RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 21/08/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVOFLOXACINE TEVA 500 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévofloxacine ................................................................................................................................... 500 mg

Sous forme de lévofloxacine hémihydratée ..................................................................................... 512,46 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé sécable en forme de capsule couleur pêche, gravé « LX » à gauche et « 500 » à droite du sillon de sécabilité d'un côté, doté d'un sillon et lisse de l'autre côté.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Chez l'adulte atteint d'une infection d'intensité légère à modérée, les comprimés de lévofloxacine sont indiqués pour le traitement des infections suivantes lorsqu'elles sont provoquées par des micro-organismes sensibles à la lévofloxacine:

· sinusite aiguë (diagnostiquée conformément aux directives nationales et/ou locales concernant le traitement des infections des voies respiratoires),

· exacerbation aiguë de la bronchite chronique (diagnostiquée conformément aux recommandations nationales et/ou locales concernant le traitement des infections des voies respiratoires),

· pneumonie communautaire,

· infections des voies urinaires compliquées (y compris pyélonéphrite),

· prostatite bactérienne chronique,

· traitement prophylactique post-exposition et traitement curatif de la maladie du charbon.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce médicament est administré en une ou deux prises quotidiennes.

La posologie est fonction du type et de la gravité de l'infection et de la sensibilité du germe en cause.

Durée du traitement:

La durée du traitement dépend de l'évolution de la pathologie (voir tableau ci-dessous).

Comme tout traitement antibiotique, l'administration des comprimés de lévofloxacine doit être poursuivie pendant au moins 48 à 72 heures après disparition de la fièvre ou après éradication bactérienne documentée.

Mode d'administration:

Les comprimés de lévofloxacine doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante de liquide. Les comprimés peuvent être pris pendant ou entre les repas.

Les comprimés de lévofloxacine doivent être pris au moins deux heures avant les sels de fer, les anti-acides et le sucralfate car leur absorption risquerait d'être diminuée (voir rubrique 4.5).

Posologie:

Patients à fonction rénale normale

(clairance de la créatinine > 50 ml/min)

Populations particulières

Insuffisant rénal

(clairance de la créatinine ≤50 ml/min)

¹Aucune dose supplémentaire n'est nécessaire après hémodialyse ou dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA).

Insuffisant hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire car la lévofloxacine est peu métabolisée par le foie et est principalement excrétée par les reins.

Personne âgée

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé en dehors de l'adaptation indiquée par la fonction rénale (voir rubrique 4.4 Allongement de l'intervalle QT).

Enfant

L'utilisation de la lévofloxacine chez l'enfant et l'adolescent en phase de croissance est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

4.3. Contre-indications

Les comprimés de lévofloxacine ne doivent pas être utilisés:

· en cas d’hypersensibilité à la lévofloxacine, à d’autres quinolones ou à l’un des excipients,

· chez les patients épileptiques

· chez les patients présentant des antécédents de tendinopathies liées à l’administration de fluoroquinolone,

· chez l’enfant et l’adolescent en phase de croissance

· pendant la grossesse

· chez la femme qui allaite.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans les cas les plus graves de pneumonie à pneumocoque, la lévofloxacine n’est pas nécessairement le traitement optimal.

Les infections nosocomiales dues à P. aeruginosa peuvent nécessiter une association de traitement.

Le S. aureus méthicilline-résistant possède très probablement une résistance croisée aux fluoroquinolones, dont la lévofloxacine. Par conséquent, la lévofloxacine n’est pas recommandée dans le traitement des infections à SAMR connu ou suspecté à moins que les résultats des tests de laboratoire n’aient confirmé la sensibilité du germe à la lévofloxacine.

Tendinite et rupture de tendon

Une tendinite peut survenir, rarement. Elle touche le plus souvent le tendon d’Achille et peut provoquer une rupture de tendon. Les tendinites et les ruptures du tendon, parfois bilatérales, peuvent survenir dans les 48 heures après le début du traitement par la lévofloxacine et ont été rapportées jusqu’à plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Le risque de tendinite et de rupture tendineuse est accru chez les patients âgés de plus de 65 ans et chez les patients sous corticothérapie y compris les corticostéroïdes en inhalation. Il est nécessaire d’adapter la dose quotidienne chez le sujet âgé en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Une étroite surveillance est donc de rigueur en cas de prescription de lévofloxacine chez ces patients. Il doit être conseillé à tous les patients de consulter leur médecin s'ils présentent des symptômes de tendinite. En cas de suspicion de tendinite, il faut immédiatement arrêter l'administration de lévofloxacine et instaurer un traitement approprié du tendon affecté (par exemple immobilisation) (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Pathologies associées à Clostridium difficile

Une diarrhée, surtout si elle est sévère, persistante et/ou sanglante, survenant pendant ou après un traitement par LEVOFLOXACINE TEVA 500 mg, comprimé pelliculé sécable (y compris plusieurs semaines après le traitement) peut traduire une entérite due à Clostridium difficile. La gravité des maladies associées à Clostridium difficile (MACD) peut être modérée voire jusqu’à menacer le pronostic vital, la forme la plus grave étant la colite pseudomembraneuse (voir rubrique 4.8). Ce diagnostic doit être envisagé chez les patients présentant des diarrhées sévères durant ou après le traitement par la lévofloxacine. En cas de suspicion ou de confirmation de MACD, il faut immédiatement arrêter l'administration de LEVOFLOXACINE TEVA 500 mg, comprimé pelliculé sécable et instaurer sans tarder un traitement approprié. L'usage de médicaments inhibiteurs du péristaltisme intestinal est contre-indiqué dans cette situation clinique.

Patients prédisposés aux convulsions

Les quinolones peuvent diminuer le seuil épileptogène et déclencher des convulsions. Les comprimés de lévofloxacine sont contre-indiqués en cas d'antécédents d'épilepsie (voir rubrique 4.3) et, comme pour les autres quinolones, il faut utiliser la lévofloxacine avec une extrême prudence chez les patients prédisposés aux crises d'épilepsie, ou recevant un traitement concomitant par des médicaments qui abaissent le seuil épileptogène, tels que la théophylline (voir rubrique 4.5). En cas de crise comitiale (voir rubrique 4.8), le traitement par la lévofloxacine doit être interrompu.

Patients atteints d’un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase

Les patients présentant des défauts latents ou actifs de l’activité de la glucose-6-phosphate déshydrogénase peuvent présenter des réactions hémolytiques lors d’un traitement par les agents antibactériens de la classe des quinolones ; c’est pourquoi la lévofloxacine doit être utilisée avec précaution chez ces patients.

Patients insuffisants rénaux

Du fait de l'excrétion essentiellement rénale de la lévofloxacine, une adaptation posologique est nécessaire chez les insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).

Réactions d'hypersensibilité

La lévofloxacine peut provoquer des réactions d’hypersensibilité graves, potentiellement mortelles (par exemple œdème de Quincke ou choc anaphylactique), parfois dès la première administration (voir rubrique 4.8). Les patients doivent interrompre immédiatement le traitement et contacter leur médecin ou un service d’urgence afin que les mesures d’urgence appropriées soient mises en place.

Troubles de la glycémie

Comme avec toutes les quinolones, des modifications du glucose sanguin, incluant à la fois des cas d'hypoglycémie et d’hyperglycémie, ont été rapportées, généralement chez des patients diabétiques prenant un traitement concomitant par un agent hypoglycémiant oral (par exemple glibenclamide) ou par l’insuline. Chez ces patients diabétiques, une surveillance étroite de la glycémie est recommandée. (Voir rubrique 4.8).

Prévention de la photosensibilisation

Une photosensibilisation a été rapportée avec la lévofloxacine (voir rubrique 4.8). Il est recommandé d’éviter l’exposition au soleil et aux rayonnements UV (lampe à bronzer, solarium…) pendant la durée du traitement et dans les 48 heures suivant l’arrêt de celui-ci en raison du risque de photosensibilisation.

Patients traités par antagonistes de la vitamine K

Du fait de l'allongement possible des paramètres de la coagulation (PT/INR) et/ou des cas de saignement chez les patients traités par la lévofloxacine en association avec un antagoniste de la vitamine K (par exemple warfarine), les tests de la coagulation doivent être surveillés en cas d’administration concomitante de ces médicaments (voir rubrique 4.5).

Réactions psychotiques

Des réactions psychotiques ont été rapportées chez les patients recevant des quinolones, y compris la lévofloxacine. Dans de très rares cas, ces réactions ont mené à des pensées suicidaires et à un comportement de mise en danger, parfois dès la première dose de lévofloxacine (voir rubrique 4.8). Si le patient développe ce type de réactions, la lévofloxacine doit être arrêtée et des mesures appropriées doivent être instaurées. Il convient d’être prudent en cas d’utilisation de la lévofloxacine chez des patients psychotiques ou ayant des antécédents de maladie psychiatrique.

Troubles cardiaques

La prudence est recommandée lors d’un traitement par fluoroquinolones y compris la lévofloxacine chez des patients présentant des facteurs de risques connus pour allonger l’intervalle QT tels que :

· un syndrome du QT long congénital,

· un traitement concomitant avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (par exemple, les anti-arythmiques de classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques),

· un déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple, l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie),

· les patients âgés,

· des manifestations cardiaques (telles qu’une insuffisance cardiaque, un infarctus du myocarde ou une bradycardie).

(Voir rubrique 4.2 chez le patient âgé, rubriques 4.5, 4.8 et 4.9).

Neuropathie périphérique

Des cas de neuropathies périphériques sensorielles ou sensitivomotrices ont été rapportés chez des patients recevant des fluoroquinolones, y compris la lévofloxacine ; ces neuropathies peuvent être de déclenchement rapide (voir rubrique 4.8). La lévofloxacine doit être interrompue lorsque le patient présente des symptômes de neuropathie, afin d’éviter l’apparition d’un état irréversible.

Opiacés

Chez les patients traités par la lévofloxacine, le dosage des opiacés dans l’urine peut avoir des résultats faussement positifs. Il peut être nécessaire de confirmer les résultats positifs par une méthode plus spécifique.

Affections hépatobiliaires

Des cas de nécrose hépatique évoluant en insuffisance hépatique potentiellement mortelle ont été rapportés avec la lévofloxacine, principalement chez des patients atteints de pathologies sous-jacentes sévères, par exemple septicémie (voir rubrique 4.8). Il convient d’indiquer aux patients qu’ils doivent arrêter leur traitement et contacter leur médecin en cas de signes et de symptômes d’affection hépatique : anorexie, jaunisse, urines sombres, prurit ou abdomen sensible.

Exacerbation d’une myasthénie grave

La lévofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des antécédents de myasthénie grave (voir rubrique 4.8).

Surinfection

Comme avec d’autres antibiotiques, l’utilisation de lévofloxacine, particulièrement si elle est prolongée, peut entraîner la prolifération d’organismes résistants. L’évaluation régulière de l’état du patient est essentielle. Si une surinfection survient lors du traitement, des mesures appropriées devront être prises.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effets des autres médicaments sur la lévofloxacine

Sels de fer, zinc, strontium, anti-acides contenant du magnésium ou de l’aluminium

L’absorption de la lévofloxacine est significativement réduite lorsque des sels de fer, du zinc, du strontium ou des anti-acides contenant du magnésium ou de l’aluminium sont administrés concomitamment avec des comprimés de lévofloxacine. Il est recommandé de ne pas prendre de préparations contenant des cations divalents ou trivalents comme les sels de fer, ni des anti-acides contenant du magnésium ou de l’aluminium, 2 heures avant ou après l’administration de comprimés de lévofloxacine (voir rubrique 4.2). Aucune interaction n’a été détectée avec le carbonate de calcium.

Sucralfate

La biodisponibilité des comprimés de lévofloxacine est significativement réduite lorsqu’on les administre avec du sucralfate. Si le patient doit recevoir du sucralfate et de la lévofloxacine, il convient d’administrer le sucralfate 2 heures après la lévofloxacine (voir section 4.2).

Théophylline, fenbufène ou médicaments anti-inflammatoires similaires

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été détectée entre la lévofloxacine et la théophylline au cours d’une étude clinique. Cependant, un abaissement prononcé du seuil épileptogène cérébral peut survenir en cas d’administration concomitante de quinolones et de théophylline, d’agents anti- inflammatoires ou d’autres agents qui abaissent le seuil épileptogène.

Les concentrations de lévofloxacine ont été environ 13 % plus élevées en présence de fenbufène qu’en cas d’administration seule.

Probénécide et cimétidine

Le probénécide et la cimétidine ont eu un effet statistiquement significatif sur l’élimination de la lévofloxacine. La clairance rénale de la lévofloxacine a été réduite par la cimétidine (24 %) et par le probénécide (34 %). Ceci est dû au fait que ces deux médicaments sont capables de bloquer la sécrétion tubulaire rénale de la lévofloxacine. Cependant, aux doses testées pendant l’étude, les différences cinétiques statistiquement significatives ne seront probablement pas pertinentes sur le plan clinique.

Il convient d’être prudent en cas d’administration conjointe de lévofloxacine avec des médicaments qui affectent la sécrétion rénale tubulaire, comme le probénécide et la cimétidine, en particulier chez les patients insuffisants rénaux.

Autres informations importantes

Des études de pharmacologie clinique ont montré que la pharmacocinétique de la lévofloxacine n’est pas affectée lorsque la lévofloxacine est administrée avec les médicaments suivants : carbonate de calcium, digoxine, glibenclamide, ranitidine

Effet de la lévofloxacine sur les autres médicaments

Ciclosporine

La demi-vie de la ciclosporine a été augmentée de 33 % lors de sa co-administration avec la lévofloxacine.

Antagonistes de la vitamine K

Une élévation des résultats des tests de coagulation (PT/INR) et/ou des cas d’hémorragie, qui peuvent être graves, ont été rapportés chez les patients traités par lévofloxacine associée à un antagoniste de la vitamine K (par exemple warfarine). Il convient donc de surveiller les tests de la coagulation chez les patients traités par antagonistes de la vitamine K (voir rubrique 4.4).

Médicaments connus pour allonger l’intervalle QT

Comme avec d’autres fluoroquinolones, la lévofloxacine doit être utilisée avec prudence chez des patients recevant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (par exemple, les anti-arythmiques de classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques) (voir rubrique 4.4).

Autre information pertinente

Dans une étude d’interaction pharmacocinétique, la lévofloxacine n’a pas affecté la pharmacocinétique de la théophylline (qui est un substrat du cytochrome CYP1A2), montrant ainsi que la lévofloxacine n’est pas un inhibiteur du CYP1A2.

Autres formes d’interactions

Repas : Il n’y a aucune interaction cliniquement pertinente avec les aliments. Les comprimés de lévofloxacine peuvent donc être administrés indépendamment des repas.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études de reproduction chez l’animal n’ont pas révélé d’effet tératogène. Cependant en l’absence de données chez l’homme et du fait du risque d’atteinte du cartilage de soutien des organismes en croissance décrit pour les fluoroquinolones, la lévofloxacine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Allaitement

En l’absence de données chez l’homme et du fait du risque d’atteinte du cartilage de soutien des organismes en croissance décrit pour les fluoroquinolones, la lévofloxacine ne doit pas être utilisée chez la femme qui allaite (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Certains effets indésirables (par exemple étourdissements/vertiges, somnolences, troubles visuels) peuvent affecter la capacité du patient à se concentrer et à réagir et peuvent donc représenter un risque dans des situations où ces capacités sont particulièrement importantes (par exemple conduite de véhicule, ou utilisation de machines).

4.8. Effets indésirables

Les informations présentées ci-dessous proviennent des études cliniques réalisées chez plus de 5 000 patients et des données de surveillance post-marketing.

Les réactions indésirables sont décrites conformément à la classe de systèmes d’organes MedDRA ci-dessous.

Les fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (≥1/10),

Fréquent (≥1/100, <1/10)

Peu fréquent (≥1/1 000, ≤1/100),

Rare (≥1/10 000, ≤ 1/1 000)

Très rare (≤1/10 000),

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les autres effets indésirables associés à l’administration de fluoroquinolones incluent :

Crises de porphyrie chez les patients atteints de cette pathologie.

4.9. Surdosage

Selon les études toxicologiques menées chez l’animal et les études de pharmacologie clinique réalisées à doses suprathérapeutiques, les signes les plus importants attendus suite à un surdosage aigu de lévofloxacine sont des symptômes affectant le système nerveux central tels que confusion, vertiges, troubles de la conscience, crises convulsives, allongement de l’intervalle QT ainsi que des troubles digestifs tels que nausées et érosion des muqueuses.

Les effets sur le SNC incluant état confusionnel, convulsion, hallucination et tremblements ont été rapportés après la commercialisation.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en place. Un suivi électrocardiographique (ECG) doit être effectué en raison de la possibilité d’allongement de l’intervalle QT.

Des anti-acides peuvent être utilisés pour protéger la muqueuse gastrique. L’hémodialyse, incluant la dialyse péritonéale et la DPCA, n'est pas efficace pour éliminer la lévofloxacine.

Il n’existe pas d’antidote spécifique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Anti-infectieux à usage systémique - antibactériens à usage systémique - anti-bactériens de la classe des quinolones - fluoroquinolones Code ATC: J01MA12.

La lévofloxacine est un agent antibactérien de synthèse de la classe des fluoroquinolones. Il s’agit de l’énantiomère S(-) de la substance médicamenteuse racémique ofloxacine.

Mécanisme d’action

En tant qu’antibactérien de la classe des fluoroquinolones, la lévofloxacine agit sur le complexe ADN-ADN-gyrase et sur la topo-isomérase IV.

Relation PK/PD

Le degré d’activité bactéricide de la lévofloxacine dépend du ratio de l’aire sous la courbe (ASC) ou de la concentration sérique maximale (Cmax) et de la concentration minimale inhibitrice (CMI).

Mécanisme de résistance

Le principal mécanisme de résistance est lié à une mutation gyr-A ou par-C. On observe in vitro une résistance croisée entre la lévofloxacine et les autres fluoroquinolones.

En raison du mécanisme d’action, il n’y a généralement pas de résistance croisée entre la lévofloxacine et les autres classes d’antibactériens.

Concentrations critiques

Les concentrations critiques sont proposées ci-dessous. Elles séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et ces dernières, des résistantes :

Recommandations EUCAST

Spectre antibactérien

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES

Bactéries aérobies à gram positif

Staphylococcus aureus* méticilline-sensible

Staphylocoques coagulase negative méticilline-sensible, incluant Staphylococcus saprophyticus

Streptococci

Streptococcus pneumoniae*

Bacillus anthracis ¹

Bactéries aérobies à gram négatif

Francisella tularensis

Haemophilus influenzae*

Haemophilus para-influenzae*

Moraxella (Branhamella) catarrhalis*

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Salmonella enterica

Shigella

Yersinia, y compris Yersinia pestis

Bactéries anaérobies

Clostridium perfringens

Fusobacterium

Prevotella$

Propionibacterium

Autres

Chlamydophila pneumoniae*

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila*

Mycoplasma hominis

Mycoplasma pneumoniae*

Ureaplasma urealyticum

ESPÈCES POUR LESQUELLES UNE RÉSISTANCE ACQUISE PEUT POSER PROBLÈME

Bactéries aérobies à gram positif

Enterococcus faecalis*

Staphylococcus aureus méticilline-résistant+

Staphylocoques coagulase négative méticilline-résistant, incluant Staphylococcus haemolyticus

Bactéries aérobies à gram négatif

Acinetobacter baumannii*

Citrobacter freundii*

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae *

Escherichia coli*

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae*

Morganella morganii*

Proteus mirabilis*

Providencia rettgeri

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa*

Serratia marcescens*

Bactéries anaérobies

Peptostreptococcus

ESPECES NATURELLEMENT RESISTANTES

Bactéries aérobies à gram positif

Enterococcus faecium

Bactéries aérobies à gram négatif

Burkholderia cepacia

Bactéries anaérobies

Bacteroides

Clostridium difficile

* : L’efficacité clinique a été démontrée pour des isolats sensibles dans les indications cliniques approuvées.

$ : Sensibilité intermédiaire naturelle

+ : Plus de 50 % de résistance

¹: Bacillus anthracis : la lévofloxacine s’est révélée efficace pour une prophylaxie post-exposition dans un modèle expérimental murin de maladie du charbon par inhalation.

Autres informations

Les infections nosocomiales dues à P. aeruginosa peuvent nécessiter un traitement combiné.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La lévofloxacine, administrée par voie orale, est absorbée rapidement et presque totalement, avec des concentrations plasmatiques maximales obtenues en 1 heure. La biodisponibilité absolue est d'environ 100 %.

Les aliments ont peu d'effet sur l'absorption de la lévofloxacine.

Distribution

Environ 30-40 % de la lévofloxacine est liée aux protéines sériques. L'administration répétée de 500 mg une fois par jour de lévofloxacine a entraîné une accumulation négligeable. On observe une accumulation modeste mais prévisible de lévofloxacine après des doses de 500 mg deux fois par jour. L'état d'équilibre est atteint en 3 jours.

Pénétration dans les tissus et les liquides de l'organisme

Pénétration dans la muqueuse bronchique, le film épithélial alvéolaire

Les concentrations maximales de lévofloxacine dans la muqueuse bronchique et le film épithélial alvéolaire après administration de 500 mg par voie orale ont été de 8,3 µg/g et 10,8 µg/ml, respectivement. Ces concentrations ont été atteintes environ une heure après administration.

Pénétration dans le tissu pulmonaire

Les concentrations maximales de lévofloxacine dans le tissu pulmonaire après administration de 500 mg per os ont été d'environ 11,3 µg/g et ont été atteintes entre 4 et 6 heures après administration. Les concentrations dans les poumons ont été constamment supérieures aux concentrations plasmatiques.

Pénétration dans le liquide interstitiel

Des concentrations maximales de lévofloxacine d'environ 4,0 et 6,7 µg/ml dans le liquide interstitiel ont été atteintes 2-4 heures après l'administration après trois jours de traitement par 500 mg une ou deux fois par jour, respectivement.

Pénétration dans le liquide céphalo-rachidien

La lévofloxacine pénètre faiblement dans le liquide céphalo-rachidien.

Pénétration dans le tissu prostatique

Après administration par voie orale de 500 mg de lévofloxacine une fois par jour pendant trois jours, les concentrations moyennes dans le tissu prostatique ont été de 8,7 µg/g, 8,2 µg/g et 2,0 µg/g respectivement après 2 heures, 6 heures et 24 heures; le ratio moyen concentration prostatique/concentration plasmatique était de 1,84.

Concentration urinaire

Les concentrations urinaires moyennes 8-12 heures après administration d'une seule dose orale de 150 mg, 300 mg ou 500 mg de lévofloxacine ont été de 44 mg/l, 91 mg/l et 200 mg/l, respectivement.

Biotransformation

La lévofloxacine est très peu métabolisée, ses principaux métabolites étant la déméthyl-lévofloxacine et la lévofloxacine N-oxyde. Ces métabolites représentent moins de 5 % de la dose excrétée dans l'urine. La lévofloxacine est stéréochimiquement stable et ne subit pas d'inversion chirale.

Elimination

Après administration orale et intraveineuse, la lévofloxacine est éliminée relativement lentement du plasma (t½: 6-8 heures). L'excrétion a lieu principalement par voie rénale (plus de 85 % de la dose administrée). Il n'y a pas de différence majeure dans la pharmacocinétique de la lévofloxacine administrée par voie intraveineuse ou orale, ce qui montre que ces deux voies sont interchangeables.

Linéarité

La lévofloxacine suit une pharmacocinétique linéaire sur une plage de 50 à 600 mg.

Insuffisant rénal

La pharmacocinétique de la lévofloxacine est affectée par l'insuffisance rénale. Lorsque la fonction rénale est atteinte, l'élimination et la clairance rénales diminuent et la demi-vie d'élimination augmente, comme le montre le tableau ci-dessous:

Sujet âgé

Il n'y a pas de différence significative entre la cinétique de la lévofloxacine chez le sujet âgé et chez le sujet jeune, sauf celle liée aux différences de clairance de la créatinine.

Différences en fonction du sexe

Les analyses réalisées séparément pour des hommes et des femmes ont montré des différences faibles à marginales de pharmacocinétique de la lévofloxacine en fonction du sexe. Aucun élément n'indique que ces différences liées au sexe ont une pertinence clinique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë

Les valeurs médianes de DL₅₀ obtenues chez la souris et le rat après administration orale de lévofloxacine ont été comprises dans la plage de 1 500 - 2 000 mg/kg. L'administration de 500 mg/kg au singe par voie orale a produit peu d'effet hormis des vomissements.

Toxicité de doses répétées

Des études sur un et six mois par gavage ont été réalisées chez le rat et le singe. Les doses ont été de 50, 200, 800 mg/kg/jour et de 20, 80, 320 mg/kg/jour pendant 1 et 6 mois chez le rat et de 10, 30, 100 mg/kg/jour et de 10, 25, 62,5 mg/kg/jour pendant 1 et 6 mois chez le singe.

Les signes de réaction au traitement ont été mineurs chez le rat, avec des effets légers principalement à 200 mg/kg/jour et au-delà: diminution de la prise alimentaire et légère altération des paramètres hématologiques et biochimiques.

Les « doses sans effets toxiques », dans ces études, ont été de 200 et 20 mg/kg/jour après 1 et 6mois respectivement.

La toxicité après administration orale chez le singe a été minime: perte de poids à 100 mg/kg/jour, avec salivation, diarrhées et diminution du pH urinaire chez certains animaux à cette dose. Aucune toxicité n'a été observée au cours de l'étude de 6 mois. Il en a été conclu que les doses sans effets toxiques étaient de 30 et 62,5 mg/kg/jour après 1 et 6 mois respectivement.

Il en a été conclu que les doses sans effets toxiques dans les études de six mois étaient de 20 et 62,5 mg/kg/jour chez le rat et le singe respectivement.

Effets sur la reproduction

La lévofloxacine n'a pas altéré la fertilité ni les performances de reproduction du rat à des doses orales atteignant 360 mg/kg/jour ni à des doses intraveineuses atteignant 100 mg/kg/jour.

La lévofloxacine n'a pas été tératogène chez le rat à des doses orales atteignant 810 mg/kg/jour, ni à des doses intraveineuses atteignant 160 mg/kg/jour. Aucun pouvoir tératogène n'a été observé lorsque les lapins ont reçu par voie orale une dose atteignant 50 mg/kg/jour ou par voie intraveineuse une dose atteignant 25 mg/kg/jour.

La lévofloxacine n'a pas eu d'effet sur la fertilité et son seul effet sur les fœtus a été un retard de maturation résultant de la toxicité maternelle.

Génotoxicité

La lévofloxacine n'a pas produit de mutation génétique dans les cellules bactériennes ni mammifères mais a produit des aberrations chromosomiques dans des cellules pulmonaires de hamster chinois (CHL) in vitro à des concentrations supérieures ou égales à 100 µg/ml, en l'absence d'activation métabolique. Les tests in vivo (micronucleus, échange de chromatides sœurs, synthèse non programmée d'ADN, dominant létal) n'ont révélé aucun potentiel génotoxique.

Potentiel phototoxique

Des études réalisées sur la souris après administration orale et intraveineuse ont montré que la lévofloxacine n'a une activité phototoxique qu'à des doses très élevées. Un test de photomutagénicité n'a révélé aucun potentiel génotoxique de la lévofloxacine, qui a par ailleurs réduit le développement tumoral dans un test de photocarcinogénicité.

Potentiel carcinogène

Aucune indication de potentiel carcinogène n'a été détectée au cours d'une étude de deux ans réalisée chez le rat recevant 0, 10, 30 et 100 mg/kg/jour.

Toxicité articulaire

Comme les autres fluoroquinolones, la lévofloxacine a eu des effets sur le cartilage (formation de vésicules et de cavités) chez le rat et le chien. Ces résultats ont été plus marqués chez les animaux jeunes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé:

Silice colloïdale anhydre

Hydroxypropylcellulose

Carboxyméthylamidon sodique (type A)

Talc

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Pelliculage:

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 400

Polysorbate 80

Oxyde de fer noir (E172)

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1, 2, 5, 7, 10, 30, 50, 50 (5x10), 200 (20x10), 500 (50x10) comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/aluminium.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

LE PALATIN 1

1, COURS DU TRIANGLE

92936 PARIS-LA-DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 391 099-0 ou 34009 391 099 0 9: 1 comprimé pelliculé sécable sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium.

· 391 100-9 ou 34009 391 100 9 7: 2 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium.

· 391 101-5 ou 34009 391 101 5 8: 5 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium.

· 391 102-1 ou 34009 391 102 1 9: 7 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium.

· 391 103-8 ou 34009 391 103 8 7: 10 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium.

· 391 104-4 ou 34009 391 104 4 8: 30 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium.

· 391 105-0 ou 34009 391 105 0 9: 50 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium.

· 574 294-7 ou 34009 574 294 7 8: 50 (5x10) comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium.

· 574 295-3 ou 34009 574 295 3 9: 200 (20x10) comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium.

· 574 297-6 ou 34009 574 297 6 8: 500 (50x10) comprimés pelliculés sécables sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.