaire de la dose administrée, doit être effectuée chez les patients pesant moins de 70 kg. La dose à administrer doit être adaptée et calculée en divisant le poids réel du patient (en kg) par 70 kg et en multipliant par la dose recommandée dans le tableau 1.

Tableau 1 : Schéma à dose réduite chez les adultes présentant une insuffisance rénale et un poids ≥ 70 kg^*
2 000/2 000 3 000/3 000 4 000/4 000	500/500 (8) 500/500 (6) 750/750 (8)	250/250 (6) 500/500 (8) 500/500 (6)	250/250 (12) 500/500 (12) 500/500 (12)

** Une administration de la dose de 500 mg/500 mg chez des patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 6 et 20 ml/min/1,73 m², peut être associée à un risque accru de convulsions.

IMIPENEM / CILASTATINE SANDOZ 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion ne doit pas être administré chez ces patients sauf si une hémodialyse est instaurée dans les 48 heures.

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 5 ml/min/1,73 m² et qui sont sous dialyse, les recommandations posologiques correspondent à celles des patients dont la clairance de la créatinine est de 6 à 20 ml/min/1,73 m² (voir tableau 1).

L’imipénem et la cilastatine sont éliminés de la circulation par l’hémodialyse. IMIPENEM / CILASTATINE SANDOZ 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion doit être administré après l’hémodialyse puis à intervalles de 12 heures à compter de la fin de la séance d’hémodialyse. Les patients dialysés, en particulier ceux qui présentent des antécédents de troubles du système nerveux central (SNC), doivent être surveillés étroitement ; chez les patients sous hémodialyse, IMIPENEM / CILASTATINE SANDOZ 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice est supérieur au risque potentiel de convulsions (voir rubrique 4.4).

Les données actuelles sont insuffisantes pour recommander l’utilisation de IMIPENEM / CILASTATINE SANDOZ 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion chez les patients sous dialyse péritonéale.

Aucune adaptation posologique n’est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients âgés ayant une fonction rénale normale (voir rubrique 5.2).

Chez les enfants âgés de ³ 1 an, la dose recommandée est de 15/15 ou 25/25 mg/kg/dose toutes les 6 heures.

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les enfants de moins de 1 an.

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les enfants insuffisants rénaux (créatininémie > 2 mg/dl). Voir rubrique 4.4.

IMIPENEM / CILASTATINE SANDOZ 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion doit être reconstitué puis dilué avant l’administration (voir rubriques 6.2, 6.3 et 6.6). Chaque dose ≤ 500 mg/500 mg doit être administrée en perfusion intraveineuse de 20 à 30 minutes. Chaque dose > 500 mg/500 mg doit être administrée en perfusion intraveineuse de 40 à 60 minutes. La vitesse de perfusion peut être ralentie en cas de nausées pendant la perfusion.

· Hypersensibilité sévère (par exemple réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines (par exemple pénicillines ou céphalosporines).

Le choix de l'imipénem/cilastatine pour traiter un patient donné doit répondre à la nécessité d’utiliser un carbapénème en prenant en compte des critères comme la sévérité de l'infection, la prévalence de la résistance à d'autres antibiotiques appropriés et le risque de sélectionner des bactéries résistantes aux carbapénèmes.

Des réactions d’hypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfois fatales ont été rapportées chez des patients traités par des bêta-lactamines. Ces réactions surviennent plus fréquemment chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité à de multiples allergènes. Avant d’instaurer le traitement par IMIPENEM / CILASTATINE SANDOZ 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion, un interrogatoire attentif doit rechercher des antécédents de réaction d’hypersensibilité aux carbapénèmes, aux pénicillines, aux céphalosporines, à d’autres bêta-lactamines et à d’autres allergènes (voir rubrique 4.3). La survenue d’une réaction allergique à IMIPENEM / CILASTATINE SANDOZ 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion impose l’arrêt immédiat du traitement. Des réactions anaphylactiques graves nécessitent l’instauration immédiate d’un traitement d’urgence.

La fonction hépatique doit être étroitement surveillée pendant le traitement par l'imipénem/cilastatine en raison du risque de toxicité hépatique (tel que augmentation des transaminases, insuffisance hépatique ou hépatite fulminante).

Utilisation chez les patients présentant une maladie hépatique : les patients ayant des troubles hépatiques préexistants doivent faire l'objet d'une surveillance de la fonction hépatique pendant le traitement par l'imipénem/cilastatine. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie (voir rubrique 4.2).

Un test de Coombs direct ou indirect peut devenir positif au cours du traitement par l'imipénem/cilastatine.

Le spectre antibactérien de l'imipénem/cilastatine doit être pris en compte, notamment dans les infections menaçant le pronostic vital, avant l'instauration d'un traitement empirique. Par ailleurs, compte tenu de la sensibilité diminuée de certains pathogènes à l'imipénem/cilastatine, par exemple au cours des infections bactériennes de la peau et des tissus mous, il conviendra d'être prudent. L'utilisation de l'imipénem/cilastatine n'est pas appropriée au traitement de ces infections sauf si le pathogène est déjà identifié et connu pour être sensible ou lorsqu'il existe une très forte probabilité que le traitement soit adapté à la plupart de ce (ces) pathogène(s). L'utilisation concomitante d'un traitement anti-SARM approprié peut être indiquée lorsqu'une infection à SARM est suspectée ou diagnostiquée dans les indications approuvées. L'utilisation concomitante d'un aminoside peut être indiquée en cas de suspicion ou de documentation d'infections à Pseudomonas aeruginosa dans les indications approuvées (voir rubrique 4.1).

L’administration concomitante d’imipénem/cilastatine et d’acide valproïque/valproate de sodium est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Des cas de colite associée aux antibiotiques et de colite pseudomembraneuse, dont la sévérité peut varier d’une forme légère jusqu’à celle engageant le pronostic vital, ont été rapportés avec l'imipénem/cilastatine de même qu’avec presque tous les autres antibiotiques. Il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l'utilisation de l'imipénem/cilastatine (voir rubrique 4.8). L'arrêt du traitement par l'imipénem/cilastatine et l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridium difficile doivent être envisagés. Il ne faut pas administrer de médicaments inhibant le péristaltisme.

IMIPENEM / CILASTATINE SANDOZ 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion est déconseillé dans le traitement des méningites.

Des effets indésirables neurologiques centraux tels qu’activité myoclonique, états confusionnels ou convulsions ont été rapportés, en particulier en cas d’administration de doses supérieures aux doses recommandées basées sur la fonction rénale et le poids corporel. Ces cas ont été rapportés plus fréquemment chez les patients présentant des troubles du SNC (par exemple lésions cérébrales ou antécédents de convulsions) et/ou une altération de la fonction rénale ayant pu entraîner une accumulation des molécules administrées. Un respect strict des schémas posologiques recommandés s’impose donc notamment chez ces patients (voir rubrique 4.2). Le traitement anti-épileptique doit être poursuivi chez les patients présentant des troubles convulsifs connus.

Une attention particulière doit être portée aux symptômes neurologiques ou aux convulsions chez les enfants ayant des facteurs de risque connus de crises convulsives ou sous traitement concomitant par des médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène.

En cas d’apparition de tremblements localisés, de myoclonies ou de convulsions, une évaluation neurologique des patients doit être réalisée et un traitement antiépileptique doit être mis en place s’il n’a pas été déjà instauré. Si les symptômes neurologiques centraux persistent, il convient de diminuer la dose de IMIPENEM / CILASTATINE SANDOZ 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion ou d’arrêter IMIPENEM / CILASTATINE SANDOZ 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion.

IMIPENEM / CILASTATINE SANDOZ 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion ne doit pas être administré chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 5 ml/min/1,73 m², sauf si une hémodialyse est instaurée dans les 48 heures. Chez les patients sous hémodialyse, IMIPENEM / CILASTATINE SANDOZ 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice est supérieur au risque potentiel de convulsions (voir rubrique 4.2).

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de IMIPENEM / CILASTATINE SANDOZ 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion chez les enfants de moins de 1 an ou chez les enfants présentant une fonction rénale altérée (créatininémie > 2 mg/dl). Voir également rubrique Système Nerveux Central ci-dessus.

IMIPENEM / CILASTATINE SANDOZ 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion contient 37,6 mg du sodium (1.63 mEq). A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

Des diminutions des concentrations d’acide valproïque, pouvant chuter en dessous du seuil thérapeutique, ont été rapportées lorsque l’acide valproïque a été co-administré avec des carbapénèmes. Cette diminution de la concentration d’acide valproïque peut exposer à un risque de survenue de convulsions ; par conséquent, l’administration concomitante d’imipénem et d’acide valproïque/valproate de sodium est déconseillée, et une alternative au traitement antibiotique ou anti-épileptique, doit être envisagée (voir rubrique 4.4).

L'administration simultanée d'antibiotiques avec la warfarine peut augmenter les effets anticoagulants de cette dernière. Une augmentation de l’activité des anticoagulants oraux tels la warfarine, a été mise en évidence chez un grand nombre de patients recevant simultanément des antibiotiques. Le risque peut varier selon l'infection sous-jacente, l'âge et l'état général du patient, ce qui rend la part de l'antibiotique dans l'augmentation de l'INR (International Normalized Ratio) difficile à évaluer. Il est recommandé de contrôler fréquemment l'INR pendant et juste après l'administration simultanée d'un antibiotique et d'un anticoagulant oral.

L’administration concomitante d’imipénem / cilastatine et de probénécide a induit des augmentations minimes des concentrations plasmatiques et de la demi-vie plasmatique de l’imipénem. L'élimination urinaire de l’imipénem actif (non métabolisé) a baissé d’environ 60 % lorsque imipenem / cilastatine a été administré avec le probénécide. La co-administration de imipenem / cilastatine et de probénécide a entraîné une multiplication par deux de la concentration plasmatique et de la demi-vie de la cilastatine, mais n’a pas eu d’effet sur l'élimination urinaire de la cilastatine.

Il n’y a pas de données cliniques ni d’études bien contrôlées concernant l’utilisation de l’imipénem/cilastatine chez la femme enceinte.

Les études menées chez la femelle singe gravide ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu.

IMIPENEM / CILASTATINE SANDOZ 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

L’imipénem et la cilastatine sont excrétés en faibles quantités dans le lait maternel. Une faible absorption des composés est observée après une administration orale. Il est donc peu probable que l’enfant nourri au sein soit exposé à des quantités significatives. Si l’utilisation de IMIPENEM / CILASTATINE SANDOZ 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion est jugée nécessaire, le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant doit être évalué par rapport au risque possible pour celui-ci.

Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets potentiels du traitement par l'imipénem/cilastatine sur la fertilité masculine ou féminine.

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été menée. Cependant, certains effets indésirables (tels qu’hallucinations, étourdissements, somnolence et vertiges) associés à ce médicament peuvent affecter l’aptitude de certains patients à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

Dans les études cliniques menées chez 1 723 patients traités par l’imipénem/cilastatine par voie intraveineuse, les effets indésirables systémiques les plus fréquents, signalés comme au moins possiblement imputables au traitement, ont été nausées (2,0 %), diarrhée (1,8 %), vomissements (1,5 %), éruption cutanée (0,9 %), fièvre (0,5 %), hypotension (0,4 %), convulsions (0,4 %) (voir rubrique 4.4), étourdissements (0,3 %), prurit (0,3 %), urticaire (0,2 %), somnolence (0,2 %). De même, les effets indésirables locaux le plus fréquemment rapportés ont été phlébite/thrombophlébite (3,1 %), douleur au site d'injection (0,7 %), érythème au site d'injection (0,4 %) et induration veineuse (0,2 %). Des augmentations des transaminases sériques et des phosphatases alcalines sont également souvent rapportées.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre des études cliniques ou depuis la commercialisation.

Tous les effets indésirables sont présentés par classe de système d’organes et fréquence : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant .

Classe de système d’organes	Fréquence	Effet indésirable
Infections et infestations	Rare	colite pseudomembraneuse, candidose
	Très rare	gastro-entérite
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquent	éosinophilie
	Peu fréquent	pancytopénie, neutropénie, leucopénie, thrombopénie, thrombocytose
	Rare	agranulocytose
	Très rare	anémie hémolytique, aplasie médullaire
Affections du système immunitaire	Rare	réactions anaphylactiques
Affections psychiatriques	Peu fréquent	troubles psychiques incluant hallucinations et états confusionnels
Affections du système nerveux	Peu fréquent	convulsions, activité myoclonique, étourdissements, somnolence
	Rare	encéphalopathie, paresthésies, tremblements localisés, dysgueusie
	Très rare	aggravation d'une myasthénie, céphalées
Affections de l’oreille et du labyrinthe	Rare	perte d’audition
	Très rare	vertiges, acouphènes
Affections cardiaques	Très rare	cyanose, tachycardie, palpitations
Affections vasculaires	Fréquent	thrombophlébite
	Peu fréquent	hypotension
	Très rare	bouffées vasomotrices
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Très rare	dyspnée, hyperventilation, douleur pharyngée
Affections gastro‑intestinales	Fréquent	diarrhée, vomissements, nausées Les nausées et/ou vomissements liés au traitement par IMIPENEM / CILASTATINE SANDOZ 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion semblent survenir plus fréquemment chez les patients présentant une agranulocytose
	Rare	coloration des dents et/ou de la langue
	Très rare	colite hémorragique, douleurs abdominales, pyrosis, glossite, hypertrophie des papilles linguales, hypersalivation
Affections hépatobiliaires	Rare	insuffisance hépatique, hépatite
	Très rare	hépatite fulminante
Affections de la peau et du tissu sous‑cutané	Fréquent	éruption cutanée (ex. exanthémateux)
	Peu fréquent	urticaire, prurit
	Rare	nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), angio-œdème, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, dermatite exfoliative
	Très rare	hyperhydrose, modifications de la texture de la peau
Affections musculo‑squelettiques et systémiques	Très rare	polyarthralgies, dorsalgies
Affections du rein et des voies urinaires	Rare	insuffisance rénale aiguë, oligurie/anurie, polyurie, coloration anormale des urines (anodine et ne devant pas être confondue avec une hématurie). Le rôle de IMIPENEM / CILASTATINE SANDOZ 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion dans les modifications de la fonction rénale est difficile à évaluer car les patients présentaient généralement des facteurs prédisposant à une azotémie prérénale ou à une altération de la fonction rénale.
Affections des organes de reproduction et du sein	Très rare	prurit vulvaire
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Peu fréquent	fièvre, douleur locale et induration au site d’injection, érythème au site d’injection
	Très rare	gêne thoracique, asthénie/faiblesse
Investigations	Fréquent	élévation des transaminases sériques, élévation des phosphatases alcalines sériques
	Peu fréquent	Test de Coombs direct positif, allongement du temps de prothrombine, diminution de l’hémoglobine, élévation de la bilirubinémie, élévation de la créatininémie, élévation de l’urée sanguine

Dans les études menées chez 178 enfants âgés de ³ 3 mois, les effets indésirables rapportés sont cohérents avec ceux rapportés chez les adultes.

Les symptômes de surdosage sont cohérents avec le profil des effets indésirables ; ils peuvent être à type de crises convulsives, confusion, tremblements, nausées, vomissements, hypotension, bradycardie. Il n’existe pas de données spécifiques sur le traitement d’un surdosage par imipénem / cilastatine. L’imipénem/cilastatine sodique est hémodialysable. Cependant, l’utilité de cette technique en cas de surdosage est inconnue.

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, carbapénèmes.

IMIPENEM / CILASTATINE SANDOZ 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion est une association de deux composants : l’imipénem et la cilastatine sodique dans un rapport de 1/1 (p/p).

L’imipénem (N‑formimidoyl‑thiénamycine) est un dérivé semi-synthétique de la thiénamycine, le composé mère produit par une bactérie filamenteuse Streptomyces cattleya.

L’imipénem exerce une activité bactéricide en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne des bactéries à Gram positif et négatif par fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP).

La cilastatine sodique est un inhibiteur qui a une action compétitive, réversible et spécifique sur la déhydropeptidase‑I, enzyme rénale qui métabolise et inactive l’imipénem. Elle ne possède pas d’activité antibactérienne intrinsèque et n’affecte pas l’activité antibactérienne de l’imipénem.

Comme avec les autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, le temps durant lequel la concentration d’imipénem dépasse la CMI de la bactérie (T> CMI) est le paramètre le mieux corrélé avec l’efficacité.

· Diminution de la perméabilité de la membrane externe des bactéries à Gram négatif (en raison d’une diminution de la production des porines).

· L’imipénem peut être éliminé de façon active de la cellule par une pompe à efflux.

· L’imipénem est stable à l’hydrolyse par la plupart des bêta-lactamases, incluant les pénicillinases et les céphalosporinases produites par les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, à l’exception des bêta-lactamases relativement rares qui hydrolysent les carbapénèmes. Les espèces résistantes à d’autres carbapénèmes présentent généralement une co-résistance à l’imipénem. Il n’existe pas de résistance croisée au niveau de la cible entre l’imipénem et les antibiotiques de la famille des quinolones, les aminosides, les macrolides et les tétracyclines.

Selon l’EUCAST, les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques de l’imipénem, qui séparent les souches sensibles (S) des résistantes (R), sont les suivantes (v 1,1 2010-04-27) :

· Streptococcus A, B, C, G: la sensibilité aux bêta-lactamines des streptocoques bêta-hémolytiques des groupes A, B, C et G est déduite de la sensibilité à la pénicilline

· Neisseria gonorrhoeae : les preuves sont insuffisantes pour affirmer qu'un traitement par l'imipénem est efficace sur Neisseria gonorrhoeae

· Concentrations critiques non liées à l’espèce ⁵: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

¹Proteus sp. et Morganella sp. sont considérés comme des cibles médiocres pour l’imipénem.

²Pour Pseudomonas, les concentrations critiques font référence à un traitement utilisant des injections fréquentes de fortes doses (1 g toutes les 6 heures).

³ La sensibilité des staphylocoques aux carbapénèmes est extrapolée de la sensibilité à la céfoxitine.

⁴ Les souches ayant des CMI supérieures à la concentration critique sensible sont très rares ou n’ont pas encore été décrites. L’identification et les tests de sensibilité de ces isolats doivent être répétés et si le résultat est confirmé, la souche doit être envoyée à un laboratoire de référence. Tant qu’il n’existe pas de données sur la réponse clinique pour les isolats qui présentent une CMI supérieure à la concentration critique supérieure actuellement définie, ceux-ci doivent être considérés comme résistants.

⁵Les concentrations critiques non spécifiques d’espèce ont été déterminées principalement sur la base des données PK/PD et sont indépendantes de la distribution des CMI spécifiques d’espèces. Elles s’appliquent uniquement aux espèces pour lesquelles il n’existe pas de concentrations critiques spécifiques ou de notes de bas de page.

La prévalence de la résistance acquise peut varier selon la géographie et en fonction du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament dans certains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.

* Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont résistants à l'imipénem/cilastatine.

^** La concentration critique non liée à l’espèce de l’EUCAST est utilisée.

Après une perfusion intraveineuse d’imipénem / cilastatine en 20 minutes chez des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales d’imipénem ont été de 12 à 20 μg/ml pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 58 μg/ml pour la dose 500 mg/500 mg et de 41 à 83 μg/ml pour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes ont été respectivement de 17 µg/ml, 39 µg/ml et 66 µg/ml après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg. A ces doses, les taux plasmatiques de l'imipénem diminuent jusqu’à moins de 1 µg/ml en quatre à six heures.

La liaison de l’imipénem aux protéines sériques humaines est d’environ 20 %.

Lorsqu’il est administré seul, l’imipénem est métabolisé dans le rein par la déhydropeptidase-I. L’élimination urinaire a été de 5 à 40 %, avec une récupération moyenne de 15‑20 % selon plusieurs études.

La cilastatine est un inhibiteur spécifique de l’enzyme déhydropeptidase-I qui inhibe efficacement le métabolisme de l’imipénem ; l’administration concomitante d’imipénem et de cilastatine permet ainsi d’atteindre des concentrations antibactériennes thérapeutiques d’imipénem dans les urines et dans le plasma.

La demi-vie plasmatique de l’imipénem est d’une heure. Environ 70 % de la dose d’antibiotique administrée sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les dix heures et l’élimination urinaire de l’imipénem est ensuite indétectable. Après administration d’une dose de 500 mg/500 mg d’imipenem / cilastatine, la concentration urinaire d’imipénem est supérieure à 10 µg/ml jusqu’à la huitième heure. Le reste de la dose administrée est retrouvé dans les urines sous forme de métabolites dépourvus d’activité antibactérienne et l’élimination fécale est pratiquement nulle.

Aucune accumulation de l’imipénem dans le plasma ou les urines n’a été observée lorsque imipénem / cilastatine a été administré à intervalles de six heures chez des patients ayant une fonction rénale normale.

Après une perfusion intraveineuse de imipénem / cilastatine en 20 minutes, les concentrations plasmatiques maximales de cilastatine ont été de 21 à 26 μg/ml pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 55 μg/ml pour la dose 500 mg/500 mg et de 56 à 88 μg/ml pour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de cilastatine ont été respectivement de 22 µg/ml, 42 µg/ml et 72 µg/ml après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg.

La liaison de la cilastatine aux protéines sériques humaines est d’environ 40 %.

La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d’environ une heure. Environ 70 à 80 % de la dose de cilastatine sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les 10 heures suivant l’administration de imipénem / cilastatine. On ne retrouve plus de cilastatine dans les urines après la 10^ème heure. Environ 10 % sont éliminés sous forme de métabolite N-acétyle, qui possède une activité inhibitrice de la déhydropeptidase comparable à celle de la cilastatine. L’activité de la déhydropeptidase-I dans le rein revient rapidement à un niveau normal après l’élimination de la cilastatine de la circulation sanguine.

Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg de imipénem / cilastatine, l’aire sous la courbe (ASC) de l’imipénem est multipliée par 1,1, 1,9 et 2,7 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (CrCL) 50-80 ml/min/1,73 m²), modérée (CrCL 30-< 50 ml/min/1,73 m²) et sévère (CrCL < 30 ml/min/1,73 m²), par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (CrCL > 80 ml/min/1,73 m²), et l'ASC de la cilastatine est multipliée par 1,6, 2,0 et 6,2 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg d’imipenem / cilastatine administrée 24 heures après une séance d’hémodialyse, les ASC de l’imipénem et de la cilastatine sont multipliées par 3,7 et 16,4 respectivement par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après administration intraveineuse d’imipenem / cilastatine, l’élimination urinaire, la clairance rénale et la clairance plasmatique de l’imipénem et de la cilastatine décroissent avec la diminution de la fonction rénale. La posologie doit être adaptée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

La pharmacocinétique de l’imipénem chez les patients présentant une insuffisance hépatique n’a pas été établie. Du fait du métabolisme hépatique limité de l’imipénem, il n’est pas attendu que sa pharmacocinétique soit modifiée par l’insuffisance hépatique. Aucune adaptation posologique n’est donc recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

La clairance (CL) et le volume de distribution (Vdss) moyens de l'imipénem ont été environ 45 % plus élevés chez les enfants et les adolescents (âgés de 3 mois à 14 ans) par rapport aux adultes. Après l'administration de 15/15 mg/kg de poids corporel d'imipénem/cilastatine à des enfants et des adolescents, l'ASC de l'imipénem a été environ 30 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant une dose de 500 mg/500 mg. A la dose plus élevée, l'exposition après l'administration de 25/25 mg/kg d'imipénem/cilastatine à des enfants a été 9 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant une dose de 1 000 mg/1 000 mg.

Chez des volontaires sains âgés (65 à 75 ans, ayant une fonction rénale normale pour leur âge), la pharmacocinétique d’une dose unique d’imipénem / cilastatine, administrée par voie intraveineuse en 20 minutes, a été en concordance avec celle attendue chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère, pour lesquels aucune adaptation posologique n’est jugée nécessaire. Les demi-vies plasmatiques moyennes de l’imipénem et de la cilastatine ont été respectivement de 91 ± 7,0 minutes et 69 ± 15 minutes. Des administrations répétées n’ont pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de l’imipénem ou de la cilastatine et il n’a pas été observé d’accumulation de l’imipénem/cilastatine (voir rubrique 4.2).

Les données précliniques de toxicité à doses répétées et de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les études chez l’animal ont démontré que la toxicité provoquée par l’imipénem administré seul était limitée au rein. L’administration concomitante de cilastatine et d’imipénem à proportion de 1:1 a évité les effets néphrotoxiques de l’imipénem chez le lapin et le singe. Les éléments disponibles indiquent que la cilastatine prévient la néphrotoxicité en bloquant l’entrée de l’imipénem dans les cellules tubulaires.

Une étude de tératologie chez des guenons cynomolgus gravides recevant l’association imipénem/cilastatine sodique à doses de 40/40 mg/kg/jour (bolus intraveineux) a donné lieu à une toxicité maternelle impliquant notamment des vomissements, une anorexie, une perte de poids corporel, des avortements, et la mort dans certains cas. Lorsque des doses d’imipénem/cilastatine sodique (environ 100/100 mg/kg/jour, soit environ 3 fois la dose journalière habituelle recommandée chez l’homme par voie intraveineuse) ont été administrées à des guenons cynomolgus gravides avec une vitesse de perfusion semblable à celle utilisée en clinique, on a assisté à une intolérance maternelle minimale (vomissements occasionnels), à aucun décès maternel, à aucun signe de tératogénicité, mais à une augmentation des pertes embryonnaires par rapport aux groupes témoins (voir rubrique 4.6).

Aucune étude sur le long terme n’a été réalisée chez l’animal pour évaluer le potentiel carcinogène de l’imipénem/cilastatine.

L’association imipénem/cilastatine est chimiquement incompatible avec le lactate et ne doit donc pas être reconstituée àl’aide de solvants contenant du lactate. Toutefois, l’association imipénem/cilastatine peut être administrée à l’aide d’une tubulure par laquelle une solution de lactate est perfusée.

L’association imipénem/cilastatine ne doit pas être mélangée ou ajoutée physiquement à d’autres antibiotiques.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Après reconstitution : pour la durée de conservation et les conditions de conservation de la solution reconstituée, voir la rubrique 6.6.

Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir la rubrique 6.3.

Poudre en flacon (verre incolore de type I) de 20 ml ou 100 ml muni d’un bouchon (caoutchouc bromobutyle) et d’une fermeture flip-off (aluminium) jointe à un disque de platine.

Le tableau ci-dessous est fourni pour aider à la reconstitution de l’imipénem/cilastatine pour la perfusion intraveineuse :

Le contenu du flacon doit être dissous puis transféré dans 100 ml d’une solution pour perfusion appropriée. Une des procédures consiste à ajouter environ 10 ml de la solution pour perfusion appropriée (voir « Compatibilité et stabilité) au flacon. Bien agiter puis transférer la suspension obtenue dans le récipient contenant la solution pour perfusion.

Répéter l’opération avec 10 ml de solution pour perfusion afin de s’assurer que le contenu du flacon a été entièrement transféré vers la solution pour perfusion. Le mélange obtenu doit être agité jusqu’à ce qu’il soit limpide.

Le contenu du flacon doit être dissous puis transféré dans 100 ml d’une solution pour perfusion appropriée.

Avant l'administration, la solution reconstituée doit faire l’objet d'une inspection visuelle pour s’assurer de l'absence de particules en suspension ou de décoloration.

Toute solution non utilisée, ainsi que le flacon, doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.

Conformément aux bonnes pratiques cliniques et pharmaceutiques, IMIPENEM / CILASTATINE SANDOZ 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion doit être administré extemporanément après préparation dans le solvant suivant :

· 222 562-5 ou 34009 222 562 5 2 Poudre en flacon (verre incolore de type I) de 20 ml muni d’un bouchon (caoutchouc bromobutyle) et d’une fermeture flip-off (aluminium). Boîte de 1

· 222 563-1 ou 34009 222 563 1 3 Poudre en flacon (verre incolore de type I) de 20 ml muni d’un bouchon (caoutchouc bromobutyle) et d’une fermeture flip-off (aluminium). Boîte de 5

· 222 564-8 ou 34009 222 564 8 1 Poudre en flacon (verre incolore de type I) de 100 ml muni d’un bouchon (caoutchouc bromobutyle) et d’une fermeture flip-off (aluminium). Boîte de 1

· 222 565-4 ou 34009 222 565 4 2 Poudre en flacon (verre incolore de type I) de 100 ml muni d’un bouchon (caoutchouc bromobutyle) et d’une fermeture flip-off (aluminium). Boîte de 5

· 582 456-2 ou 34009 582 456 2 6 Poudre en flacon (verre incolore de type I) de 20 ml muni d’un bouchon (caoutchouc bromobutyle) et d’une fermeture flip-off (aluminium). Boîte de 10

· 582 457-9 ou 34009 582 457 9 4 Poudre en flacon (verre incolore de type I) de 20 ml muni d’un bouchon (caoutchouc bromobutyle) et d’une fermeture flip-off (aluminium). Boîte de 25

· 582 458-5 ou 34009 582 458 5 5 Poudre en flacon (verre incolore de type I) de 100 ml muni d’un bouchon (caoutchouc bromobutyle) et d’une fermeture flip-off (aluminium). Boîte de 10

· 582 459-1 ou 34009 582 459 1 6 Poudre en flacon (verre incolore de type I) de 100 ml muni d’un bouchon (caoutchouc bromobutyle) et d’une fermeture flip-off (aluminium). Boîte de 20

· 582 461-6 ou 34009 582 461 6 6 Poudre en flacon (verre incolore de type I) de 100 ml muni d’un bouchon (caoutchouc bromobutyle) et d’une fermeture flip-off (aluminium). Boîte de 25

Tableau 1 : Schéma à dose réduite chez les adultes présentant une insuffisance rénale et un poids ≥ 70 kg^*
Dose quotidienne totale pour les patients ayant une fonction rénale normale (mg/jour)	Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m²)
	41‑70	21‑40	6‑20
	Dose en mg (intervalle en heures)
2 000/2 000 3 000/3 000 4 000/4 000	500/500 (8) 500/500 (6) 750/750 (8)	250/250 (6) 500/500 (8) 500/500 (6)	250/250 (12) 500/500 (12) 500/500 (12)

Dosage	Volume de solvant ajouté (ml)	Concentration approximative d’imipénem (mg/ml)
Imipénem/cilastatine 500 mg/500 mg	100	5

Diluants	Concentration [mg/ml]	Périodes d’utilisation / Conditions de conservation
Solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %	5	Le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement.

Espèces habituellement sensibles
Aérobies à Gram positif :
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus (sensible à la méticilline)*
Staphylococcus coagulase négative (sensible à la méticilline)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Streptocoques du groupe viridans
Aérobies à Gram négatif :
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Serratia marcescens
Anaérobies à Gram positif :
Clostridium perfringens^**
Peptostreptococcus sp.^**
Anaérobies à Gram négatif :
Bacteroides fragilis
Bacteroides du groupe fragilis
Fusobacterium sp.
Porphyromonas asaccharolytica
Prevotella sp.
Veillonella sp.

Espèces inconstamment sensibles Résistance acquise > 10%
Aérobies à Gram négatif :
Acinetobacter baumannii
Pseudomonas aeruginosa

Espèces naturellement résistantes
Aérobies à Gram positif :
Enterococcus faecium
Aérobies à Gram négatif :
Certaines souches de Burkholderia cepacia (anciennement Pseudomonas cepacia)