RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 03/09/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DIGIDOT 80 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fragment Fab d'immunoglobuline antidigitalique ovin ......................................................................... 80,00 mg

Pour un flacon de poudre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Intoxications digitaliques (digoxine, dérivés de la digoxine, digitoxine) mettant en jeu le pronostic vital ou potentiellement graves.

Les critères de gravité sont:

· sur le plan de l'anamnèse: en cas d'intoxication aiguë, une dose ingérée supérieure à 10 mg de digoxine chez l'adulte et à 4 mg de digoxine chez l'enfant;

· sur le plan clinique: troubles de l'excitabilité (tachycardies ventriculaires, fibrillations ventriculaires,extra-systoles ventriculaires polymorphes), troubles de conduction (bradycardie, bradyarythmie sévère inférieure à 40 battements par minute, bloc auriculo-ventriculaire du 2ème ou 3ème degré); l'existence d'une cardiopathie sous-jacente est un facteur aggravant;

· sur le plan biologique:

o une hyperkaliémie supérieure à 5 mmol/l;

o la mesure des concentrations sériques de digoxine ou de digitoxine n'est pas une condition préalable à l'administration d'anticorps antidigitaliques. Cependant, bien que l'interprétation des concentrations soit difficile, des troubles graves sont en général associés à des concentrations sériques de digoxine supérieures à 10 ng/ml en cas d'intoxication aiguë, et supérieures à 5 ng/ml en cas de surdosage chronique; par ailleurs, la concentration sérique de digoxine ou de digitoxine peut être utilisée pour le calcul de la dose d'anticorps à administrer, surtout en cas de surdosage chronique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Pour le calcul de la dose d'anticorps à administrer, il convient de tenir compte des points suivants. En cas de vomissements ou de lavage gastrique, la quantité de glycoside susceptible d'avoir été absorbée est diminuée.

L'excrétion peut être accélérée par l'administration de laxatifs. La quantité de glycoside absorbée dépend de la biodisponibilité des diverses préparations de glycoside. Il se peut qu'une partie de la quantité absorbée soit déjà métabolisée dans l'organisme.

Calcul de la dose nécessaire:

· en cas d'intoxication aiguë, la dose d'anticorps antidigitaliques à administrer peut être estimée d'après la quantité de digitaliques ingérée, selon les équations suivantes:

o pour la digoxine: DIGIDOT (mg) = mg de digoxine ingérée x 0.6 x 80

o pour la digitoxine: DIGIDOT (mg) = mg de digitoxine ingérée x 80.

Si la quantité de digitaliques ingérée est inconnue:

o en présence de symptômes tels que tachycardies ventriculaires ou fibrillations ventriculaires, administrer 320 à 480 mg de DIGIDOT (soit 4 à 6 flacons) en 20 à 30 minutes,

o dans les autres cas, administrer 160 mg de DIGIDOT (soit 2 flacons) en 15 à 20 minutes,

o l'amélioration clinique (troubles du rythme, en particulier) débute en général dans les 30 minutes qui suivent la fin de la perfusion; en l'absence d'amélioration, une nouvelle administration de DIGIDOT sera effectuée selon les modalités précédentes, une heure après le début de la première perfusion, si les symptômes sont en relation avec l'intoxication digitalique.

· en cas de surdosage chronique ou en cas d'intoxication aiguë (dans ce dernier cas, à partir de la 8ème heure lorsque la phase de distribution est terminée, voir rubrique 4.4), la dose d'anticorps peut aussi être estimée en fonction des concentrations sériques de digitaliques, selon les équations suivantes:

o pour la digoxine:

o pour la digitoxine:

Si la concentration de digitaliques ingérée est inconnue:

o en présence de symptômes tels que tachycardies ventriculaires ou fibrillations ventriculaires, administrer 320 à 480 mg de DIGIDOT (soit 4 à 6 flacons) en 20 à 30 minutes,

o dans les autres cas, administrer 160 mg de DIGIDOT (soit 2 flacons) en 15 à 20 minutes,

o l'amélioration clinique (troubles du rythme, en particulier) débute en général dans les 30 minutes qui suivent la fin de la perfusion; en l'absence d'amélioration, une nouvelle administration de DIGIDOT sera effectuée selon les modalités précédentes, une heure après le début de la première perfusion, si les symptômes sont en relation avec l'intoxication digitalique.

Les abaques, joints ci-après, permettent la détermination du nombre de flacons de DIGIDOT à administrer en fonction de la concentration sérique et du poids ou de la quantité de digitaliques ingérée.

Dose de DIGIDOT à administrer en fonction du poids et de la digoxinémie

Dose de DIGIDOT à administrer en fonction du poids et de la digitoxinémie

CP = concentration plasmatique de digoxine ou de digitoxine (µg/l ou en ng/ml)

Vd = volume de distribution (5,6 pour la digoxine; 0,56 pour la digitoxine)

P = poids du patient (kg)

1 flacon de DIGIDOT neutralise 1 mg de digoxine ou de digitoxine.

Dose de DIGIDOT à administrer en fonction de la quantité (Q) de digitaliques ingérée connue

1 flacon de DIGIDOT neutralise 1 mg de digoxine ou de digitoxine.

· Utilisation chez l'enfant
Les mêmes modalités d'administration s'appliquent.

· Utilisation chez l'insuffisant rénal
Compte tenu de l'expérience à ce jour, les mêmes modalités d'administration s'appliquent aux insuffisants rénaux; il ne semble pas nécessaire de réduire la posologie à administrer. Toutefois, il est recommandé de suivre les patients d'autant plus longtemps que leur capacité d'élimination rénale est réduite (cf Rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques).

· Mode d'administration

o Perfusion intraveineuse de courte durée:
Introduire 20 ml de chlorure de sodium à 0,9 pour cent (sérum physiologique) dans chacun des flacons nécessaires, en évitant autant que possible la formation de mousse, et agiter doucement pour en dissoudre le contenu. Injecter ensuite ces solutions d'anticorps antidigitaliques dans des flacons à perfusion ou les mélanger avec du chlorure de sodium à 0,9 pour cent (sérum physiologique) pour les administrer en perfusion IV de courte durée, sur une période de 20 à 30 minutes.

Toute la perfusion doit se faire sous surveillance médicale stricte afin de détecter d'éventuels signes de choc anaphylactique.

· Traitement d'urgence du choc anaphylactique
Dès les premiers signes évoquant la survenue d'un choc anaphylactique (chute de la pression artérielle, prurit, œdème de la face, bronchospasme):

o arrêter la perfusion ou l'injection; laisser le cathéter dans la veine,

o ou poser une autre voie veineuse.

Mettre également en œuvre les mesures d'urgence habituelles (mettre le patient en position tête basse, jambes surélevées; assurer la liberté des voies respiratoires).

· Traitement médicamenteux d'urgence

o Immédiatement: adrénaline par voie IV
Diluer 1 ml de solution d'adrénaline (1/1 000) pour obtenir 10 ml, injecter lentement 1 ml de cette dilution (' 0,1 mg d'adrénaline) tout en surveillant le pouls et la pression artérielle (risque d'arythmie). L'administration d'adrénaline peut être répétée.

o Puis: glucocorticoïdes IV, par exemple, 250 à 1000 mg de prednisolone (ou quantité équivalente d'un de ses dérivés).
L'administration de glucocorticoïdes peut être répétée.

Envisager l'utilisation d'autres mesures thérapeutiques, comme l'assistance respiratoire, l'oxygénothérapie et les anti-histaminiques.

Chez l'enfant, diminuer la posologie de l'adrénaline et des glucocorticoïdes en fonction de l'âge et du poids.

Garder les patients sous stricte surveillance médicale.

4.3. Contre-indications

Allergie connue aux globulines de mouton.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mise en garde spéciales

Sans objet.

Précautions d'emploi

· Recherche d'une allergie
Les anticorps antidigitaliques se composent de fragments d'anticorps hétérologues de mouton. Bien que le clivage par la papaïne entraîne l'élimination du fragment activant le complément de l'immunoglobuline et une importante diminution de la taille de la molécule, il y a un risque, surtout en cas d'administration répétée, d'apparition d'une allergie ou d'une anaphylaxie en réponse aux fragments d'anticorps antidigitaliques. Il convient donc de pratiquer, dans la mesure du possible, des tests intradermiques et conjonctivaux de recherche d'allergie avant de commencer la perfusion, surtout chez les sujets à risque (antécédents d'asthme ou d'allergie, administration répétée de globulines de mouton).

· Test intradermique
Aspirer dans une seringue 0,1 ml de solution d'anticorps antidigitaliques, préparée conformément aux instructions, et diluer à 0,4 ml avec du chlorure de sodium à 0,9 pour cent (sérum physiologique). Injecter 0,1 ml de cette solution (soit 0,1 mg environ de fragments Fab d'anticorps antidigitaliques de mouton) par voie intradermique, à la face interne de l'avant-bras. L'apparition en une quinzaine de minutes d'une papule urticarienne entourée d'un halo érythémateux au niveau du point d'injection traduit une hypersensibilité à la protéine sérique utilisée.
En cas d'antécédents allergiques connus, il convient, par mesure de prudence, d'utiliser des dilutions encore plus importantes de la solution Fab pour ce test.

· Test conjonctival
Déposer une goutte de la solution déjà préparée pour le test intradermique dans le cul-de-sac conjonctival. Le test est positif s'il apparaît un prurit, un larmoiement, un œdème palpébral ou un érythème conjonctival dans les 15 minutes qui suivent le dépôt.
A titre de comparaison, répéter ces deux tests sur le bras et l'œil controlatéraux, selon la même méthode, en utilisant du chlorure de sodium à 0,9 pour cent (sérum physiologique). Si l'un des tests est positif, le risque lié à l'utilisation du produit doit être soigneusement évalué.
Un certificat (d'administration du produit) d'immunisation doit toujours être établi lors de l'administration d'anticorps antidigitaliques en raison du risque de sensibilisation aux globulines de mouton.

· Variation de la kaliémie
L'augmentation de la kaliémie (par inhibition de l'ATPase sodium/potassium membranaire induite par le glycoside) traduisant la gravité de l'intoxication digitalique, celle-ci doit être soigneusement surveillée.
Cette hyperkaliémie peut cependant s'accompagner d'un effondrement du pool potassique de l'organisme dû à une augmentation simultanée de l'excrétion rénale du potassium. Lors de la neutralisation de l'action du glycoside par les anticorps antidigitaliques, la concentration intracellulaire du potassium augmente à nouveau alors que la concentration sérique diminue parallèlement, ce qui est susceptible d'entraîner très rapidement une hypokaliémie.
Tout déficit potassique doit être parfaitement corrigé en s'aidant de dosages réguliers de la kaliémie, surtout au cours des premières heures qui suivent l'administration des anticorps antidigitaliques.

· Remarque sur le dosage sérique du glycoside
Le dosage sérique du glycoside fait partie du diagnostic différentiel de l'intoxication digitalique. Cependant, en cas d'intoxication aiguë, il n'est possible de faire des mesures quantitatives fiables que 8 heures après l'ingestion du glycoside; en cas de surdosage massif en glycoside, le délai est souvent beaucoup plus long, une fois que la phase de distribution est terminée. En revanche, ce dosage est plus utile en cas d'intoxication chronique (voir rubrique 4.2).
Le dosage sérique du glycoside après l'administration des anticorps antidigitaliques est généralement possible par des techniques de laboratoire très longues.
Le dosage immunologique mesure la concentration totale de glycoside libre ou lié à l'albumine sérique dans le sérum. Cependant, pendant le traitement par les anticorps antidigitaliques, les molécules du glycoside se lient avec une très grande affinité aux fragments Fab, de sorte que la détermination de la concentration en glycoside par les méthodes immunologiques habituelles est perturbée et donne de faux résultats (pour plus de détails, consulter Smolarz et coll., Z Kardiol 73, 113, 1984 et Hannak et coll., Lab Med 9, 159, 1985).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Sans objet.

4.6. Grossesse et allaitement

En présence de symptômes mettant en jeu le pronostic vital, les anticorps antidigitaliques peuvent également être administrés chez la femme enceinte ou en période d'allaitement.

Le passage dans le lait des anticorps antidigitaliques n'est pas connu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Des réactions allergiques aux fragments hétérologues Fab peuvent se produire dans des cas isolés.

L'administration répétée de globulines de mouton chez des patients sensibilisés peut provoquer des réactions anaphylactiques aiguës potentiellement mortelles (voir rubrique 4.4).

4.9. Surdosage

La neutralisation des digitaliques peut entraîner la réapparition des symptômes d'insuffisance cardiaque pour laquelle ces médicaments avaient été prescrits et qui nécessitera donc un traitement spécifique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTICORPS ANTI-DIGITALIQUES

Code ATC: V03AB24,

(antidotes).

L'efficacité clinique des anticorps antidigitaliques (Fab: fragment antigen binding, fragments d'anticorps)a été démontrée dans les intoxications à la digoxine, aux dérivés de la digoxine et à la digitoxine. Elle repose sur une liaison rapide et presque complète de la fraction libre du glycoside présent dans l'espace extracellulaire, entraînant la formation de complexes anticorps-glycoside inactifs. Le gradient de concentration provoque une diffusion du glycoside intracellulaire vers l'espace extracellulaire où il est neutralisé durablement par les anticorps.

Ce mécanisme d'action se traduit par une importante élévation des concentrations sériques de glycoside lié aux anticorps et par la diminution du glycoside libre pendant la perfusion des anticorps antidigitaliques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Immédiatement après le début de la perfusion des anticorps antidigitaliques, la concentration sérique des complexes glycoside-Fab augmente progressivement, alors que le glycoside libre diminue jusqu'à des valeurs inférieures à la limite de détection.

Après avoir atteint un pic, la concentration du glycoside total diminue régulièrement en fonction de la vitesse d'élimination des complexes glycoside-Fab, avec une demi-vie initiale de 15 heures qui augmente jusqu'à 26 heures environ. Les volumes de distribution apparents correspondants sont de 26 et 54 litres environ. Ces valeurs sont supérieures au volume de l'espace extracellulaire et suggèrent la pénétration intracellulaire des fragments Fab.

Pendant les 10 premières heures en moyenne qui suivent l'administration des anticorps antidigitaliques, le sérum contient presque uniquement des molécules de glycoside neutralisé par liaison avec les fragments Fab. La concentration du glycoside libre augmente à nouveau 8 à 12 heures après le début de l'administration du Fab.

L'évolution dans le temps de la concentration de digoxine liée suggère qu'il existe une petite fraction, probablement dans l'espace extracellulaire et à la surface des cellules, qui rediffuse dans le sérum avec une demi-vie de 12 minutes, et un compartiment plus important (membranes cellulaires, espace intracellulaire) qui libère les molécules glycosidiques dans le sérum, avec une demi-vie de 8 heures environ.

Les quantités urinaires de glycoside, libre et total, correspondent aux concentrations sériques du glycoside, libre et total. Ce n'est que lorsque les capacités de liaison des fragments Fab sériques sont dépassées et que le glycoside continue à être libéré dans le sérum à partir des importants compartiments de distribution des digitaliques (muscles) que des molécules de glycoside libre sont observées à la fois dans le sérum et dans l'urine (en moyenne après une dizaine d'heures, voir ci-dessus).

· Elimination

La clairance totale de l'anticorps dans l'organisme est de 24,5 ml/min, sa clairance rénale de 13,6 ml/min.

Ce dernier chiffre correspond également à la clairance rénale du glycoside lié. La digitoxine, qui n'est pas excrétée par les reins dans les conditions normales, adopte donc la voie d'excrétion rénale. On ignore s'il existe, en plus, une élimination extra-rénale du glycoside lié ou si la clairance extra-rénale de l'anticorpsest due à une inactivation métabolique, par perte de sa capacité de liaison avec le glycoside.

Le glycoside libre, qui peut réapparaître dans le sérum après plusieurs heures (voir ci-dessus), est éliminé de la même façon qu'en l'absence d'administration d'anticorps.

Chez l'insuffisant rénal:

La demi-vie d'élimination plasmatique du complexe digoxine-Fab est augmentée (de 25 à 73 heures), le pic de digoxine totale est augmenté et retardé; le rebond de digoxine libre peut être retardé, ce qui nécessite une surveillance plus prolongée chez ces patients (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë

Un essai de toxicité a été réalisé chez la souris et le cobaye. Le contenu d'une ampoule de produit a été dissout dans 1 ml (pour l'essai chez le cobaye) ou 5,5 ml (pour l'essai chez la souris) d'eau distillée pour être administré par voie intrapéritonéale. L'administration de 7,5 g/kg de fragment Fab chez le rat par voie IV n'induit aucune toxicité.

Aucune réaction anormale, aucun autre signe de toxicité n'ont été observés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, phosphate monopotassique, phosphate dipotassique, chlorure de sodium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur). La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre pour solution pour perfusion en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (chlorobutyle) - boîtes de 1 et 6.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

· Diluer chacun du ou des flacon(s) nécessaire(s) avec 20 ml de chlorure de sodium à 0,9 pour cent (sérum physiologique) en évitant autant que possible la formation de mousse.

· Agiter doucement pour faciliter la dissolution de la poudre.

· Puis injecter cette ou ces solutions d'anticorps antidigitaliques dans un flacon à perfusion ou mélanger cette ou ces solution(s) avec du chlorure de sodium à 0,9 pour cent (sérum physiologique) pour les administrer en perfusion intraveineuse de courte durée, sur une période de 20 à 30 minutes.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ROCHE

30, Cours de l'Ile Seguin

92650 BOULOGNE BILLANCOURT Cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 563 405-7: poudre pour solution pour perfusion en flacon (verre) muni d'un bouchon (chlorobutyle) - boîte de 6.

· 563 406-3: poudre pour solution pour perfusion en flacon (verre) muni d'un bouchon (chlorobutyle) - boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situation d'urgence selon l'article R. 5143-5-8 du code de la santé publique.