RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 23/08/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AZADOSE 600 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Azithromycine dihydraté ............................................................................................................. 628,930 mg

Quantité correspondant à azithromycine ...................................................................................... 600,000 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Azadose est indiqué, dans la prophylaxie des infections à Mycobacterium avium-intracellulare (MAC), chez les patients infectés par le virus de l'immuno-déficience humaine (VIH) et présentant un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm³.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Mode d'administration

Azadose sera administré en dose unique. Les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas. Cependant, l'administration avant un repas peut permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale du produit.

Posologie

Chez l'adulte:

Pour la prophylaxie des infections à MAC chez les patients infectés par le VIH la posologie est de 1200 mg une fois par semaine.

Sujet âgé:

La même posologie sera recommandée.

Insuffisance rénale:

La même posologie sera utilisée en cas d'insuffisance rénale légère (clairance à la créatine > 40ml/min).

Il n'y a pas de donnée disponible pour les patients atteints d'une insuffisance rénale plus sévère (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique:

La dose de 1200 mg par semaine sera utilisée en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.4).

Enfants:

L'efficacité et la tolérance de l'azithromycine dans la prophylaxie des infections à MAC n'ont pas été étudiées chez l'enfant. D'après les données de pharmacocinétique disponibles chez l'enfant, une dose de 20 mg/kg devrait représenter la même exposition que la dose de 1200 mg chez l'adulte, mais avec une concentration maximale supérieure.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de :

· antécédents de réaction allergique à l'azithromycine, à l'érythromycine, à tout autre macrolide ou à l'un des excipients,

· association avec les alcaloïdes de l'ergot de seigle: dihydroergotamine, ergotamine (voir rubriques 4.4 et 4.5),

· association avec le cisapride (voir rubrique 4.5),

· association avec la colchicine (voir rubrique 4.5),

· insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’association avec la rifabutine ne sera considérée que chez les patients infectés par le virus de l’immuno-déficience humaine à un stade avancé.

Comme avec l'érythromycine et d'autres macrolides, de rares réactions allergiques graves à type d'œdème de Quincke et de réactions anaphylactiques (rarement fatales) ont été rapportées. La possibilité d'une récurrence des manifestations après l'arrêt du traitement symptomatique nécessite la prolongation de la surveillance et éventuellement du traitement.

Le foie étant la principale voie d'élimination de l'azithromycine, la prescription d'azithromycine n'est pas recommandée chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère ni chez les patients atteints de cholestase sévère. Des cas d’hépatite fulminante pouvant conduire à une insuffisance hépatique menaçant le pronostic vital ont été rapportés avec l’azithromycine (voir rubrique 4.8). Certains patients pouvaient avoir eu une pathologie hépatique préexistante ou avoir pris d’autres médicaments hépatotoxiques.

Des examens de la fonction hépatique devront être réalisés en cas de survenue de signes ou de symptômes d’une altération de la fonction hépatique, tels qu’un développement rapide d’une asthénie associée à un ictère, des urines foncées, des saignements ou une encéphalopathie hépatique. La prise d’azithromycine doit être arrêtée en cas d’apparition de dysfonction hépatiques.

En cas de traitement par les dérivés de l'ergot de seigle, certains antibiotiques macrolides administrés concomitamment ont précipité l’ergotisme. Il n’y a pas de données quant à une éventuelle interaction entre l'ergot de seigle et l'azithromycine. Cependant, compte tenu du risque théorique d'ergotisme, les dérivés de l'ergot de seigle et l'azithromycine ne doivent pas être administrés conjointement.

Comme avec tous les antibiotiques, la surveillance de signes de surinfection par des organismes non-sensibles, incluant les champignons, est recommandée.

Des cas de diarrhées associées à Clostridium difficile sont rapportés avec l’utilisation de nombreux antibiotiques, dont l’azithromycine. La sévérité de ces diarrhées peut aller jusqu’à une colite pseudomembraneuse mettant en jeu le pronostic vital.

Il est important que ce diagnostic soit évoqué chez des patients qui présentent une diarrhée pendant ou après la prise d’un antibiotique puisque des cas ont été observés jusqu’à 2 mois après l’arrêt du traitement.

En cas d’insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire < 10 ml/min), une augmentation de 33% de l’exposition systémique à l’azithromycine a été observée.

Il n'est pas utile d'ajuster la posologie chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine supérieure à 40 ml/mn). Chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 40 ml/mn, la prescription d'azithromycine doit être prudente.

Des cas de prolongation de la repolarisation cardiaque et d'allongement de l'intervalle QT, impliquant un risque de survenue d’arythmie cardiaque et de torsades de pointes, ont été observés lors du traitement avec d’autres macrolides.

Un effet similaire ne peut pas être totalement exclu avec l’azithromycine chez les patients présentant un risque accru de prolongement de la repolarisation cardiaque (voir rubrique 4.8); par conséquent, la prudence est de rigueur lors du traitement de patients :

· Présentant un allongement de l’intervalle QT congénital ou documenté.

· Recevant actuellement un traitement par d’autres substances actives connues pour allonger l’intervalle QT telles que des antiarythmiques de classes IA et III, le cisapride et la terfénadine.

· Présentant un trouble électrolytique, en particulier dans les cas d’hypokaliémie et d’hypomagnésémie.

· Présentant une bradycardie, une arythmie cardiaque, ou une insuffisance cardiaque grave.

Des exacerbations de symptômes de la myasthénie grave et de nouvelles poussées du syndrome myasthénique ont été rapportées chez les patients sous azithromycine (voir rubrique 4.8).

La sécurité d’emploi et l’efficacité dans la prévention ou le traitement de l’infection par Mycobacterium avium complex (MAC) chez l’enfant n’ont pas été établies.

Liés aux excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

+ Cisapride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Colchicine

Augmentation des effets indésirables de la colchicine aux conséquences potentiellement fatales

+ Dihydroergotamine

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition de l'élimination hépatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle).

+ Ergotamine

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (diminution de l'élimination hépatique des alcaloïdes de l'ergotamine).

Associations déconseillées

+ Alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques

(Bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide)

Augmentation des concentrations plasmatiques du dopaminergique avec accroissement possible de son activité ou apparition de signes de surdosage.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Atorvastatine

Risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant.

Utiliser des doses plus faibles d’hypocholestérolémiant ou une autre statine non concernée par ce type d’interaction.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de la créatininémie.

Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après l'arrêt du macrolide.

+ Digoxine

Élévation de la digoxinémie par augmentation de l’absorption de la digoxine

Surveillance clinique et éventuellement de la digoxinémie pendant le traitement par l’azithromycine et après son arrêt

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.

+ Simvastatine

Risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l’INR

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classes d’antibiotiques sont davantage impliquées : il s’agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Associations possibles

+ Zidovudine:

Chez les patients HIV positifs traités par la zidovudine, lors d'une étude cinétique où l'azithromycine était donnée en association à raison d'un gramme par semaine en une seule prise, aucune modification des paramètres cinétiques de la zidovudine et de son métabolite glucuronide n'a été montrée. Seule une réduction du temps pour atteindre la concentration maximale d'azithromycine a été notée chez certains patients

+ Didanosine:

L'azithromycine ne modifie pas la pharmacocinétique de la didanosine.

+ Efavirenz:

L'administration concomitante d'une dose unique de 600 mg d'azithromycine et de 400 mg d'éfavirenz une fois par jour pendant 7 jours n'a pas entraîné d'interactions pharmacocinétiques significatives sur le plan clinique.

+ Indinavir:

L'administration concomitante d'une dose unique de 1200 mg d'azithromycine n'a pas eu d'effet statistiquement significatif sur les propriétés pharmacocinétiques de l'indinavir, administré trois fois par jour pendant cinq jours à la dose de 800 mg.

+ Triméthoprime/sulfaméthoxazole:

L'administration concomitante de triméthoprime et de sullfaméthoxazole (160 mg / 800 mg) pendant 7 jours, et d'azithromycine 1200 mg au 7^e jour, n'a eu aucun effet significatif sur les concentrations maximales, l'exposition totale ou l'excrétion urinaire du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole. Les concentrations sériques d'azithromycine ont été similaires à celles observées dans d'autres études.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

1^er trimestre:

Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser l'azithromycine au cours du premier trimestre de la grossesse. En effet, bien que les données animales chez le rongeur ne mettent en évidence d'effet malformatif, les données cliniques sont insuffisantes.

A partir du second trimestre:

En raison du bénéfice attendu, l'utilisation de l'azithromycine peut être envisagée à partir du second trimestre de la grossesse si besoin. En effet, bien qu'elles soient limitées, les données cliniques sont rassurantes en cas d'utilisation au delà du premier trimestre.

Allaitement

Absence de données sur le passage dans le lait maternel.

L'innocuité de l'azithromycine chez la femme allaitante n'ayant pas été établie, la prescription ne sera effectuée que si les bénéfices attendus apparaissent supérieures aux risques encourus.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n'y a pas de données suggérant que l'azithromycine pourrait avoir un effet sur l'aptitude des patients à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables identifiés au cours des essais cliniques et après la mise sur le marché par systèmes organes et fréquence. Les effets indésirables rapportés après la mise sur le marché sont indiqués en italique. Les fréquences de groupe sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100); rare (≥ 1/10000 à < 1/1000); très rare (< 1/10000); et indéterminé (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables possiblement ou probablement lié à l'azithromycine selon l'expérience au cours des essais cliniques et la surveillance après la mise sur le marché:

4.9. Surdosage

Les effets indésirables observés avec des doses plus importantes que les doses recommandées étaient similaires à ceux observés aux doses recommandées.

Conduite à tenir en cas de surdosage: lavage gastrique et traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTIMYCOBACTERIEN

(J: Anti-infectieux généraux à usage systémique)

L'azithromycine est un antibiotique de la classe des azalides (famille des macrolides). Il s'agit d'un dérivé de l'érythromycine A comprenant un atome d'azote dans le cycle lactone. Le nom chimique est le 9-déoxy-9a-aza-9a-méthyl-9a-homoérythromycine A. Poids moléculaire: 749.0.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S £ 0,5 mg/l et R > 4 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

Pour le dosage à 600 mg

L’azithromycine possède une activité in vitro et in vivo sur Mycobacterium avium intracellulare.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration orale, l'azithromycine est largement distribuée dans tout l'organisme.

La biodisponibilité est d'environ 37 %. La prise de comprimés d'azythromycine pendant un repas riche en graisses ne diminue pas la biodisponibilité de façon significative. Le pic plasmatique est atteint en 2 à 3 heures.

La demi-vie terminale d'élimination plasmatique qui reflète la demi-vie de déplétion tissulaire, est de 2 à 4 jours.

Les études de pharmacocinétiques ont montré des concentrations tissulaires plus importantes que les concentrations plasmatiques jusqu'à 50 fois la concentration maximale reflétant une importante liaison tissulaire.

Des concentrations importantes d'azithromycine ont pu être observées dans les poumons, les amygdales et la prostate, alors que les concentrations sériques ne sont plus détectables. La moyenne des concentrations maximales intra-leucocytaires, site de l'infection à Mycobacterium, est de 140 µ

g/ml et reste à des valeurs supérieures à 32 µg/ml pendant environ 60 heures après l'administration orale de 1200 mg en une seule prise.

Environ 12 % de la dose administrée par voie IV est éliminée par le rein en 3 jours, la majorité dans les 24 premières heures. De très fortes concentrations d'azithromycine inchangée se retrouvent dans la bile, avec 10 métabolites par N- et O-déméthylation, par hydroxylation de la désoxyamine et du noyau glycane et par clivage du conjugué.

Une comparaison des dosages par HPLC et microbiologiques dans les tissus suggérerait que les métabolites n'aient pas d'activité anti-microbienne.

Chez l'animal, des concentrations importantes d'azithromycine ont été observées dans les phagocytes. Dans les modèles expérimentaux des concentrations plus importantes d'azithromycine sont libérés par les phagocytes stimulés que par ceux qui ne le sont pas. Dans les modèles animaux, il en résulte une augmentation de la concentration d'azithromycine au niveau du site d'infection.

Chez les sujets âgés (> 65 ans), volontaires, les valeurs des AUC à 5 jours sont très légèrement supérieures à celles des volontaires jeunes (< 40 ans), sans signification clinique.

De ce fait, il n'y a pas lieu de modifier la posologie chez le sujet âgé.

Le profil pharmacocinétique de l'azithromycine chez le patient souffrant d'une insuffisance rénale légère (clairance à la créatinine > 40 ml/min) ne change pas significativement par rapport à ceux ayant une fonction rénale normale. Il n'y a pas de données sur les insuffisances rénales plus sévères.

Il n'y a pas eu de changement marqué du profil pharmacocinétique de l'azithromycme en cas d'insuffisance hépatique légère (classe A) à modérée (classe B). Il semblerait alors que l'élimination urinaire augmente, peut-être pour compenser la réduction de la clairance hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité à doses répétées conduites chez le rat et le chien, une phospholipidose (accumulation de phospholipides intracellulaires) a été observée dans plusieurs tissus (rétine, foie, ganglion de la racine dorsale, vésicule biliaire, reins, plexus choroïde, rate, pancréas). Une phospholipidose a été observée à un degré similaire dans les tissus de rats et de chiens nouveau-nés. Cet effet était réversible après l'arrêt du traitement. La signification de ces résultats chez l'animal et chez l'homme est inconnue.

L'azithromycine ne s'est pas montrée génotoxique dans une batterie d'études appropriées. Les études de toxicité vis-à-vis des fonctions de reproduction n'ont pas mis en évidence d'effet délétère sur le développement embryo-fœtal chez la souris et le rat, et sur le développement post-natal chez le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon prégélatinisé, hydrogénophosphate de calcium, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, laurilsulfate de sodium, OPADRY blanc (lactose, hypromellose, dioxyde de titane, triacétine).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas les 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Alumimium).

8 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Alumimium).

24 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Alumimium).

2 comprimés en flacon (PE) avec fermeture sécurité-enfant.

30 comprimés en flacon (PE) avec fermeture sécurité-enfant.

100 comprimés en flacon (PE) avec fermeture sécurité-enfant.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les comprimés d'Azadose doivent être avalés ou écrasés pour les patients présentant des difficultés à la déglutition.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 343 336-6: 2 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Alumimium).

· 343 337-2: 8 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Alumimium).

· 343 338-9: 24 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Alumimium).

· 343 361-0: 2 comprimés en flacon (PE).

· 343 362-7: 30 comprimés en flacon (PE).

· 343 363-3: 100 comprimés en flacon (PE).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.