Résumé des Caractéristiques du Produit

Colistine méthane sulfonate sodique ......................................................................................... 1.000.000 U.I.

COLIMYCINE 1 000 000 UI poudre et solvant pour solution injectable est indiqué chez l’adulte et chez l’enfant dans le traitement des infections microbiologiquement documentées dues à des bacilles à Gram négatif définis comme sensibles (voir rubrique 5.1), lorsqu’aucun autre antibiotique n’est actif in vitro, notamment chez les patients atteints de mucoviscidose et chez les patients hospitalisés en service de réanimation.

Il est recommandé d’utiliser cet antibiotique de recours en association pour prévenir l’émergence de résistances bactériennes (voir rubrique 5.1).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

COLIMYCINE 1 000 000 UI poudre et solvant pour solution injectable est utilisé par voie intraveineuse.

L’utilisation par voie intrathécale ou par voie intraventriculaire peut éventuellement être envisagée.

La dose à administrer et la durée du traitement doivent tenir compte de la sévérité de l’infection, ainsi que de la réponse clinique.

75 000 à 150 000 UI/kg/j, en 1 à 3 administrations journalières, sans dépasser 12 MUI/j.

· Des données obtenues chez des patients atteints de mucoviscidose (voir rubrique 5.2) semblent montrer que 3 administrations par jour permettent une optimisation des paramètres de pharmacocinétique-pharmacodynamie et une prévention de l’émergence de résistances bactériennes.

· Par contre chez les patients hospitalisés en service de réanimation, il semble préférable de proposer une administration en 1 ou 2 injections par jour (voir rubriques 5.1 et 5.2).

· L’utilisation d’une dose de charge, particulièrement chez le patient de réanimation, pourrait également avoir un intérêt thérapeutique en permettant d’atteindre l’état d’équilibre et des concentrations plasmatiques supérieures aux concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques définies par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) (voir rubrique 5.1) dès la première injection.

Les données pharmacocinétiques disponibles, chez l’insuffisant rénal, sont limitées et souvent peu fiables.

A titre indicatif, les adaptations posologiques suivantes peuvent être proposées.

Une utilisation de COLIMYCINE 1 000 000 UI poudre et solvant pour solution injectable chez un patient avec une fonction rénale altérée doit s’accompagner, dans tous les cas, d’une surveillance de la fonction rénale (clairance de la créatinine).

Si la clairance de la créatinine est > 30 ml/min, se référer à la posologie du sujet normo-rénal.

Clairance de la créatinine (ml/min)	Dose	Fréquence d’administration
10 - 30	30 000 à 50 000 UI/kg/dose	Toutes les 12 à 18 h
< 10	30 000 à 50 000 UI/kg/dose	Toutes les 18 à 24 h

Il semble que la colistine soit dialysable par hémodialyse conventionnelle et par hémodiafiltration veino-veineuse continue. Mais en raison d’une documentation insuffisante, aucune recommandation posologique ne peut être établie.

Aucune recommandation posologique ne peut être établie en l’absence de donnée.

La posologie dépend de la fonction rénale du patient (clairance de la créatinine).

La posologie doit être adaptée au poids corporel idéal et ne doit pas dépasser 12 MUI/j (dose maximale journalière de l’adulte et de l’adolescent).

150 000 à 225 000 UI/kg/j, en 1 à 3 administrations journalières, sans dépasser la dose maximale journalière de l’adulte et de l’adolescent de 12 MUI/j.

Des données obtenues chez des patients atteints de mucoviscidose (voir rubrique 5.2) semblent montrer que 3 administrations par jour permettent une optimisation des paramètres de pharmacocinétique-pharmacodynamie et une prévention de l’émergence de résistances bactériennes.

Par contre chez les patients hospitalisés en service de réanimation, il semble préférable de proposer une administration en 1 ou 2 injections par jour (voir rubriques 5.1 et 5.2).

L’utilisation d’une dose de charge, particulièrement chez le patient de réanimation, pourrait également avoir un intérêt thérapeutique en permettant d’atteindre l’état d’équilibre et des concentrations plasmatiques supérieures aux CMI critiques définies par EUCAST (voir rubrique 5.1) dès la première injection.

Les données disponibles sont très limitées, ne permettant pas de recommander de schémas thérapeutiques.

Aucune recommandation ne peut être établie chez les enfants atteints d’insuffisance rénale.

Il n’existe pas de méthode fiable ni reproductible de dosage de la colistine utilisable en routine. Seuls les dosages réalisés par chromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC) permettent d’obtenir des valeurs fiables et reproductibles.

COLIMYCINE 1 000 000 UI poudre et solvant pour solution injectable est administré par voie intraveineuse en perfusion lente, d’une durée de 1 heure.

La voie intrathécale et la voie intraventriculaire sont des voies locales à éventuellement utiliser en complément de l’administration intraveineuse dans le traitement des méningites.

· Hypersensibilité au colistiméthate sodique, à la colistine base, aux autres antibiotiques de la famille des polymyxines ou à l’un des excipients (voir rubrique 6.1).

En cas de réaction allergique grave, le traitement doit être interrompu et des mesures adaptées doivent être mises en place.

L’administration de COLIMYCINE 1 000 000 UI poudre et solvant pour solution injectable nécessite une surveillance de la fonction rénale par une mesure de la clairance de la créatinine, dès les premiers jours de traitement et pendant toute sa durée, chez tous les patients et en particulier chez les patients hypovolémiques ou recevant d’autres médicaments néphrotoxiques (voir rubriques 4.5 et 4.8). La surveillance de la diurèse ne constitue pas un paramètre fiable de suivi. Il faut surveiller l’apparition d’éventuelles paresthésies péribuccales et des extrémités, témoin d’un surdosage (voir rubrique 4.9).

Chez le patient insuffisant rénal, il est nécessaire d’adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2), de surveiller l’apparition d’éventuelles paresthésies péribuccales et des extrémités, de contrôler la fonction rénale pendant le traitement.

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par flacon de solution injectable reconstituée.

L’utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux (tels les « ciclovirs », le foscarnet), la pentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus.

Potentialisation des curares lorsque l'antibiotique est administré par voie parentérale avant, pendant ou après l'agent curarisant. Surveiller le degré de curarisation en fin d'anesthésie.

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Les données animales ne mettent pas en évidence d’effet malformatif ou foetotoxique. Malgré l’absence de donnée clinique, la prescription de COLIMYCINE 1 000 000 UI poudre et solvant pour solution injectable est envisageable pendant la grossesse dans le strict respect des indications thérapeutiques (voir rubrique 4.1).

Dans le cas d’une exposition à ce médicament en cours de grossesse, une évaluation de la fonction rénale du nouveau-né est recommandée.

Compte tenu de l’immaturité digestive du nouveau-né et du risque de néphrotoxicité, par prudence, la poursuite de l’allaitement n’est pas recommandée pendant toute la durée du traitement maternel par COLIMYCINE 1 000 000 UI poudre et solvant pour solution injectable. Une suspension de l’allaitement pendant le traitement de la mère est donc conseillée.

Bien que les conditions d’administration soient peu compatibles avec la conduite de véhicules et l’utilisation de machines, l’attention est attirée sur les risques de désorientation temporo-spatiale et de syndrome confusionnel attachés à l’emploi de ce médicament.

· Insuffisance rénale pouvant survenir dès les premiers jours de traitement et dont les facteurs favorisants sont en particulier des doses élevées et/ou une longue durée de traitement et/ou un traitement néphrotoxique associé (voir rubrique 4.4), l’insuffisance rénale étant habituellement réversible.

Ces troubles neurologiques sont plus fréquents si le traitement dépasse 8 jours, même en l’absence d’insuffisance rénale préalable.

· Blocage neuromusculaire en cas d’association à des agents curarisants ou en cas d’insuffisance à l’élimination rénale. En cas de paralysie respiratoire, traitement symptomatique et respiration assistée si nécessaire (voir rubrique 4.9).

· En cas d’administration intrathécale ou intraventriculaire, signes d’irritation méningée.

· Réaction allergique qui nécessite l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Des signes à type de troubles neuro-psychiques (paresthésies péribuccales et des extrémités, désorientation temporo-spatiale, syndrome confusionnel), à type de blocage neuro-musculaire, ont été observés en cas de surdosage.

En cas de paralysie respiratoire, traitement symptomatique et respiration assistée si nécessaire.

Classe pharmaco-thérapeutique : antibactériens à usage systémique, polymyxines

Le colistiméthate sodique est la prodrogue de la colistine, qui est un antibiotique polypeptidique de la famille des polymyxines, du groupe des polymyxines E.

La colistine est caractérisée par une bactéricidie rapide qui s’accompagne d’un effet post-antibiotique peu marqué voire inexistant vis-à-vis de Klebsiella pneumoniae, prolongé (particulièrement in vivo) vis-à-vis de Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter spp.

Son mécanisme d’action, non totalement élucidé, est lié à un effet polycationique désorganisant les groupes phosphates des lipopolysaccharides de la membrane des bacilles à Gram négatif. Cette interaction est responsable d’une augmentation de la perméabilité membranaire et d’une fuite du contenu intracellulaire, à l’origine de la mort de la bactérie. Ce mécanisme d’action peut être responsable d’une synergie avec d’autres antibiotiques apparaissant résistants sur l’antibiogramme notamment par imperméabilité, d’où l’intérêt en pratique clinique de tester les associations avec de la colistine.

Il a été rapporté un effet anti-endotoxine dont la significativité in vivo n’est pas démontrée.

La colistine est un antibiotique concentration-dépendant. Les modèles animaux semblent indiquer que le ratio de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique de la forme libre sur la concentration minimale inhibitrice (ASC/CMI) et celui du pic plasmatique de la forme libre sur la concentration minimale inhibitrice (Cmax/CMI) sont les meilleurs index prédictifs de l’activité. Ceci n’a pas été démontré en clinique.

Le taux de mutation à la colimycine est élevé, de l’ordre de 10^-6 à 10^-7, d’où l’importance d’une utilisation en association.

Les mécanismes de la résistance bactérienne à la colistine ne sont pas totalement élucidés. Les mécanismes les plus fréquents sont dus à des modifications des lipopolysaccharides.

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont présentées ci-dessous.

Concentrations critiques établies par l’EUCAST pour la colistine (2012.01.01, v.2.0)
Organismes	Sensible (S) (mg/l)	Résistant (R) (mg/l)
Enterobacteriaceae	£ 2	> 2
Pseudomonas spp.	£ 4	> 4
Acinetobacter spp.	£ 2	> 2

La détermination de la sensibilité à la colistine par la méthode des disques n’est pas bien corrélée avec la méthode de référence (détermination des CMI par microdilution). Pour une utilisation clinique, il est nécessaire de mesurer la CMI de la colistine par dilution. L’utilisation d’un E-test est possible.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Le tableau suivant listant les pathogènes a été établi à partir de l’expérience clinique et des recommandations thérapeutiques.

Classes
ESPÈCES HABITUELLEMENT SENSIBLES
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter sp.
Citrobacter freundii
Escherichia coli
Klebsiella sp.
Pseudomonas aeruginosa

EspÈces inconstamment sensibles (résistance acquise > 10%)
Aérobies à Gram négatif
Enterobacter sp.
Stenotrophomonas maltophilia

ESPÈCES NATURELLEMENT RÉSISTANTES
Aérobies à Gram négatif
Brucella sp.
Burkholderia cepacia
Burkholderia pseudomallei
Campylobacter sp.
Chryseobacterium meningosepticum
Legionella sp.
Morganella morganii
Neisseria sp.
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Providencia sp.
Serratia sp.
Vibrio cholerae El Tor

Aérobies à Gram positif
Anaérobies à Gram positif
Anaérobies à Gram négatif

La pharmacocinétique du colistiméthate sodique et celle de la colistine sont mal connues. Les données montrent des divergences importantes en fonction de la population étudiée, des modalités d’administration et de la méthode de dosage utilisée.

Les dosages microbiologiques de la colistine ne constituent pas une méthode fiable et reproductible de mesure. Seuls les dosages réalisés par chromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC) permettent d’obtenir des valeurs fiables et reproductibles.

Le colistiméthate sodique n’est pas absorbé par le tractus gastro-intestinal après administration orale.

Après une injection intra-veineuse, 60 à 70 % du colistiméthate sodique sont éliminés par le rein sous forme inchangée, le reste étant hydrolysé en colistine base et en dérivés sulfo-méthylés (32 dérivés potentiels connus).

La clairance totale du colistiméthate sodique est de l’ordre de 2 à 4 ml/min/kg.

La colistine base est liée à 50 % aux protéines. Elle ne diffuse pas dans le liquide céphalo-rachidien et passe difficilement les barrières oculaires, synoviales, foeto-placentaire et pleurales.

En fonction de la population étudiée et des posologies utilisées, les paramètres pharmacocinétiques suivants, obtenus par dosages en HPLC, peuvent être retenus à l’état d’équilibre pour la colistine (avec toutes les réserves citées plus haut) :

Résultats obtenus par	Patients de réanimation		Mucoviscidose
méthode HPLC			2 MUI/8 h
	3 MUI/8h	9 MUI x 1
Cmax (mg/l)	3,5 ± 1	6 ± 2	1 à 3
ASC₂₄ (mg.h/l)	11 ± 2	22 ± 4	5 à 18
T1/2 (h)	10 à 20		2 à 6

Aux posologies étudiées (2 à 9 MUI par injection), la pharmacocinétique de la colistine semble être linéaire.

Le colistiméthate sodique est éliminé principalement par le rein, mais la clairance totale de la colistine est essentiellement extra-rénale.

Poudre en flacon (verre incolore de type I) de 10 ml avec bouchon (chlorobutyl).