RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 18/07/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRISEVIKAR 40 mg/5 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Olmésartan médoxomil .................................................................................................................. 40,00 mg

Amlodipine ..................................................................................................................................... 5,00 mg

Sous forme de bésilate d'amlodipine

Hydrochlorothiazide ....................................................................................................................... 12,50 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, jaune clair, rond, de 9,5 mm, marqué d'un « C53 » sur l'une des faces.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Traitement additionnel

TRISEVIKAR est indiqué chez les patients adultes dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par l’association de l’olmésartan médoxomil et de l’amlodipine pris sous forme d’une association fixe.

Traitement de substitution

TRISEVIKAR est indiqué en tant que traitement de substitution chez les patients adultes dont la pression artérielle est suffisamment contrôlée par l'association de l'olmésartan médoxomil, de l'amlodipine et de l'hydrochlorothiazide, pris sous forme d'un composant double (olmésartan médoxomil et amlodipine ou olmésartan médoxomil et hydrochlorothiazide) et d'un composant seul (hydrochlorothiazide ou amlodipine).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La posologie recommandée de TRISEVIKAR est d'un comprimé par jour.

Traitement additionnel

TRISEVIKAR 40 mg/5 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par l’olmésartan médoxomil 40 mg et l’amlodipine 5 mg pris sous forme d’une association fixe ou chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par TRISEVIKAR 20 mg/5 mg/12,5 mg.

Une adaptation progressive de la dose de chacun des composants est recommandée avant de passer à l’association de trois composants. Le passage direct d’une association de deux composants à une association de trois composants peut être envisagé s’il est cliniquement justifié.

Traitement de substitution

Les patients contrôlés par des doses stables d'olmésartan médoxomil, d'amlodipine et d'hydrochlorothiazide prises en même temps sous forme d'un composant double (olmésartan médoxomil et amlodipine ou olmésartan médoxomil et hydrochlorothiazide) et d'un composant seul (hydrochlorothiazide ou amlodipine) peuvent prendre à la place TRISEVIKAR contenant les mêmes doses de composants.

La dose maximale recommandée de TRISEVIKAR est 40 mg/10 mg/25 mg par jour.

Mode d'administration:

Le comprimé doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide (par exemple un verre d'eau). Le comprimé ne doit pas être mâché et doit être pris au même moment chaque jour.

TRISEVIKAR peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Sujets âgés (65 ans et plus)

Des mesures de précaution, comprenant des contrôles plus fréquents de la pression artérielle, sont recommandées chez les patients âgés, notamment en cas d'utilisation de la dose maximale de TRISEVIKAR 40 mg/10 mg/25 mg par jour.

Des données très limitées sont disponibles concernant l’utilisation de TRISEVIKAR chez les patients âgés de 75 ans et plus. Une prudence particulière, y compris un contrôle plus fréquent de la pression artérielle, est recommandée.

Insuffisance rénale

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min), la dose maximale est TRISEVIKAR 20 mg/5 mg/12,5 mg, compte tenu de l'expérience limitée du dosage 40 mg d'olmésartan médoxomil dans ce groupe de patients. Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée, il est conseillé de surveiller la kaliémie et la créatininémie.

L'utilisation de TRISEVIKAR chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) est contre-indiquée (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère, TRISEVIKAR doit être utilisé avec prudence (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, la posologie maximale ne doit pas dépasser TRISEVIKAR 20 mg/5 mg/12,5 mg en une prise par jour. Une surveillance étroite de la pression artérielle et de la fonction rénale est recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique.

TRISEVIKAR ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2), une cholestase ou une obstruction biliaire (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

En raison d'un manque de données d'efficacité et de tolérance, TRISEVIKAR ne doit pas être utilisé chez les patients de moins de 18 ans.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à l'une des substances actives, aux dihydropyridines ou aux substances dérivées des sulfamides (l'hydrochlorothiazide étant une substance dérivée des sulfamides) ou à l'un des excipients (voir rubrique 6.1);

· Insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2);

· Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie, hyponatrémie et hyperuricémie symptomatique;

· Insuffisance hépatique sévère, cholestase et obstruction des voies biliaires (voir rubrique 5.2);

· 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· En raison de la présence d'amlodipine, TRISEVIKAR est contre-indiqué chez les patients présentant:

o Un choc (y compris un choc cardiogénique),

o Une hypotension sévère,

o Une obstruction de la voie afférente du ventricule gauche (par exemple une sténose aortique de haut grade),

o Une insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après un infarctus du myocarde en phase aiguë.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Patients présentant une hypovolémie ou une déplétion sodée

Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une déplétion sodée secondaire à un traitement diurétique intensif, un régime hyposodé, une diarrhée ou des vomissements, en particulier après la première prise. Il est recommandé de corriger cette situation avant l'administration de TRISEVIKAR ou d'instaurer une surveillance médicale étroite au début du traitement.

Autres affections liées à la stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone

Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une atteinte rénale sous-jacente, y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par des médicaments agissant sur ce système a été associé à des cas d'hypotension aiguë, d'hyperazotémie, d'oligurie ou, plus rarement, à des cas d'insuffisance rénale aiguë.

Hypertension rénovasculaire

Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque les patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artère sur un rein fonctionnel unique sont traités par des médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone.

Insuffisance rénale et transplantation rénale

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale traités par TRISEVIKAR, un contrôle périodique de la kaliémie et de la créatininémie est recommandé. L'utilisation de TRISEVIKAR est déconseillée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Une hyperazotémie, associée à un traitement par un diurétique thiazidique, peut survenir chez les patients ayant une insuffisance rénale. Si une insuffisance rénale progressive s'installe, il est nécessaire de réévaluer avec attention le traitement et de considérer l'arrêt du diurétique.

Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de TRISEVIKAR chez les patients ayant eu une transplantation rénale récente ou chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 12 ml/min).

Insuffisance hépatique

L'exposition à l'amlodipine et à l'olmésartan médoxomil est augmentée chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2). De plus, des déséquilibres hydro-électrolytiques mineurs au cours d'un traitement par des dérivés thiazidiques, peuvent induire un coma hépatique chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou une atteinte hépatique progressive. Des précautions doivent être prises lors de l'administration de TRISEVIKAR chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, la dose d'olmésartan médoxomil ne doit pas dépasser 20 mg (voir rubrique 4.2). L'utilisation de TRISEVIKAR est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, une cholestase ou une obstruction biliaire (voir rubrique 4.3).

Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive

Comme avec les autres vasodilatateurs, les patients présentant un rétrécissement aortique ou mitral ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive devront faire l'objet d'une attention particulière.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. L'utilisation de TRISEVIKAR est donc déconseillée chez ces patients.

Effets métaboliques ou endocriniens

Le traitement par des dérivés thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Chez les patients diabétiques, une adaptation de la posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux peut être nécessaire (voir rubrique 4.5). Un traitement par dérivés thiazidiques peut révéler un diabète sucré latent.

Un traitement par diurétique thiazidique peut être associé à une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides.

Chez certains patients, le traitement par dérivé thiazidique peut entraîner une hyperuricémie ou une crise de goutte.

Déséquilibre hydro-électrolytique

Comme pour tout patient traité par diurétiques, un bilan électrolytique doit être effectué à intervalles réguliers.

Les dérivés thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent entraîner un déséquilibre hydro-électrolytique (notamment une hypokaliémie, une hyponatrémie et une alcalose hypochlorémique). Les signes d'alerte de ces déséquilibres hydro-électrolytiques sont une sécheresse buccale, une sensation de soif, une faiblesse, une léthargie, une somnolence, une nervosité, des douleurs ou crampes musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, une oligurie, une tachycardie et des troubles gastro-intestinaux tels que nausées ou vomissements (voir rubrique 4.8).

Le risque d'hypokaliémie est augmenté chez les patients présentant une cirrhose hépatique, une diurèse importante, chez les patients dont l'apport oral d'électrolytes est insuffisant et chez les patients traités de manière concomitante par des corticostéroïdes ou de l'ACTH (voir rubrique 4.5).

Inversement, l'activité antagoniste de l'olmésartan médoxomil sur les récepteurs de l'angiotensine II (AT1) peut entraîner une hyperkaliémie, en particulier en cas d'insuffisance rénale et/ou d'insuffisance cardiaque et de diabète sucré. Chez ces patients à risque, une surveillance appropriée de la kaliémie est recommandée. La prudence est de rigueur en cas d'association de TRISEVIKAR à des diurétiques épargneurs de potassium, des suppléments potassiques ou à des substituts du sel contenant du potassium ainsi qu'à d'autres médicaments susceptibles d'augmenter les taux de potassium sérique (par exemple l'héparine) (voir rubrique 4.5).

Aucune donnée n'indique que l'olmésartan médoxomil puisse réduire ou prévenir une hyponatrémie induite par les diurétiques. L'hypochlorémie est en général légère et ne nécessite habituellement pas de traitement spécifique.

Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absence d'anomalie connue du métabolisme du calcium.

L'apparition d'une hypercalcémie peut être le signe d'une hyperparathyroïdie sous-jacente. Le traitement par des dérivés thiazidiques devra être interrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter l'excrétion urinaire du magnésium et entraîner une hypomagnésémie.

Une hyponatrémie par dilution peut survenir chez les patients présentant des œdèmes en période de chaleur.

Lithium

Comme avec les autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, l'association au lithium est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Insuffisance cardiaque

Du fait de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction rénale sont à prévoir chez les individus à risque. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, le traitement par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) ou par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine a été associé à une oligurie et/ou à une augmentation progressive de l'urée sanguine et (dans de rares cas) à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès.

Dans une étude à long terme de l'amlodipine, contrôlée versus placebo (PRAISE-2), réalisée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque d'origine non ischémique de stade III ou IV de la classe NYHA, l'amlodipine a été associée à une augmentation des cas rapportés d'œdème pulmonaire; l'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque versus placebo n'était cependant pas significative (voir rubrique 5.1).

Test antidopage

Cette spécialité contient de l'hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Population pédiatrique

TRISEVIKAR n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Il est recommandé d'arrêter le traitement en cas de survenue d'une réaction de photosensibilité lors du traitement par TRISEVIKAR. Si la réintroduction du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Autres précautions

Comme avec tout antihypertenseur, chez les patients atteints d'une maladie cardiaque ischémique ou d'une maladie ischémique cérébrovasculaire, une diminution trop importante de la pression artérielle peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir, plus particulièrement chez les patients présentant des antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique, mais également chez les patients n'ayant pas ce type d'antécédents.

Une exacerbation ou une activation de lupus érythémateux disséminé a été rapportée lors de traitement par diurétiques thiazidiques.

Comme avec tous les autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, la diminution de la pression artérielle sous olmésartan peut être légèrement plus faible chez les patients noirs, cet effet n'ayant cependant pas été observé dans l’un des trois essais cliniques avec TRISEVIKAR qui incluent des patients noirs (30%), (voir rubrique 5.1).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions potentielles liées à TRISEVIKAR

Associations déconseillées

+ Lithium

Des augmentations réversibles de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques ont été rapportées en cas d'administration concomitante de lithium avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et, rarement, avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. En outre, la clairance rénale du lithium étant réduite par les dérivés thiazidiques, le risque de toxicité d'un traitement au lithium pourrait être majoré. Par conséquent, l'utilisation concomitante de TRISEVIKAR et du lithium est déconseillée (voir rubrique 4.4). Si cette association s'avère nécessaire, une surveillance stricte de la lithiémie est recommandée.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Baclofène

Majoration possible de l'effet antihypertenseur.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Les AINS (c'est-à-dire l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour), les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non-sélectifs) peuvent diminuer l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Chez certains patients dont la fonction rénale est altérée (par exemple les patients déshydratés ou âgés avec une fonction rénale altérée), l'association d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et d'inhibiteurs de la cyclo-oxygénase peut accentuer la détérioration de la fonction rénale, pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale aiguë, habituellement réversible. Aussi, l'association devra être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une surveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l'initiation de l'association thérapeutique, puis périodiquement.

Associations à prendre en compte

+ Amifostine

Majoration possible de l'effet antihypertenseur.

+ Autres agents antihypertenseurs

L'effet antihypertenseur de TRISEVIKAR peut être majoré par l'utilisation concomitante d'autres antihypertenseurs.

+ Alcool, barbituriques, narcotiques ou antidépresseurs

Majoration possible de l'hypotension orthostatique.

Interactions potentielles liées à l'olmésartan médoxomil

Associations déconseillées

+ Médicaments modifiant la kaliémie

L'administration concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques, de substituts du sel contenant du potassium ou d'autres médicaments (par exemple l'héparine, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine) peut entraîner une élévation de la kaliémie (voir rubrique 4.4). Si ces médicaments modifiant le potassium doivent être prescrits avec TRISEVIKAR, une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Informations supplémentaires

Une légère diminution de la biodisponibilité de l'olmésartan a été observée après traitement par antiacides (hydroxyde d'aluminium et de magnésium).

L'olmésartan médoxomil n'a pas eu d'effet significatif sur les propriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la warfarine ou sur les propriétés pharmacocinétiques de la digoxine.

L'association d'olmésartan médoxomil et de pravastatine n'a pas eu d'incidence clinique significative sur la pharmacocinétique de chacune des substances chez les sujets sains.

In vitro, l'olmésartan n'a pas montré d'effets inhibiteurs cliniquement significatifs sur les enzymes du cytochrome P450 humain 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4, et n'a pas ou peu d'effet inducteur sur l'activité du cytochrome P450 chez le rat. Aucune interaction clinique significative entre l'olmésartan et les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450, cités ci-dessus, n'est attendue.

Interactions potentielles liées à l'amlodipine

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Effets d'autres médicaments sur l'amlodipine

+ Inhibiteurs du CYP3A4

Lors de l'utilisation concomitante avec l'érythromycine, inhibiteur du CYP3A4, chez des patients jeunes, et avec le diltiazem chez des patients âgés, la concentration plasmatique d'amlodipine a augmenté respectivement de 22 % et de 50 %. La pertinence clinique de cette observation est cependant incertaine. On ne peut exclure que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (c'est-à-dire le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir) puissent augmenter la concentration plasmatique d'amlodipine encore plus que le diltiazem. L'amlodipine doit être utilisée avec précaution avec les inhibiteurs du CYP3A4. Aucun événement indésirable imputable à une telle interaction n'a cependant été rapporté.

+ Inducteurs du CYP3A4

Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4 (c'est-à-dire la rifampicine, l'extrait de millepertuis) peut entraîner une baisse de la concentration plasmatique d'amlodipine. L'amlodipine doit être utilisée avec précaution avec les inducteurs du CYP3A4.

Dans des études cliniques d'interaction, le jus de pamplemousse, la cimétidine, l'aluminium/le magnésium (antiacides) et le sildénafil n'ont pas eu d'effet sur les propriétés pharmacocinétiques de l'amlodipine.

Effets de l'amlodipine sur d'autres médicaments

L'effet antihypertenseur de l'amlodipine s'ajoute à l'effet antihypertenseur d'autres antihypertenseurs.

Dans des études cliniques d'interaction, l'amlodipine n'a pas eu d'effet sur les propriétés pharmacocinétiques de l'atorvastatine, la digoxine, l'éthanol (alcool), la warfarine ou la ciclosporine.

L'amlodipine n'a pas d'effet sur les paramètres biologiques.

Interactions potentielles liées à l'hydrochlorothiazide

Associations déconseillées

+ Médicaments modifiant la kaliémie

La déplétion potassique due à l'hydrochlorothiazide (voir rubrique 4.4) peut être potentialisée par l'administration concomitante d'autres médicaments qui induisent une perte potassique et une hypokaliémie (par exemple les diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs, les corticostéroïdes, l'ACTH, l'amphotéricine, le carbénoxolone, la pénicilline G sodique ou les dérivés de l'acide salicylique). De telles associations sont donc déconseillées.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Sels de calcium

En réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique doit être prescrite, il est nécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d'adapter la posologie du calcium en fonction des résultats.

+ Cholestyramine et autres résines de type colestipol

L'absorption de l'hydrochlorothiazide est altérée en présence de résines échangeuses d'anions.

+ Digitaliques

L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les dérivés thiazidiques favorise l'apparition d'arythmies cardiaques induites par les digitaliques.

+ Médicaments affectés par les modifications de la kaliémie

Une surveillance régulière de la kaliémie et de l'ECG est recommandée en cas d'association de TRISEVIKAR à des médicaments affectés par les déséquilibres de la kaliémie (par exemple digitaliques et anti-arythmiques) et les médicaments suivants (incluant certains antiarythmiques) pouvant induire des torsades de pointes (tachycardies ventriculaires), l'hypokaliémie étant un facteur prédisposant à la survenue de torsades de pointes (tachycardies ventriculaires):

· antiarythmiques de classe Ia (par exemple quinidine, hydroquinidine, disopyramide),

· antiarythmiques de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide),

· certains antipsychotiques (par exemple thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol),

· autres médicaments (par exemple bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV).

+ Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine)

L'effet des myorelaxants non-dépolarisants peut être potentialisé par l'hydrochlorothiazide.

+ Agents anticholinergiques (par exemple atropine ou bipéridène)

Ces médicaments peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques en diminuant la motilité gastrointestinale et le taux de vidange gastrique.

+ Antidiabétiques (hypoglycémiants oraux et insuline)

Un traitement par un dérivé thiazidique peut modifier la tolérance au glucose. Un ajustement posologique du traitement antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).

+ Metformine

La metformine doit être utilisée avec précaution en raison du risque d'acidose lactique pouvant être induit par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorothiazide.

+ Bêtabloquants et diazoxide

L'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les dérivés thiazidiques.

+ Amines vasopressives (par exemple noradrénaline)

L'effet des amines vasopressives peut être diminué.

+ Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (par exemple probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)

L'hydrochlorothiazide pouvant augmenter les taux sériques d'acide urique, une adaptation de la posologie des médicaments uricosuriques peut être nécessaire, en particulier une augmentation des doses de probénécide ou de sulfinpyrazone. L'administration d'un dérivé thiazidique peut accroître le risque de réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.

+ Amantadine

Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effets indésirables liés à l'amantadine.

+ Agents cytotoxiques (par exemple cyclophosphamide ou méthotrexate)

Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des agents cytotoxiques et potentialiser leurs effets myélosuppressifs.

+ Salicylés

L'hydrochlorothiazide peut augmenter l'effet toxique des salicylés sur le système nerveux central lorsque ceux-ci sont utilisés à fortes doses.

+ Méthyldopa

Des cas isolés d'anémie hémolytique ont été rapportés lors d'un traitement associant hydrochlorothiazide et méthyldopa.

+ Ciclosporine

Un traitement associant la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications de type goutte.

+ Tétracyclines

Un traitement associant tétracyclines et dérivés thiazidiques augmente le risque d'hyperuricémie induite par les tétracyclines. Il est peu probable que cette interaction s'applique également à la doxycycline.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

L'utilisation de TRISEVIKAR est contre-indiquée aux 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison des effets sur la grossesse des composants de cette association pris individuellement, l'utilisation de TRISEVIKAR est déconseillée au 1^er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).

Olmésartan médoxomil

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques contrôlées disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1^er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel en raison du risque d'hypotension (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1^er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombocytopénie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible.

Amlodipine

Les données disponibles sur un nombre limité de grossesses exposées à l'amlodipine ou à d'autres inhibiteurs calciques n'indiquent aucun effet indésirable sur la santé du fœtus. Cependant, il existe un risque d'accouchement prolongé.

Allaitement

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation de TRISEVIKAR au cours de l'allaitement, TRISEVIKAR est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré. L'olmésartan est excrété dans le lait des rates allaitantes. Cependant, l'excrétion de l'olmésartan dans le lait maternel n'est pas connue. Il n'y a pas de données concernant l'excrétion de l'amlodipine dans le lait maternel. Des antagonistes des canaux calciques similaires de type dihydropyridines sont excrétés dans le lait maternel. L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en faible quantité. Les dérivés thiazidiques à fortes doses entraînant une diurèse intense, ils peuvent inhiber la lactation. L’utilisation de TRISEVIKAR au cours de l’allaitement n’est pas recommandée. Si TRISEVIKAR est utilisé au cours de l’allaitement, les doses doivent être aussi faibles que possible.

est excrété dans le lait maternel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, la possibilité de survenue occasionnelle de sensations vertigineuses, de céphalées, de nausées ou de fatigue doit être prise en compte lors du traitement antihypertenseur, ainsi que l'effet de ces symptômes sur la diminution de l'aptitude à réagir.

4.8. Effets indésirables

La tolérance de TRISEVIKAR a été évaluée dans des essais cliniques chez 7826 patients recevant de l’olmésartan médoxomil en association avec de l’amlodipine et de l’hydrochlorothiazide.

Les effets indésirables observés dans les essais cliniques, les études de tolérance après l’autorisation de mise sur le marché et les notifications spontanées sont résumés dans le tableau 1 pour TRISEVIKAR ainsi que pour chaque composant l’olmésartan médoxomil, l’amlodipine et l’hydrochlorothiazide compte tenu des profils de sécurité connus de ces substances.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement par TRISEVIKAR sont des œdèmes périphériques, des maux de tête et des étourdissements.

Les définitions suivantes ont été utilisées dans le but de classer par ordre de fréquence les effets indésirables:

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 : Présentation des effets indésirables avec TRISEVIKAR et avec chacun des composants

Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés avec des associations comportant des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.

Autres effets indésirables rapportés dans les essais cliniques ou au cours de l'expérience après commercialisation avec une association fixe d'olmésartan médoxomil et d'amlodipine et n'ayant pas déjà été rapportés pour TRISEVIKAR, l'olmésartan médoxomil en monothérapie ou l'amlodipine en monothérapie ou rapportés à une fréquence plus élevée avec l’association double (tableau 2):

Autres effets indésirables rapportés dans les essais cliniques ou au cours de l'expérience après commercialisation avec une association fixe d'olmésartan médoxomil et d'hydrochlorothiazide et n'ayant pas déjà été rapportés pour TRISEVIKAR, l'olmésartan médoxomil en monothérapie ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie ou rapportés à une fréquence plus élevée avec l’association double (tableau 3):

4.9. Surdosage

Symptômes

La dose maximale de TRISEVIKAR est 40 mg/10 mg/25 mg en une prise par jour. Il n'y a pas d'information sur le surdosage avec TRISEVIKAR chez l'homme. L'effet le plus probable lié au surdosage avec TRISEVIKAR est une hypotension.

Les effets les plus probables liés au surdosage en olmésartan médoxomil sont une hypotension et une tachycardie; une bradycardie peut survenir en cas de stimulation parasympathique (vagale).

Un surdosage en amlodipine pourrait entraîner une importante vasodilatation périphérique avec une hypotension prononcée et, peut-être, une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique prononcée et éventuellement prolongée, pouvant aller jusqu'à un choc fatal, a été rapportée.

Un surdosage en hydrochlorothiazide associe une perte en électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie) et une déshydratation par diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus fréquents de ce surdosage sont les nausées et la somnolence. L'hypokaliémie peut être à l'origine de spasmes musculaires et/ou aggraver les arythmies cardiaques lors d'une administration concomitante de digitaliques et d'antiarythmiques.

Traitement

Dans l'éventualité d'un surdosage avec TRISEVIKAR, un traitement symptomatique sera administré. La prise en charge dépend du temps écoulé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes. En cas d'ingestion récente, un lavage gastrique peut être envisagé. L'administration de charbon activé à des sujets sains, immédiatement après l'ingestion d'amlodipine ou dans les 2 heures qui ont suivi, a diminué de manière significative l'absorption de l'amlodipine.

En cas d'hypotension cliniquement significative due à un surdosage avec TRISEVIKAR, il faut instituer un suivi actif du système cardiovasculaire, avec une surveillance étroite de la fonction cardiaque et pulmonaire, surélever les extrémités et contrôler la volémie et la diurèse. Un vasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à condition qu'il n'y ait pas de contre-indication à son utilisation. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut être utile pour inverser les effets du blocage des canaux calciques.

Les électrolytes et la créatinine sériques doivent être fréquemment contrôlés. En cas d'hypotension, le patient doit être placé en position couchée, et un remplissage hydroélectrolytique doit être réalisé rapidement.

Puisque l'amlodipine se fixe fortement aux protéines plasmatiques, il est peu probable que l'amlodipine puisse être éliminée par hémodialyse. Aucune donnée n'est disponible quant à l'élimination de l'olmésartan ou de l'hydrochlorothiazide par dialyse.

Les quantités d'olmésartan et d'hydrochlorothiazide qui peuvent être éliminées par hémodialyse n'ont pas été établies.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antagonistes de l'angiotensine II, inhibiteurs calciques et diurétiques, Code ATC: C09DX03.

TRISEVIKAR associe un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, l'olmésartan médoxomil, à un inhibiteur calcique, le bésilate d'amlodipine et à un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. L'association de ces substances actives a un effet antihypertenseur synergique, diminuant la pression artérielle de manière plus importante que chacun des composants administré seul.

L'olmésartan médoxomil est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine II (type AT₁) actif par voie orale. L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone. Elle joue un rôle important dans la physiopathologie de l'hypertension. Les effets de l'angiotensine II sont la vasoconstriction, la stimulation de la synthèse et de la libération de l'aldostérone, la stimulation cardiaque et la réabsorption rénale du sodium. L'olmésartan bloque les effets vasoconstricteurs de l'angiotensine II et ceux liés à la sécrétion de l'aldostérone en bloquant sa fixation sur les récepteurs AT₁ présents au niveau des tissus tels que les muscles lisses vasculaires et les glandes surrénales. L'effet de l'olmésartan est indépendant de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine II. L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine II (AT₁) par l'olmésartan entraîne une augmentation des taux plasmatiques de rénine et des concentrations d'angiotensine I et II, ainsi qu'une diminution des concentrations plasmatiques de l'aldostérone.

Chez les patients hypertendus, l'olmésartan médoxomil provoque une diminution dose-dépendante et durable de la pression artérielle. Aucune hypotension liée à la première dose, aucun cas de tachyphylaxie lors de l'administration prolongée, ni aucun effet rebond lors de l'arrêt brutal du traitement n'ont été observés.

L'administration d'une dose quotidienne d'olmésartan médoxomil entraîne une diminution progressive et efficace de la pression artérielle sur 24 heures. A dose journalière totale équivalente, l'administration en 1 ou 2 prises entraîne la même diminution de la pression artérielle.

Lors d'un traitement continu, la diminution maximale de la pression artérielle est obtenue 8 semaines après le début du traitement, bien qu'une baisse significative de la pression artérielle soit déjà observée après 2 semaines de traitement.

L'effet de l'olmésartan médoxomil sur la mortalité et la morbidité n'est pas encore connu.

L'amlodipine, composant de TRISEVIKAR, est un inhibiteur calcique qui inhibe l'entrée transmembranaire des ions calcium empruntant les canaux potentiel-dépendants de type L dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. Les données expérimentales indiquent que l'amlodipine se lie à la fois aux sites de fixation des dihydropyridines et des non dihydropyridines. L'amlodipine a un effet relativement sélectif au niveau des vaisseaux, avec un effet plus important sur les cellules musculaires lisses vasculaires que sur les cellules musculaires cardiaques. L'effet antihypertenseur de l'amlodipine résulte d'un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire, ce qui entraîne une diminution des résistances périphériques et, donc, de la pression artérielle.

Chez les patients hypertendus, l'amlodipine provoque une diminution dose-dépendante et durable de la pression artérielle. Aucun effet hypotenseur lié à la première dose, ni de tachyphylaxie en cas d'administration prolongée n'a été décrit. Aucun effet rebond lors de l'arrêt brutal du traitement n'a été observé.

Après l'administration de doses thérapeutiques à des patients hypertendus, l'amlodipine entraîne une réduction efficace de la pression artérielle en position couchée, assise ou debout. Une utilisation au long cours de l'amlodipine ne s'accompagne pas de modification significative de la fréquence cardiaque ou des taux plasmatiques de catécholamines. Chez les patients hypertendus avec une fonction rénale normale, des doses thérapeutiques d'amlodipine diminuent les résistances vasculaires rénales et augmentent le taux de filtration glomérulaire ainsi que le flux plasmatique rénal efficace, sans modification de la fraction de filtration ou de la protéinurie.

Dans les études hémodynamiques chez des patients ayant une insuffisance cardiaque et dans les essais cliniques basés sur des tests d'effort chez des patients ayant une insuffisance cardiaque de stade III à IV selon la classification de la NYHA, l'amlodipine n'a pas entraîné de détérioration clinique objectivée par les exercices de résistance à l'effort, la fraction d'éjection du ventricule gauche, et par des signes cliniques et des symptômes.

Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) conçue pour évaluer des patients atteints d'insuffisance cardiaque de stade III à IV selon la classification de la NYHA, recevant des digitaliques, des diurétiques et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, a montré que l'amlodipine n'a pas entraîné d'augmentation du risque de mortalité et de morbidité chez ces patients insuffisants cardiaques.

Dans une étude de suivi, à long terme, contrôlée versus placebo (PRAISE 2) évaluant l'amlodipine chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque de stade III à IV selon la classification de la NYHA sans symptômes cliniques ni observations objectives évocatrices d'une atteinte ischémique sous-jacente, traités par des doses stables d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, de digitaliques et de diurétiques, l'amlodipine n'a pas eu d'effet sur la mortalité totale ou cardiovasculaire. Dans cette même population, l'amlodipine a été associée à une augmentation des cas rapportés d'œdème pulmonaire, bien que la différence de l'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque ne soit pas significativement différente comparativement au placebo.

L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme d'action de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n'est pas complètement connu. Les dérivés thiazidiques modifient les mécanismes de réabsorption tubulaire rénale des électrolytes, avec une action directe sur l'excrétion du sodium et des chlorures dans des proportions équivalentes.

L'action diurétique de l'hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique, augmente l'activité de la rénine plasmatique et la sécrétion d'aldostérone, ce qui a pour conséquences d'augmenter la perte urinaire de potassium et de bicarbonates et d'abaisser la kaliémie. Le système rénine-aldostérone est régulé par l'angiotensine II et ainsi l'association à un ARAII tend à s'opposer à la perte en potassium liée aux diurétiques thiazidiques. La diurèse apparaît 2 heures après le début du traitement par l'hydrochlorothiazide et le pic est observé environ 4 heures après la prise, l'effet persistant pendant environ 6-12 heures.

Des études épidémiologiques ont montré que des traitements au long cours avec l'hydrochlorothiazide seul réduisent le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires.

Résultats d'études cliniques

Dans une étude en groupes parallèles en double aveugle, randomisée, incluant 2 492 patients (67 % d'origine caucasienne) pendant 12 semaines, le traitement par TRISEVIKAR 40 mg/10 mg/25 mg a entraîné des réductions significativement plus élevées de la pression artérielle diastolique et systolique par rapport aux traitements correspondants à chacune des associations doubles, olmésartan médoxomil 40 mg et amlodipine 10 mg, olmésartan médoxomil 40 mg et hydrochlorothiazide 25 mg et amlodipine 10 mg et hydrochlorothiazide 25 mg, respectivement. La baisse supplémentaire de pression artérielle induite par TRISEVIKAR 40 mg/10 mg/25 mg, en comparaison aux associations doubles ci-dessus, se situait entre -3,8 mmHg et -6,7 mmHg pour la pression artérielle diastolique en position assise et entre -7,1 mmHg et -9,6 mmHg pour la pression artérielle systolique en position assise et était observée lors des 2 premières semaines.

La proportion de patients atteignant les valeurs cibles de pressions artérielles systolique et diastolique (< 140/90 mmHg chez les patients non diabétiques et < 130/80 mmHg chez les patients diabétiques) à la semaine 12 variait de 34,9 % à 46,6 % pour les groupes de traitements correspondants aux associations doubles versus 64,3 % pour TRISEVIKAR 40 mg/10 mg/25 mg.

Dans une deuxième étude en groupes parallèles en double aveugle, randomisée, incluant 2690 patients (99,9 % d’origine caucasienne), le traitement par TRISEVIKAR (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) a entraîné des réductions significativement plus élevées de la pression artérielle diastolique et systolique par rapport aux associations doubles correspondantes, olmésartan médoxomil 20 mg et amlodipine 5 mg, olmésartan médoxomil 40 mg et amlodipine 5 mg, et olmésartan médoxomil 40 mg et amlodipine 10 mg, respectivement, après 10 semaines de traitement.

La baisse supplémentaire de pression artérielle induite par TRISEVIKAR en comparaison aux associations doubles correspondantes se situait entre -1,3 mmHg et -1,9 mmHg pour la pression artérielle diastolique en position assise et entre -2,7 mmHg et -4,9 mmHg pour la pression artérielle systolique en position assise.

La proportion de patients atteignant les valeurs cibles de pressions artérielles systolique et diastolique (<140/90 mmHg chez les patients non diabétiques et <130/80 mmHg chez les patients diabétiques) à la semaine 10 variait de 42,7% à 49,6% pour les groupes de traitements correspondants aux associations doubles versus 52,4% à 58,8% pour TRISEVIKAR.

Dans une étude en « add-on » randomisée, en double aveugle incluant 808 patients (99,9% d’origine caucasienne) non suffisamment contrôlés après 8 semaines de traitement avec l’association double olmésartan médoxomil 40 mg et amlodipine 10 mg, le traitement avec TRISEVIKAR a entraîné une baisse supplémentaire de la pression artérielle en position assise de -1,8 mmHg/-1,0 mmHg lors du traitement avec TRISEVIKAR 40 mg/10 mg/ 12,5 mg et une baisse supplémentaire statistiquement significative de la pression artérielle en position assise de -3,6/-2,8 mmHg lors du traitement avec TRISEVIKAR 40 mg/10 mg/25 mg par rapport à l’association double olmésartan médoxomil 40 mg et amlodipine 10 mg.

Le traitement avec l’association triple TRISEVIKAR 40 mg/10 mg/25 mg a entraîné un pourcentage plus élevé de sujets, statistiquement significatif, atteignant les valeurs cibles de pressions artérielles systolique et diastolique par rapport au traitement par l’association double d’olmésartan médoxomil 40 mg et amlodipine 10 mg (41,3% versus 24,2%). Le traitement par l’association triple TRISEVIKAR 40 mg/10 mg/12,5 mg a entraîné un pourcentage plus élevé de sujets atteignant les valeurs cibles de pressions artérielles systolique et diastolique par rapport au traitement par l’association double d’olmésartan médoxomil 40 mg et d’amlodipine 10 mg (29,5% versus 24,2%) chez les patients non suffisamment contrôlés par un traitement par association double.

L’effet antihypertenseur de TRISEVIKAR était identique quels que soient l’âge et le sexe, et que les patients soient ou non diabétiques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L'administration concomitante d'olmésartan médoxomil, d'amlodipine et d'hydrochlorothiazide n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur les propriétés pharmacocinétiques de chacun des composants chez les sujets sains.

Après administration orale de TRISEVIKAR chez des adultes volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales d'olmésartan, d'amlodipine et d'hydrochlorothiazide sont atteintes environ en 1,5 à 3 heures, 6 à 8 heures et 1,5 à 2 heures, respectivement. La vitesse et l'amplitude de l'absorption de l'olmésartan médoxomil, l'amlodipine et l'hydrochlorothiazide contenus dans TRISEVIKAR sont les mêmes que lorsque les composants sont administrés sous forme d'une association fixe d'olmésartan médoxomil et d'amlodipine avec de l'hydrochlorothiazide seul ou sous forme d'une association fixe d'olmésartan médoxomil et d'hydrochlorothiazide avec de l'amlodipine seule aux mêmes doses. La nourriture n'affecte pas la biodisponibilité de TRISEVIKAR.

Olmésartan médoxomil

Absorption et distribution

L'olmésartan médoxomil est une prodrogue. Au cours de l'absorption par le tractus gastro-intestinal, il est rapidement transformé par les estérases de la muqueuse intestinale et de la veine porte en métabolite pharmacologiquement actif, l'olmésartan. Aucune trace d'olmésartan médoxomil sous forme inchangée ou de son résidu médoxomil latéral n'a été décelée dans le plasma ou les selles. La biodisponibilité moyenne absolue d'un comprimé d'olmésartan est de 25,6 %.

La concentration plasmatique maximale moyenne (C_max) d'olmésartan est atteinte dans les 2 heures suivant la prise d'olmésartan médoxomil par voie orale. Après administration orale d'une dose unique, la concentration plasmatique d'olmésartan augmente de manière quasi linéaire en fonction de la dose jusqu'à 80 mg.

L'alimentation modifiant peu la biodisponibilité de l'olmésartan, celui-ci peut être administré aussi bien au cours qu'en dehors des repas.

Le sexe des patients ne modifie pas de manière cliniquement significative la pharmacocinétique de l'olmésartan.

L'olmésartan se fixe fortement aux protéines plasmatiques (99,7 %). Cependant, la significativité clinique des interactions compétitives entre l'olmésartan et les autres médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques administrés simultanément est faible, comme le confirme l'absence d'interaction cliniquement significative entre l'olmésartan médoxomil et la warfarine. La fixation de l'olmésartan aux cellules sanguines est négligeable. Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution moyen est faible (16-29 l).

Métabolisme et élimination

La clairance plasmatique totale de 1,3 l/h (Cv 19 %) est relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (90 l/h). Après administration orale unique d'olmésartan médoxomil radiomarqué ¹⁴C, 10 à 16 % de la radioactivité sont excrétés dans les urines (en majorité dans les 24 heures suivant l'administration), le reste étant excrété dans les selles. Sur la base d'une disponibilité systémique de 25,6 %, il peut être calculé que l'olmésartan absorbé est éliminé à la fois par voie rénale (40 %) et par voie hépato-biliaire (60 %). La totalité de la radioactivité mesurée peut être attribuée à l'olmésartan. Aucun autre métabolite n'a été détecté. Le cycle entéro-hépatique de l'olmésartan est minime. La majeure partie de l'olmésartan étant éliminée par les voies biliaires, son utilisation chez les patients présentant une obstruction des voies biliaires est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Après administration orale répétée, la demi-vie terminale d'élimination de l'olmésartan est de 10 à 15 heures. L'état d'équilibre est atteint après 2 à 5 jours de prise et aucune accumulation n'a été observée après 14 jours de prises répétées. La clairance rénale est d'environ 0,5-0,7 l/h et est indépendante de la dose.

Amlodipine

Absorption et distribution

Après administration orale de doses thérapeutiques, l'amlodipine est lentement absorbée par le tractus gastro-intestinal. L'absorption d'amlodipine n'est pas influencée par la prise concomitante de nourriture. La biodisponibilité absolue de la substance inchangée est estimée à 64-80 %. Les pics plasmatiques sont atteints en 6 à 12 h après l'administration. Le volume de distribution est d'environ 20 l/kg. Le pKa de l'amlodipine est de 8,6. Des études in vitro ont montré que l'amlodipine est liée aux protéines plasmatiques à environ 98 %.

Métabolisme et élimination

La demi-vie d'élimination plasmatique varie de 35 à 50 h. Des concentrations plasmatiques stables sont atteintes après 7 à 8 jours de prises quotidiennes consécutives. L'amlodipine est presque entièrement métabolisée en métabolites inactifs. Environ 60 % de la dose administrée est excrétée dans les urines dont environ 10 % sous forme inchangée.

Hydrochlorothiazide

Absorption et distribution

Après une administration orale de l'association d'olmésartan médoxomil et d'hydrochlorothiazide, le pic de concentration de l'hydrochlorothiazide est observé en moyenne 1,5 à 2 heures après la prise. L'hydrochlorothiazide est lié aux protéines plasmatiques (68 %) et le volume apparent de distribution est de 0,83-1,14 l/kg.

Métabolisme et élimination

L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé chez l'homme. Il est presque entièrement excrété dans les urines sous forme inchangée. Environ 60 % de la dose orale est éliminée sous forme inchangée dans les 48 heures. La clairance rénale est d'environ 250-300 ml/min. La demi-vie terminale d'élimination est de 10-15 heures.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Population pédiatrique

L'Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre des résultats d'études de TRISEVIKAR chez l'ensemble de la population pédiatrique dans le traitement de l'hypertension artérielle.

Sujets âgés

Chez les patients hypertendus, à l'état d'équilibre, l'aire sous la courbe (AUC) de l'olmésartan est augmentée de 35 % chez les sujets âgés (65 à 75 ans) et de 44 % chez les sujets très âgés (≥ 75 ans) par rapport aux sujets plus jeunes (voir rubrique 4.2). Cette augmentation pourrait en partie être corrélée à la diminution moyenne de la fonction rénale chez cette catégorie de patients. La posologie recommandée chez les sujets âgés est, cependant, la même, bien qu'il convienne d'être prudent en cas d'augmentation de dose.

Le temps d'obtention de la concentration plasmatique maximale d'amlodipine est similaire chez les patients âgés et chez les patients plus jeunes. La clairance de l'amlodipine a tendance à diminuer, avec en conséquence des augmentations de l'AUC et de la demi-vie d'élimination chez les patients âgés. Des augmentations de l'AUC et de la demi-vie d'élimination chez les patients ayant une insuffisance cardiaque congestive étaient observées comme attendues dans le groupe de patients âgés de cette étude (voir rubrique 4.4).

Des données limitées suggèrent que la clairance systémique de l'hydrochlorothiazide est réduite aussi bien chez les sujets âgés sains que chez les sujets âgés hypertendus par rapport aux volontaires sains jeunes.

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux, l'AUC de l'olmésartan à l'état d'équilibre est augmentée respectivement de 62 %, 82 % et 179 % chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux volontaires sains (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les propriétés pharmacocinétiques de l'olmésartan médoxomil chez les patients subissant une hémodialyse n'ont pas été étudiées.

L'amlodipine est fortement métabolisée en métabolites inactifs. Dix pour cent de la substance active sont excrétés sous forme inchangée dans l'urine. Les variations de la concentration plasmatique en amlodipine ne sont pas corrélées au degré d'insuffisance rénale. Chez ces patients, l'amlodipine peut être administrée à des doses normales. L'amlodipine ne peut pas être éliminée par dialyse.

La demi-vie de l'hydrochlorothiazide est augmentée chez les patients insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

Après administration orale unique, les valeurs de l'AUC de l'olmésartan sont augmentées respectivement de 6 % et 65 % chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux volontaires sains. Deux heures après l'administration, la fraction libre d'olmésartan est respectivement de 0,26 %, 0,34 % et 0,41% chez les volontaires sains, les patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance hépatique modérée. Après administration répétée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, l'AUC moyenne de l'olmésartan est encore augmentée de 65 % par rapport aux volontaires sains. Les valeurs moyennes de C_max de l'olmésartan sont similaires chez les insuffisants hépatiques et chez les volontaires sains. L'olmésartan médoxomil n'a pas été évalué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

La clairance de l'amlodipine est diminuée et la demi-vie est prolongée chez les patients ayant une altération de la fonction hépatique, ce qui augmente l'AUC d'environ 40 à 60 % (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L'insuffisance hépatique n'a pas d'influence significative sur les paramètres pharmacocinétiques de l'hydrochlorothiazide.

5.3. Données de sécurité préclinique

Association olmésartan médoxomil/amlodipine/hydrochlorothiazide.

Une étude de toxicité chronique chez des rats a démontré que l'association olmésartan médoxomil/amlodipine/hydrochlorothiazide n'avait ni augmenté la toxicité individuelle précédemment rapportée et existante de chaque composant, ni induit une nouvelle toxicité, et aucun effet toxicologiquement synergique n'a été observé. Aucune étude complémentaire de mutagénicité, de carcinogénicité et de reproduction n'a été conduite avec TRISEVIKAR, en raison d'un profil de sécurité bien connu de chaque principe actif.

Olmésartan médoxomil

Les études de toxicité chronique chez le rat et le chien ont montré que les effets de l'olmésartan médoxomil sont identiques à ceux observés avec les autres antagonistes des récepteurs AT₁ et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine: augmentation du taux d'urée sanguine et de la créatinine; diminution de la masse cardiaque; diminution des cellules de la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite); signes histologiques d'atteinte rénale (altérations régénératrices de l'épithélium rénal, épaississement de la membrane basale, dilatation des tubules). Ces effets indésirables provoqués par l'effet pharmacologique de l'olmésartan médoxomil, sont également survenus au cours des essais précliniques avec d'autres antagonistes des récepteurs AT₁ et avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et peuvent être atténués par l'administration orale simultanée de chlorure de sodium.

Comme pour les autres antagonistes des récepteurs AT₁, des cultures cellulaires réalisées in vitro montrent que l'olmésartan augmente l'incidence des cassures chromosomiques, mais pas in vivo. Les données de génotoxicité suggèrent que l'olmésartan n'a pas de potentiel génotoxique dans les conditions d'utilisation thérapeutique.

Aucun potentiel cancérigène n'a été mis en évidence chez le rat ou la souris transgénique.

Les études de reproduction chez le rat n'ont pas montré d'effet sur la fertilité ni de signe de tératogénicité. Comme les autres antagonistes de l'angiotensine II, une diminution de la survie de la descendance ainsi qu'une dilatation de la cavité pyélique du rein ont été observées en fin de grossesse et pendant l'allaitement. Chez la lapine, aucun signe de fœtotoxicité n'a été observé.

Amlodipine

Les données précliniques issues d'études conventionnelles de pharmacologie relatives à la sécurité, à la toxicité à dose répétée, à la génotoxicité et au potentiel carcinogénique n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Chez les animaux, des études relatives à la reproduction chez les rats ont révélé, après administration de fortes doses d'amlodipine, une parturition retardée, des difficultés lors du travail, des malformations fœtales et une diminution du taux de survie à la naissance.

Hydrochlorothiazide

Les études avec l'hydrochlorothiazide avaient montré des preuves douteuses de l'existence d'effets génotoxique et carcinogène dans des modèles expérimentaux. Cependant, l'expérience approfondie avec l'hydrochlorothiazide chez l'homme n'avait pas permis de montrer un lien entre son utilisation et une augmentation de néoplasmes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé nu:

Amidon de maïs prégélatinisé

Cellulose microcristalline silicifiée (cellulose microcristalline et silice colloïdale anhydre)

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Pelliculage:

Alcool polyvinylique

Macrogol 3350

Talc

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 10 x 28 et 10 x 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Polyamide laminé/Aluminium/PVC/Aluminium).

10, 50 et 500 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées unidoses (Polyamide laminé/Aluminium/PVC/Aluminium).

7 et 30 comprimés pelliculés en flacon de 30 ml en polyéthylène haute densité avec un bouchon de sécurité enfant en polypropylène, incluant un scellage et un dessicant (gel de silice)

90 comprimés pelliculés en flacon de 60 ml en polyéthylène haute densité avec un bouchon de sécurité enfant en polypropylène, incluant un scellage et un dessicant (gel de silice)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

DAIICHI SANKYO FRANCE SAS

1 RUE EUGENE ET ARMAND PEUGEOT

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 499 494-8 ou 34009 499 494 8 9: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide laminé/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 499 495-4 ou 34009 499 495 4 0: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide laminé/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 499 496-0 ou 34009 499 496 0 1: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées unidoses (Polyamide laminé/Aluminium/PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.