RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 22/08/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FOSCAVIR 6 g/250 ml, solution injectable pour perfusion en flacon

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Foscarnet sodique hexahydraté ............................................................................................................... 6 g

Pour 250 ml de solution.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable pour perfusion en flacon.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement des infections disséminées à cytomégalovirus (CMV) au cours du SIDA, et plus particulièrement rétiniennes, digestives (colites, œsophagites), pulmonaires et encéphaliques.

· Traitement d'attaque des infections mucocutanées à Herpès simplex virus (HSV) résistants ou insensibles à l'aciclovir chez les patients immunodéprimés.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Il est impératif d'adapter les posologies suivantes à l'état de la fonction rénale (voir tableau posologique).

Il est impératif d'associer au traitement une hydratation par perfusion (voir hydratation).

Adultes :

Les posologies ci-après sont exprimées pour un patient à fonction rénale normale.

Atteintes à CMV

· En traitement d’attaque, le foscarnet sera administré à la dose de 180 mg/kg/j en 2 ou 3 perfusions d’une heure minimum chacune (60 à 90 min) associée impérativement à une hydratation (voir Hydratation).

· En cas de rétinite à CMV, un traitement d’entretien est institué après cicatrisation ou après 2 à 3 semaines de traitement d’attaque.

Le foscarnet est administré en une perfusion journalière d'environ, deux heures, à la posologie de 90 à 120 mg/kg, 7 jours par semaine associé à l'hydratation.

Ces posologies sont à moduler suivant l'état de la fonction rénale (voir Tableau posologique).

Si la rétinite progresse au cours du traitement d'entretien, le patient doit être soumis à nouveau au traitement d'attaque.

Pour les atteintes digestives, l’efficacité du traitement n’a pas été établie.

Infections à HSV

Traitement d'attaque

· Le foscarnet sera administré pendant 2 ou 3 semaines ou jusqu'à cicatrisation des lésions.

· La dose habituelle est de 80 mg/kg/j en deux perfusions sur une heure minimum chacune chez les patients à fonction rénale normale. En cas de réponse jugée insuffisante cette dose pourra être portée à 120 mg/kg/j habituellement en trois perfusions.

· La posologie doit être adaptée à l'état de la fonction rénale (voir tableau posologique).

· Le traitement doit être associé à une hydratation.

Traitement d’entretien

L'efficacité du traitement d'entretien des infections à virus Herpès n'a pas été établie.

Population pédiatrique :

L'efficacité et la sécurité d’emploi de l’utilisation du foscarnet chez les enfants n’ont pas été établies. Veuillez vous référer aux rubriques 4.4 et 5.3.

Patients sous hémodialyse :

Il n'est pas recommandé d'administrer le foscarnet à des patients sous hémodialyse car les posologies n'ont pas été établies.

Mode d'administration :

Le foscarnet doit être administré uniquement par voie intraveineuse dans une veine centrale (cathéter), ou dans une veine périphérique.

Ne pas administrer le foscarnet pur dans une veine périphérique : diluer avec du NaCl 0,9 % ou du glucose 5 % (voir hydratation intraveineuse).

Ne pas administrer le foscarnet en injection intraveineuse rapide.

Ne pas administrer le foscarnet sans hydratation (voir chapitre Hydratation).

Hydratation :

L'attention est attirée sur l'importance de la prévention de la toxicité rénale du foscarnet par une hydratation convenable des patients.

Il est recommandé de perfuser simultanément 0,5 à 1 L de NaCl 0,9 % ou de glucose à 5 % en adaptant un système de perfusion en Y.

Lorsque le produit est perfusé dans une veine périphérique, l'hydratation intraveineuse simultanée tient lieu de dilution.

Durée du traitement :

Il est recommandé d'effectuer un traitement d'attaque de 2 à 3 semaines ou jusqu'à cicatrisation des lésions.

Le traitement d'entretien de la rétinite doit théoriquement être poursuivi de façon prolongée.

TABLEAU POSOLOGIQUE

Traitement d'attaque

Traitement d'entretien

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité au foscarnet.

Ce médicament est déconseillé pendant la grossesse et l'allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Précautions d'emploi

La prudence s'impose lors de l'administration de foscarnet à des malades ayant une atteinte de la fonction rénale.

Une atteinte rénale pouvant survenir durant l'administration de foscarnet, il est impératif de contrôler la créatinine sérique tous les deux jours en traitement d'attaque et une fois par semaine en traitement d'entretien. Un ajustement des posologies est à prévoir si la fonction rénale est modifiée. Pour prévenir cet effet, il est recommandé de maintenir une hydratation adéquate chez tous les patients (voir rubrique 4.2).

En raison de l'élimination rénale du foscarnet, l'utilisation concomitante de médicaments inhibant la sécrétion tubulaire rénale peut modifier sa demi-vie plasmatique. L'association de foscarnet à des produits potentiellement néphrotoxiques peut accroître le risque de toxicité (addition ou synergie).

Des cas de convulsions, en lien avec la survenue de troubles hydro-électrolytiques, ont été rapportés avec Foscavir. Par conséquent, les patients doivent être étroitement surveillés quant à la survenue de désordres hydro-électrolytiques et des potentiels troubles cliniques associés. Une supplémentation en minéraux et d'électrolyte pourra être nécessaire.

En raison de la faculté du foscarnet à chélater les ions métalliques bivalents comme le calcium, l'administration de ce médicament est associée à une diminution de la concentration sérique de calcium ionisé.

Des précautions particulières doivent être prises chez les patients présentant un taux de calcium bas avant traitement et chez ceux recevant des médicaments connus pour abaisser la calcémie.

Le calcium sanguin sera contrôlé régulièrement pendant le traitement.

Le Foscavir se dépose sur les dents, les os et le cartilage. Les données précliniques ont montré que ces dépôts étaient plus importants chez les animaux jeunes. La sécurité d’emploi de Foscavir et son effet sur le développement du squelette n’ont pas été étudiés chez les enfants. Veuillez vous référer à la rubrique 5.3.

En cas de paresthésie des extrémités ou de nausées, il est recommandé de réduire la vitesse de perfusion.

En cas de vomissements, il est recommandé de prescrire des antiémétiques.

Le Foscavir est excrété en concentrations importantes dans l’urine et peut être associé à des irritations et/ou ulcérations génitales importantes. Des précautions particulières doivent être prises au niveau de l’hygiène pour éviter ces problèmes, et le nettoyage de la zone génitale est recommandé après chaque miction.

En cas de prescription de diurétiques, les thiazides sont recommandés.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

· L'élimination du foscarnet peut être modifiée par les médicaments inhibant la sécrétion tubulaire rénale.

· L'administration de médicaments néphrotoxiques potentialise la toxicité rénale du foscarnet (aminosides, amphotéricine B, pentamidine IV).

· L'administration concomitante de médicaments hypocalcémiants et de pentamidine accentue le risque d'hypocalcémie sous foscarnet (voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi).
Surveillance de la calcémie et supplémentation si nécessaire.

· Il n'existe pas d'information en cas de co-administration avec le cotrimoxazole.

· Il n'y a pas d'interaction pharmacocinétique avec la zidovudine (AZT).

4.6. Grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données fiables de tératogénèse chez l'animal.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du foscarnet lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Compte-tenu de la néphrotoxicité de la molécule, ce médicament est déconseillé tout au long de la grossesse.

En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'est disponible. Néanmoins, l’attention est attirée sur le risque de convulsions, mouvements anormaux et vertiges rapporté avec ce produit.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques (188 patients exposés dans les essais cliniques) et après commercialisation avec le Foscavir sont présentés dans le tableau ci-dessous. Ils sont classés par organe et par ordre de fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100, <1/10), peu fréquent (>1/1000, ≤1/100), rare (≤1/1000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

4.9. Surdosage

Des surdosages ont été rapportés. La plus forte dose était de 10 fois la dose normale.

Les symptômes s'apparentent à une hypocalcémie aiguë avec sensation de fourmillement, paresthésie et occasionnellement convulsions, insuffisance rénale fonctionnelle.

L'hémodialyse en augmentant l'élimination du foscarnet peut être bénéfique lors d'un surdosage sévère.

La dialysance du foscarnet mesurée avec un dialyseur à membrane cellulosique type cuprophane est de 80 ml/min.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTIVIRAL A ACTION DIRECTE

Code ATC: J05AD01

Le foscarnet est un agent antiviral à large spectre qui inhibe in vitro, à des concentrations n'affectant pas la croissance cellulaire normale, tous les virus humains connus du groupe herpès (herpès simplex (HSV) types 1 et 2, herpès 6, varicelle zona, Epstein-Barr et cytomégalovirus (CMV)), en particulier les souches HSV mutantes présentant un déficit en thymidine kinase, et certains rétrovirus y compris le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le foscarnet inhibe également in vitro l'ADN polymérase virale du virus de l'hépatite B.

Le foscarnet exerce son activité antivirale par inhibition directe de l'ADN polymérase virale spécifique et de la transcriptase inverse.

Le foscarnet ne nécessite pas d'activation (phosphorylation) par la thymidine kinase (TK) ou d'autres kinase. Il est ainsi actif in vitro contre les virus HSV mutants déficients en TK. Les souches de CMV résistantes au ganciclovir peuvent être sensibles au foscarnet. La sensibilité des résultats (DI50) varie de façon importante selon la méthode utilisée et le type de cellules employées. Le tableau ci-dessous donne une liste de virus et la DI50 correspondante:

*Moyenne = 269µM

**97 % de la synthèse d'antigène viral inhibé à 500 µM

Si aucune réponse clinique n'est observée après administration de foscarnet, la sensibilité au foscarnet des isolats viraux devrait être testée car des mutants naturellement résistants peuvent exister ou émerger in vitro et in vivo.

Il a été montré in vitro que le foscarnet avait une activité synergique avec la zidovudine sur le VIH.

Rétinites à CMV

La concentration inhibitrice moyenne 50 % (DI50) sur plus de cent isolats cliniques de CMV est d'environ de 270 µmol/l (81 mg/l), tandis qu'une inhibition réversible de la croissance des cellules normales est observée à environ 1000 µmol/l (300 mg/l).

Chez l'homme après traitement d'attaque, le foscarnet stabilise les lésions rétiniennes dans environ 90 % des cas. Cependant, compte tenu du caractère latent des infections à CMV et de l'activité virustatique de foscarnet, des rechutes surviennent chez la majorité des patients immunodéprimés après arrêt du traitement.

Chez les patients présentant une rechute de la rétinite, un nouveau traitement d'attaque présente la même efficacité que le traitement initial.

Infections à HSV

Dans une étude prospective randomisée chez des patients atteints de SIDA, les patients traités par foscarnet (120 mg/kg/j) ont cicatrisé en 11 à 25 jours, avec un arrêt des douleurs en 9 jours et un arrêt de la prolifération d'HSV en 7 jours.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le foscarnet diffuse dans les tissus. Sa demi-vie de distribution est de l'ordre de 2 à 4 heures chez les patients à fonction rénale normale.

Il est fortement fixé au niveau de l'os et faiblement au niveau des protéines plasmatiques (< 20 %). Il passe dans le LCR et des concentrations de l'ordre de 10 à 70 % de la concentration plasmatique ont été retrouvées chez les patients infectés par le VIH.

Le volume de distribution total est de 5 l/kg.

Le foscarnet n'est pas métabolisé dans l'organisme.

Le foscarnet est principalement éliminé au niveau rénal par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.

La clairance rénale est d'environ 130 ml/mn et est étroitement liée avec la clairance de la créatine. La demi-vie plasmatique terminale est en moyenne de 80 heures.

Le foscarnet est dialysable.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les organes ou système cibles mis en évidence au cours des études de toxicité en administration réitérée sont les reins (tubulopathies) et les os (résorption osseuse). Les changements osseux étaient caractérisés par une activité ostéoclastique augmentée et une résorption osseuse. Environ 20 % de la dose administrée est absorbée par les os et le cartilage, et les dépôts sont plus importants chez les animaux jeunes et en cours de croissance. Ces effets ont été observés chez le chien uniquement. L’explication de ces modifications peut être liée au fait que le foscarnet, en raison de sa similarité structurelle avec le phosphate, est incorporé dans l’hydroxyapatite. Des études auto radiographiques ont révélé que le foscarnet avait une grande affinité pour le tissu osseux. Les études ont également montré que les modifications osseuses étaient réversibles. Il a été démontré que le sodium de foscarnet avait un effet délétère sur le développement de l’émail des dents des souris et des rats. Les conséquences de ces dépôts sur le développement du squelette n’ont pas été étudiées.

Des potentiels génotoxiques (anomalies chromosomiques in vitro) ont été mis en évidence dans quelques études. L’étude des fonctions de reproduction n’a montré aucun effet délétère (notamment tératogène). Aucun effet cancérogène n’a été rapporté lors des études chez la Souris et le Rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Solutions de glucose à 30 %, d'amphotéricine B, d'acyclovir sodique, de ganciclovir, d'iséthionate de penramidine, de triméthoprinie-sulfamétoxazole, de chlorhydrate de vancomycine et solutions pouvant contenir du calcium.

Il est recommande de ne pas administrer d'autres produits dans la même perfusion.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture/reconstitution/dilution: le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température comprise entre 15°C et 30°C.

Ne pas réfrigérer.

Après perforation du bouchon, la solution doit être utilisée dans les 24 heures.

Si le produit a été réfrigéré, un précipité peut apparaître. Il est recommandé dans ce cas de remettre le flacon à température ambiante en l'agitant de façon répétée pour redissoudre le précipité.

Ce phénomène n'entraîne aucune perte d'efficacité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 250 ml.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Le foscarnet ne contient pas de conservateurs.

Des doses individuelles de foscarnet peuvent être aseptiquement transférées dans une poche en plastique pour perfusion par la pharmacie hospitalière.

La stabilité physico-chimique du foscarnet et des dilutions en parties égales avec du NaCl 0,9 % ou du glucose 5 % en poche PVC est de 7 jours.

Selon les conditions de manipulation et les normes locales/internes à l'établissement hospitalier, cette durée de stabilité peut être réduite.

Le contact accidentel du foscarnet sur la peau ou dans les yeux peut entraîner des irritations locales et des sensations de brûlures.

Il est recommandé dans ce cas de rincer à l'eau la partie du corps concerné.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CLINIGEN HEALTHCARE LTD

PITCAIRN HOUSE

FIRST AVENUE

BURTON-ON-TRENT

STAFFORDSHIRE

DE14 2WW

ROYAUME UNI

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 346 445-0: 250 ml en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Réserve Hospitalière.

Liste I.