Résumé des Caractéristiques du Produit

Un flacon (6 ml) contient du chlorhydrate de rémifentanil correspondant à 2 mg de rémifentanil.

Après reconstitution selon les recommandations, chaque ml de solution de REMIFENTANIL KABI 2 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion contient 1 mg de rémifentanil.

Le rémifentanil est indiqué comme agent analgésique pendant l'induction et/ou l'entretien de l'anesthésie générale.

Le rémifentanil est indiqué pour l'analgésie des patients ventilés en Unité de Soins Intensifs âgés de 18 ans et plus.

Le rémifentanil doit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour la surveillance et l’assistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées à l’emploi des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à la prise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants, notamment à la réanimation cardiaque et respiratoire. Cette formation requise inclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aériennes et de la ventilation assistée.

Les perfusions continues de rémifentanil doivent être administrées par un système de perfusion à débit contrôlé et par l’intermédiaire d’une tubulure à débit rapide ou d’une tubulure réservée au rémifentanil. Cette tubulure doit être raccordée directement ou à proximité du cathéter veineux et amorcées pour minimiser l’espace mort potentiel (voir rubrique 6.6 pour des informations supplémentaires, y compris des tableaux donnant des exemples de débits de perfusion en fonction du poids pour aider à adapter la dose de rémifentanil aux besoins anesthésiques du patient).

Des précautions doivent être prises pour éviter que les tubulures ne soient obstruées ou débranchées et pour éliminer correctement la fraction résiduelle de rémifentanil présente dans la tubulure après utilisation (voir rubrique 4.4). Les tubulures/le système de perfusion doivent être retirés après utilisation afin d'éviter toute administration accidentelle du produit.

Le rémifentanil peut être administré par Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration (AIVOC) à l’aide d’un équipement de perfusion agréé incluant le modèle pharmacocinétique de Minto avec prise en compte des covariables de l'âge et de la masse maigre (MM).

Le rémifentanil est exclusivement réservé à l’usage intraveineux et ne doit pas être injecté par voie péridurale ou intrathécale (voir rubrique 4.3).

Le rémifentanil ne doit pas être administré sans dilution supplémentaire après reconstitution de la poudre lyophilisée. Voir rubrique 6.3 pour la durée de conservation et rubrique 6.6 pour les diluants recommandés et les instructions pour la reconstitution/dilution du produit avant l’administration.

La posologie de rémifentanil doit être individualisée en fonction de la réponse du patient.

L'administration de rémifentanil par injection en bolus intraveineux lent au moment de l'induction ne doit être effectuée en plus de 30 secondes.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose d’hypnotique nécessaire pour entretenir l’anesthésie. Par conséquent, l’isoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses recommandées ci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques (hypotension et bradycardie) du rémifentanil.

Il n’y a pas de données permettant de formuler des recommandations posologiques pour l’utilisation concomitante du rémifentanil avec d’autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau (voir rubrique « Médicaments associés » ci-dessous).

Le rémifentanil doit être administré avec un hypnotique tel que le propofol, le thiopental ou l’isoflurane, aux doses habituelles pour l’induction de l’anesthésie. L'administration du rémifentanil après un hypnotique réduira l'incidence de rigidité musculaire.

Le rémifentanil peut être administré à un débit de perfusion de 0,5 à 1 µg/kg/min, avec ou sans injection intraveineuse préalable d’un bolus lent de 1 µg/kg administré en plus de 30 secondes. Si l’intubation trachéale doit être réalisée plus de 8 à 10 minutes après le début de la perfusion du rémifentanil, l’injection d’un bolus lent n’est pas nécessaire.

Après l'intubation trachéale, le débit de perfusion du rémifentanil doit être réduit, selon la technique anesthésique, comme indiqué dans le tableau ci-dessus. Compte-tenu du délai d’action court et de la durée d’action brève du rémifentanil, le débit administré pendant l’anesthésie peut être augmenté par paliers de 25% à 100%, ou réduit par paliers de 25% à 50%, toutes les 2 à 5 minutes, jusqu’à l’obtention du niveau souhaité de réponse morphinique. En cas d’anesthésie insuffisante, des bolus lents supplémentaires peuvent être injectés toutes les 2 à 5 minutes.

Anesthésie chez les patients anesthésiés en respiration spontanée avec voies aériennes sécurisée (par exemple anesthésie avec masque laryngé)

Il existe un risque de dépression respiratoire chez les patients anesthésiés en respiration spontanée avec une voie aérienne sécurisée. Par conséquent, Il conviendra de surveiller les effets respiratoires éventuellement associés à une rigidité musculaire. Une attention particulière est nécessaire pour adapter les doses aux besoins du patient et une assistance ventilatoire peut être requise. Des installations appropriées doivent être disponibles pour surveiller les patients ayant reçu du rémifentanil.

Il est essentiel que ces installations soient entièrement équipées pour prendre en charge tous les degrés de dépression respiratoire (du matériel d'intubation doit être disponible) et/ou de rigidité musculaire (pour plus d'informations, voir rubrique 4.4).

Le débit initial de perfusion recommandé pour une analgésie supplémentaire chez les patients anesthésiés en respiration spontanée est de 0,04 µg/kg/min avec titration jusqu’à obtention de l’effet souhaité. Des débits de perfusion compris entre 0,025 et 0,1 µg/kg/min ont été étudiés.

Le rémifentanil ne doit pas être utilisé comme analgésique dans les interventions chirurgicales au cours desquelles les patients restent conscients ou ne reçoivent pas d’assistance respiratoire au cours de l'intervention.

Le rémifentanil réduit les quantités ou les doses d’anesthésiques inhalés, d’hypnotiques et de benzodiazépines nécessaires pour l’anesthésie (voir rubrique 4.5).

Durant l’anesthésie, l’administration concomitante de rémifentanil a permis de réduire les doses d’isoflurane, de thiopental, de propofol ou de témazépam dans des proportions allant jusqu’à 75%.

Recommandations pour l’arrêt ou la poursuite du traitement pendant la période postopératoire immédiate

Compte-tenu de la durée d’action très courte du rémifentanil, l’activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l’arrêt de l’administration. Lors d’interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l’arrêt de la perfusion de rémifentanil. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de plus longue durée d’action atteignent leur effet maximal. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type d’intervention chirurgicale et du niveau de surveillance postopératoire.

Dans le cas où le traitement par les analgésiques de longue durée d’action n’a pas atteint l'effet approprié avant la fin de l’intervention chirurgicale, l’administration de rémifentanil peut être poursuivie pour maintenir l’analgésie pendant la période postopératoire immédiate, jusqu’à ce que les analgésiques de longue durée d’action atteignent leur effet maximum.

Si le rémifentanil est poursuivi après l'intervention, il doit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour la surveillance et l’assistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, sous la surveillance étroite de personnes spécialement formées au diagnostic et à la prise en charge des effets respiratoires des morphiniques puissants.

Il est par ailleurs recommandé de procéder à une surveillance postopératoire attentive des patients pour prendre en charge toute douleur, hypotension ou bradycardie.

Des informations sur l'administration du médicament chez les patients ventilés en Unité de Soins Intensifs sont données dans la rubrique 4.2.3.

Chez les patients en ventilation spontanée, le débit de perfusion initial de rémifentanil peut être réduit à 0,1 µg/kg/min puis augmenté ou diminué par paliers de 0,025 µg/kg/min toutes les 5 minutes pour équilibrer le niveau d’analgésie par rapport au degré de dépression respiratoire du patient.

L’utilisation de bolus intraveineux de rémifentanil pour traiter la douleur pendant la période postopératoire n’est pas recommandée chez les patients en ventilation spontanée.

Administration en mode AIVOC (Anesthésie Intraveineuse à Objectif de Concentration)

En cas d’administration en mode AIVOC, le rémifentanil doit être utilisé en association avec un agent hypnotique administré par voie inhalée ou intraveineuse, au cours de l’induction et de l’entretien de l’anesthésie chez les patients adultes ventilés (voir tableau 1 ci-dessus pour la perfusion en mode manuel). En association avec ces agents, une analgésie appropriée à l'induction de l'anesthésie et à la chirurgie peut généralement être atteinte pour des concentrations sanguines cibles de rémifentanil comprises entre 3 et 8 ng/ml. La dose de rémifentanil doit être ajustée en fonction de la réponse individuelle du patient. Pour les interventions chirurgicales particulièrement algiques, des concentrations sanguines cibles atteignant 15 ng/ml peuvent être nécessaires.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose d’hypnotique requise pour maintenir l’anesthésie. Par conséquent, l’isoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses recommandées pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques (hypotension et bradycardie) du rémifentanil (voir le tableau 1 ci-dessus pour la perfusion en mode manuel).

Le tableau suivant indique la concentration sanguine de rémifentanil équivalente en utilisant une approche AIVOC pour différents débits de perfusion en mode manuel à l'état d'équilibre :

Tableau 2 : Concentrations sanguines de rémifentanil (nanogrammes/ml) estimées à l'aide du modèle pharmacocinétique de Minto (1997) chez un patient de sexe masculin de 40 ans, pesant 70 kg et mesurant 170 cm, pour différents débits de perfusion en mode manuel (µg/kg/min) à l'état d'équilibre

Les données étant insuffisantes, l'utilisation du rémifentanil en mode AIVOC n'est pas recommandée pour l'anesthésie des patients en ventilation spontanée.

Recommandations pour l'arrêt/la poursuite du traitement pendant la période postopératoire immédiate

À la fin de l’acte chirurgical, lorsque la perfusion en mode AIVOC est arrêtée ou que la concentration cible est réduite, la respiration spontanée du patient doit se rétablir à des concentrations calculées de rémifentanil allant de 1 à 2 ng/ml. Comme dans le cas d’une perfusion en mode manuel, l’analgésie postopératoire doit être établie avant la fin de l’intervention chirurgicale à l’aide d’analgésiques de longue durée d’action (voir également « Recommandations pour l'arrêt/la poursuite du traitement pendant la période postopératoire immédiate dans la rubrique ci-dessus pour la perfusion en mode manuel »).

Les données étant insuffisantes, l’utilisation de rémifentanil en mode AIVOC n’est pas recommandée pour le contrôle de l’analgésie postopératoire.

L’administration concomitante de rémifentanil et d’un agent anesthésique intraveineux pour l’induction de l’anesthésie n’a pas été étudiée en détail et n’est par conséquent pas recommandée.

L’administration de rémifentanil en mode AIVOC n’a pas été étudiée chez les enfants et n’est, par conséquent, pas recommandée dans cette population.

Les doses suivantes de rémifentanil (voir tableau 3) sont recommandées pour l'entretien de l'anesthésie :

*administration concomitante d'un mélange de protoxyde d'azote/oxygène dans un rapport de 2/1

L'administration de rémifentanil par injection en bolus intraveineux doit être effectuée en plus de 30 secondes. La chirurgie doit démarrer plus de 5 minutes après le début de la perfusion du rémifentanil si l’injection d’un bolus intraveineux n'a pas été faite simultanément à la mise en route de la perfusion.

En cas d’administration de protoxyde d'azote (70 %) et de rémifentanil, les débits d’entretien en perfusion continue doivent être compris entre 0,4 et 3 µg/kg/min. Malgré l’absence d’études spécifiques chez l’enfant, les données recueillies chez l'adulte suggèrent qu'un débit de perfusion de 0,4 µg/kg/min peut être une dose initiale appropriée.

Les enfants doivent être surveillés et leur dose doit être adaptée pour obtenir une profondeur d'analgésie correspondant au type d’intervention chirurgicale.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose d’hypnotique requise pour entretenir l’anesthésie. Par conséquent, l’isoflurane, l'halothane et le sévoflurane doivent être administrés aux doses recommandées dans le tableau ci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques (hypotension et bradycardie) du rémifentanil. Il n’existe aucune recommandation posologique concernant l’utilisation concomitante du rémifentanil avec d’autres hypnotiques (voir dans la rubrique ci-dessus : Administration par perfusion en mode manuel, Médicaments associés).

Recommandations pour la prise en charge du patient dans la période post-opératoire immédiate / Mise en place d’un relais analgésique avant l’arrêt du rémifentanil

Compte-tenu de la durée d’action très courte du rémifentanil, l’activité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l’arrêt de l’administration. Lors d’interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l’arrêt du rémifentanil. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée d’action soient efficaces.

Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type d’intervention et du niveau de surveillance post-opératoire. La dose et le moment de leur administration doivent être planifiés à l’avance et de façon adaptée à chaque patient (voir rubrique 4.4).

Les données issues des essais cliniques sur l’utilisation du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an sont limitées (voir rubrique 5.1).

Le profil pharmacocinétique du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons (âgés de moins d'un an) est comparable à celui observé chez l'adulte après ajustement en fonction du poids corporel (voir rubrique 5.2). Toutefois, les données cliniques disponibles étant insuffisantes, l'administration de rémifentanil n'est pas recommandée dans cette classe d'âge.

Les données issues des essais cliniques sur l’utilisation du rémifentanil dans le cadre d’une anesthésie intraveineuse totale sont limitées chez les nourrissons (voir rubrique 5.1). Toutefois, les données cliniques disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations posologiques.

Recommandations posologiques chez les populations particulières (patients âgés et obèses, insuffisants rénaux et hépatiques, patients subissant une neurochirurgie et patients de classe ASA III/IV ; voir rubrique 4.2.4 « Populations particulières »).

Les recommandations posologiques chez les patients subissant une chirurgie cardiaque figure dans le tableau 4 ci-dessous :

Tableau 4 : Posologies de rémifentanil recommandées pour l'anesthésie générale en chirurgie cardiaque :

INDICATION	INJECTION IV (bolus) (µg/kg)	PERFUSION CONTINUE
		(µg/kg/min)
		Débit initial	Débit de perfusion
Induction de l’anesthésie	Non recommandée	1	_
Entretien de l’anesthésie chez les patients ventilés :
• Isoflurane (dose initiale de 0,4 CAM)	0,5 à 1	1	0,003 à 4
• Propofol (dose initiale de 50 microgrammes/kg/min)	0,5 à 1	1	0,01 à 4,3
Maintien de l'analgésie postopératoire, avant l’extubation	Non recommandée	1	0 à 1

Après administration d'un hypnotique pour obtenir la perte de conscience, le rémifentanil doit être administré à un débit de perfusion initial de 1 µg/kg/min. L'utilisation de bolus intraveineux de rémifentanil durant l'induction chez les patients subissant une chirurgie cardiaque n'est pas recommandée. L'intubation endotrachéale doit intervenir plus de 5 minutes après le début de la perfusion.

Après l'intubation trachéale, le débit de perfusion du rémifentanil doit être adapté aux besoins du patient. Des injections en bolus de doses supplémentaires peuvent être faites si nécessaire. Pour les patients ayant un risque cardiaque important (exemple : chirurgie valvulaire ou insuffisance ventriculaire sévère) une dose maximale de 0,5 µg/kg doit être administrée en bolus.

Ces recommandations posologiques s'appliquent également pendant la circulation extracorporelle réalisée en hypothermie (voir rubrique 5.2).

Aux posologies recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose d’hypnotique requise pour entretenir l’anesthésie. En conséquence, l’isoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses recommandées ci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques (hypotension et bradycardie) du rémifentanil. Il n’existe aucune recommandation posologique concernant une administration concomitante du rémifentanil avec les autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau (voir dans la rubrique ci-dessus : Administration par perfusion en mode manuel, Médicaments associés).

Recommandation pour la prise en charge du patient pendant la période post-opératoire immédiate

Il est recommandé de maintenir le débit de perfusion de rémifentanil au débit utilisé à la fin de l'intervention durant le transfert en salle de réveil. À l'arrivée en salle de réveil, le niveau d’analgésie et de sédation du patient devra être étroitement surveillé et le débit de perfusion de rémifentanil sera adapté aux besoins du patient (pour plus d’informations sur la prise en charge des patients en Unité de Soins Intensifs, voir la rubrique 4.2.3 « Unité de Soins Intensifs »).

Compte-tenu de la disparition rapide de l’effet du rémifentanil, l’activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l’arrêt de l’administration. Un relais par agents analgésiques et sédatifs devra être instauré avant l’arrêt de la perfusion du rémifentanil suffisamment à l'avance pour obtenir les effets thérapeutiques de ces agents. Il est donc recommandé de planifier le choix de ces agents, des doses et du moment de l’administration soit planifié avant le sevrage de la ventilation assistée du patient.

Compte-tenu de la disparition très rapide de l’effet du rémifentanil, une hypertension, des tremblements et des douleurs ont été rapportés chez des patients en chirurgie cardiaque, immédiatement après l’arrêt du rémifentanil (voir rubrique 4.8). Pour réduire ce risque de survenue d’évènements indésirables, un relais analgésique adéquat doit être mis en place (comme décrit plus haut), avant d’arrêter la perfusion de rémifentanil.

Jusqu’à cet arrêt, le débit de perfusion doit être réduit par palier de 25% en respectant des intervalles d’au moins 10 minutes.

Pendant le sevrage de la ventilation artificielle, le débit de perfusion du rémifentanil ne doit pas être augmenté. Il doit uniquement être diminué et accompagné si besoin, de l'administration d'autres analgésiques. Les variations des paramètres hémodynamiques tels qu'une hypertension et une tachycardie doivent être traitées par d’autres traitements appropriés.

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive lors de l’administration d’autres agents morphiniques en relais analgésique. Le bénéfice d’une prise en charge optimale de l’analgésie post-opératoire doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire avec ces agents.

Administration en mode AIVOC (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration)

En cas d’administration en mode AIVOC, le rémifentanil doit être utilisé en association avec un agent hypnotique inhalé ou administré par voie intraveineuse, au cours de l’induction et de l’entretien de l’anesthésie chez les patients adultes ventilés (voir le tableau 4 « Posologie de rémifentanil recommandées pour l’anesthésie en chirurgie cardiaque » dans la rubrique 4.2.2).

En association avec ces agents, une analgésie appropriée à la chirurgie cardiaque est généralement atteinte pour des concentrations sanguines cibles de rémifentanil plus élevées que celles utilisées pour les actes de chirurgie générale.

Des concentrations sanguines allant jusqu’à 20 ng/ml ont été utilisées dans le cadre des études cliniques avec titration en fonction de la réponse individuelle du patient.

Pour des informations sur les concentrations sanguines de rémifentanil obtenues sous perfusion en mode manuel, (voir tableau 2, Concentrations sanguines de rémifentanil (ng/ml) estimées en utilisant le modèle de Minto (1997) dans la rubrique ci-dessus 4.2.1.1).

Recommandations pour l'arrêt/la poursuite du traitement pendant la période postopératoire immédiate

En mode AIVOC à la fin de l’acte chirurgical, lorsque la perfusion de rémifentanil est arrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, la respiration spontanée du patient est susceptible de se rétablir à des concentrations calculées de rémifentanil allant de 1 à 2 nanogrammes/ml. Comme dans le cas d’une perfusion en mode manuel, l’analgésie post-opératoire doit être établie avant la fin de l’intervention chirurgicale à l’aide d’analgésiques de longue durée d’action (voir « Recommandations pour l'arrêt du rémifentanil » dans la rubrique 4.2.1.1).

Les données étant insuffisantes, l’utilisation de rémifentanil en mode AIVOC n’est pas recommandée pour le contrôle de l’analgésie postopératoire.

Le rémifentanil peut être utilisé pour l’analgésie des patients ventilés en Unité de Soins Intensifs. Si nécessaire, des agents sédatifs seront associés.

Lors d’essais cliniques contrôlés, la tolérance et l’efficacité du rémifentanil ont été établies pour des durées allant jusqu’à 3 jours chez les patients en Unité de Soins Intensifs (voir rubriques 4.2 et 5.2). Par conséquent, une utilisation n’est pas recommandée pour des durées de traitement supérieures à 3 jours.

Les données disponibles étant insuffisantes, l'utilisation du rémifentanil en mode AIVOC n'est pas recommandée chez les patients en Unité de Soins Intensifs.

Chez l’adulte, il est recommandé de démarrer la perfusion du rémifentanil à un débit allant de 0,1 µg/kg/min (6 µg/kg/h) à 0,15 µg/kg/min (9 µg/kg/h). Le débit de perfusion doit être augmenté par paliers de 0,025 µg/kg/min (1,5 µg/kg/h) jusqu'au niveau de sédation et d'analgésie souhaité. Un intervalle d’au moins 5 minutes devra être prévu entre 2 ajustements posologiques. Le niveau de sédation et d'analgésie doit être attentivement surveillé, régulièrement réévalué et le débit de perfusion du rémifentanil doit être ajusté en conséquence.

Si un débit de perfusion de 0,2 µg/kg/min (12 µg/kg/h) est atteint et que le niveau de sédation souhaité n'est pas atteint, il est recommandé d’associer un agent sédatif approprié (voir ci-dessous). La dose d’agent sédatif doit être adaptée pour obtenir le niveau de sédation souhaité.

Si une analgésie complémentaire est nécessaire, le débit de perfusion du rémifentanil peut être à nouveau augmenté par paliers de 0,025 µg/kg/min (1,5 µg/kg/h).

Les tableaux suivants résument les débits de perfusion initiaux et les intervalles posologiques usuels pour l’analgésie et la sédation des patients individuels.

Tableau 5 : Posologies de rémifentanil recommandées pour l'utilisation du rémifentanil en Unité de Soins Intensifs

L’utilisation de bolus intraveineux de rémifentanil n’est pas recommandée chez les patients en Unité de Soins Intensifs.

L'utilisation du rémifentanil réduit les posologies des agents sédatifs associés. Si nécessaire, les doses initiales usuelles d’agents sédatifs sont données ci-dessous :

Les agents sédatifs doivent être administrés séparément afin de permettre leur titration.

Analgésie complémentaire pour les patients ventilés subissant des stimulations douloureuses

Il peut être nécessaire d'augmenter le débit de perfusion du rémifentanil afin d’apporter une couverture analgésique complémentaire aux patients ventilés subissant des interventions de stimulation et/ou interventions douloureuses (notamment aspirations endotrachéales, pansements et physiothérapie). Il est recommandé de maintenir, pendant au moins 5 minutes, un débit minimal de perfusion du rémifentanil d’au moins 0,1 µg/kg/min (6 µg/kg/h) avant le début de la stimulation. D’autres adaptations posologiques peuvent être réalisées toutes les 2 à 5 minutes en augmentant le débit de perfusion par paliers de 25 à 50%, en prévision ou en réponse à un besoin complémentaire en analgésie. Durant les stimulations douloureuses, un débit moyen de perfusion est de 0,25 µg/kg/min (15 µg/kg/h), de 0,74 µg/kg/min (44,4 µg/kg/h) au maximum, est administré pour obtenir une analgésie complémentaire.

Quelque soit la durée de la perfusion et compte-tenu de la disparition très rapide de l’effet analgésique du rémifentanil, l’activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l’arrêt de l’administration. Après l’administration de rémifentanil, la possibilité d’un phénomène de tolérance et d’une hyperalgie doit être envisagée. Par conséquent, avant l’arrêt de la perfusion du rémifentanil, un relais analgésique et sédatif doit être instauré suffisamment à l'avance pour permettre d'établir les effets thérapeutiques de ces agents et pour prévenir l’hyperalgie et les variations des paramètres hémodynamiques associées. Il est donc recommandé de planifier le choix de ces agents, des doses et du moment de l’administration avant l'arrêt du rémifentanil. Parmi les différentes possibilités d’analgésie, il peut être envisagé d’administrer des agents analgésiques de longue durée d’action par voie orale, intraveineuse ou loco-régionale. Cette administration sera contrôlée par l’infirmière ou le patient.

L'administration prolongée d'agonistes des récepteurs morphiniques µ peut éventuellement entraîner le développement d'un phénomène de tolérance.

Afin de permettre un réveil de qualité après une administration de rémifentanil, il est recommandé d’adapter le débit de perfusion du rémifentanil par paliers de 0,1 µg/kg/min (6 µg/kg/h) sur une période allant jusqu'à 1 heure avant l’extubation.

Après l’extubation, le débit de perfusion doit être réduit par paliers de 25% en respectant des intervalles d’au moins 10 minutes entre chaque palier jusqu’à l'arrêt de la perfusion. Pendant le sevrage de la ventilation artificielle, le débit de perfusion du rémifentanil ne doit pas être augmenté. Il doit uniquement être diminué et accompagné si besoin, de l'administration d'autres analgésiques.

À l’arrêt du rémifentanil, la tubulure de perfusion doit être purgée ou débranchée pour éviter toute administration accidentelle ultérieure.

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive lors de l’administration d’autres agents morphiniques en relais analgésique. Le bénéfice d’une prise en charge optimale d’une analgésie postopératoire doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire.

L'utilisation du rémifentanil chez les enfants en Unité de Soins Intensifs ne peut pas être recommandée en l'absence de données disponibles dans cette population de patients.

Aucun ajustement des doses recommandées ci-dessus n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux y compris ceux sous dialyse. Cependant, la clairance du métabolite acide carboxylique est diminuée chez les insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2).

L'administration du rémifentanil doit être réalisée avec précaution dans cette population.

Chez les patients de plus de 65 ans, la dose initiale de rémifentanil doit correspondre à la moitié de la dose recommandée chez l'adulte, puis être adaptée aux besoins de chaque patient, compte-tenu de la sensibilité accrue aux effets pharmacodynamiques du rémifentanil observée dans cette population de patients. Cet ajustement posologique s’applique pour toutes les phases de l’anesthésie, induction, entretien de l’anesthésie générale et analgésie postopératoire immédiate.

En mode AIVOC, du fait de la sensibilité accrue des patients âgés au rémifentanil, la concentration initiale cible doit être de 1,5 à 4 ng/ml avec adaptation ultérieure (titration) en fonction de la réponse du patient.

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique 4.2.2 « Chirurgie cardiaque »).

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique 4.2.3 « Unité de Soins Intensifs »).

Pour la perfusion en mode manuel, il est recommandé de réduire la posologie du rémifentanil chez les patients obèses. Cette réduction doit être basée sur le poids idéal théorique du patient, car la clairance et le volume de distribution du rémifentanil sont mieux corrélés au poids idéal théorique qu’au poids réel.

Avec le calcul de la masse maigre (MM) utilisé dans le modèle de Minto, la masse maigre peut être sous-évaluée chez les femmes présentant un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 35 kg/m² et chez les hommes présentant un IMC supérieur à 40 kg/m². Afin d’éviter un sous-dosage chez ces patients, l’utilisation du rémifentanil en mode AIVOC doit être soigneusement adaptée (titration) à la réponse individuelle.

En se basant sur les données disponibles à ce jour, une adaptation posologique chez les patients insuffisants rénaux n'est pas nécessaire y compris chez les patients en Unité de Soins Intensifs. Toutefois, ces patients présentent une diminution de clairance du métabolite acide carboxylique.

Les résultats observés au cours des études menées sur un nombre limité de patients présentant une altération des fonctions hépatiques, ne justifient pas d’adaptation posologique dans cette population. Toutefois, les patients présentant une insuffisance hépatique sévère peuvent être un peu plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil (voir rubrique 4.4). Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et la posologie du rémifentanil doit être adaptée à leurs besoins individuels.

L’expérience clinique limitée chez les patients subissant une neurochirurgie montre que des recommandations posologiques particulières n’étaient pas nécessaires.

Comme les effets hémodynamiques des opioïdes puissants risquent d’être plus importants chez les patients de classes ASA III/IV, l’administration de rémifentanil doit être réalisée avec précaution dans cette population.

Il est donc recommandé de réduire la dose initiale et d’adapter ultérieurement le débit jusqu’à obtention de l’effet souhaité.

Les données étant insuffisantes, il n’est pas possible de formuler des recommandations posologiques chez l'enfant.

En mode AIVOC, chez les patients ASA III ou IV, une concentration cible initiale plus faible (1,5 à 4 ng/ml) doit être utilisée, avec adaptation ultérieure (titration) en fonction de la réponse du patient.

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique 4.2.2 « Chirurgie cardiaque »).

Recommandations pour les posologies de rémifentanil pour perfusion en mode manuel

Les tableaux suivants donnent des recommandations pour déterminer les débits de perfusion du rémifentanil en mode manuel :

Apport en rémifentanil	Débit de la perfusion pour des solutions de concentrations égales à :
(μg/kg/min)	20 μg/ml	25 μg/ml	50 μg/ml	250 μg/ml
(μg/kg/min)	1 mg/50 ml	1 mg/40 ml	1 mg/20 ml	10 mg/40 ml
0,0125	0,038	0,03	0,015	Pas recommandé
0,025	0,075	0,06	0,03	Pas recommandé
0,05	0,15	0,12	0,06	0,012
0,075	0,23	0,18	0,09	0,018
0,1	0,3	0,24	0,12	0,024
0,15	0,45	0,36	0,18	0,036
0,2	0,6	0,48	0,24	0,048
0,25	0,75	0,6	0,3	0,06
0,5	1,5	1,2	0,6	0,12
0,75	2,25	1,8	0,9	0,18
1,0	3,0	2,4	1,2	0,24
1,25	3,75	3,0	1,5	0,3
1,5	4,5	3,6	1,8	0,36
1,75	5,25	4,2	2,1	0,42
2,0	6,0	4,8	2,4	0,48

Tableau 8 : Débits de perfusion de rémifentanil (ml/h) pour une solution de 20 μg /ml

Débit de perfusion	Masse corporelle du patient (kg)
(μg/kg/min)	5	10	20	30	40	50	60
0,0125	0,188	0,375	0,75	1,125	1,5	1,875	2,25
0,025	0,375	0,75	1,5	2,25	3,0	3,75	4,5
0,05	0,75	1,5	3,0	4,5	6,0	7,5	9,0
0,075	1,125	2,25	4,5	6,75	9,0	11,25	13,5
0,1	1,5	3,0	6,0	9,0	12,0	15,0	18,0
0,15	2,25	4,5	9,0	13,5	18,0	22,5	27,0
0,2	3,0	6,0	12,0	18,0	24,0	30,0	36,0
0,25	3,75	7,5	15,0	22,5	30,0	37,5	45,0
0,3	4,5	9,0	18,0	27,0	36,0	45,0	54,0
0,35	5,25	10,5	21,0	31,5	42,0	52,5	63,0
0,4	6,0	12,0	24,0	36,0	48,0	60,0	72,0

Tableau 9 : Débits de perfusion de rémifentanil (ml/h) pour une solution de 25 μg/ml

Débit de perfusion	Masse corporelle du patient (kg)
(μg/kg/min)	10	20	30	40	50	60	70	80	90	100
0,0125	0,3	0,6	0,9	1,2	1,5	1,8	2,1	2,4	2.7	3,0
0,025	0,6	1,2	1,8	2,4	3,0	3,6	4,2	4,8	5,4	6,0
0,05	1,2	2,4	3,6	4,8	6,0	7,2	8,4	9,6	10,8	12,0
0,075	1,8	3,6	5,4	7,2	9,0	10,8	12,6	14,4	16,2	18,0
0,1	2,4	4,8	7,2	9,6	12,0	14,4	16,8	19,2	21,6	24,0
0,15	3,6	7,2	10,8	14,4	18,0	21,6	25,2	28,8	32,4	36,0
0,2	4,8	9,6	14,4	19,2	24,0	28,8	33,6	38,4	43,2	48,0

Tableau 10 : Débits de perfusion de rémifentanil (ml/h) pour une solution de 50 μg/ml

Débit de perfusion	Masse corporelle du patient (kg)
(μg/kg/min)	30	40	50	60	70	80	90	100
0,025	0,9	1,2	1,5	1,8	2,1	2,4	2,7	3,0
0,05	1,8	2,4	3,0	3,6	4,2	4,8	5,4	6,0
0,075	2,7	3,6	4,5	5,4	6,3	7,2	8,1	9,0
0,1	3,6	4,8	6,0	7,2	8,4	9,6	10,8	12,0
0,15	5,4	7,2	9,0	10,8	12,6	14,4	16,2	18,0
0,2	7,2	9,6	12,0	14,4	16,8	19,2	21,6	24,0
0,25	9,0	12,0	15,0	18,0	21,0	24,0	27,0	30,0
0,5	18,0	24,0	30,0	36,0	42,0	48,0	54,0	60,0
0,75	27,0	36,0	45,0	54,0	63,0	72,0	81,0	90,0
1,0	36,0	48,0	60,0	72,0	84,0	96,0	108,0	120,0
1,25	45,0	60,0	75,0	90,0	105,0	120,0	135,0	150,0
1,5	54,0	72,0	90,0	108,0	126,0	144,0	162,0	180,0
1,75	63,0	84,0	105,0	126,0	147,0	168,0	189,0	210,0
2,0	72,0	96,0	120,0	144,0	168,0	192,0	216,0	240,0

Tableau 11 : Débits de perfusion de rémifentanil (ml/h) pour une solution de 250 μg/ml

Débit de perfusion	Poids du patient (kg)
(μg/kg/min)	30	40	50	60	70	80	90	100
0,1	0,72	0,96	1,20	1,44	1,68	1,92	2,16	2,40
0,15	1,08	1,44	1,80	2,16	2,52	2,88	3,24	3,60
0,2	1,44	1,92	2,40	2,88	3,36	3,84	4,32	4,80
0,25	1,80	2,40	3,00	3,60	4,20	4,80	5,40	6,00
0,5	3,60	4,80	6,00	7,20	8,40	9,60	10,80	12,00
0,75	5,40	7,20	9,00	10,80	12,60	14,40	16,20	18,00
1,0	7,20	9,60	12,00	14,40	16,80	19,20	21,60	24,00
1,25	9,00	12,00	15,00	18,00	21,00	24,00	27,00	30,00
1,5	10,80	14,40	18,00	21,60	25,20	28,80	32,40	36,00
1,75	12,60	16,80	21,00	25,20	29,40	33,60	37,80	42,00
2,0	14,40	19,20	24,00	28,80	33,60	38,40	43,20	48,00

Compte-tenu de la présence de glycine dans la formulation, l'administration de REMIFENTANIL KABI par voie péridurale et intrathécale est contre-indiquée (voir rubrique 5.3).

REMIFENTANIL KABI est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité au rémifentanil ou à d'autres analogues du fentanyl ou à l'un des excipients.

L'utilisation du rémifentanil en monothérapie durant l'induction de l'anesthésie est contre-indiquée.

Le rémifentanil doit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour la surveillance et l’assistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées à l’emploi des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à la prise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants, notamment à la réanimation cardiaque et respiratoire. La formation requise inclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aériennes et de la ventilation assistée.

Étant donné que les patients ventilés en Unité de Soins Intensifs n'ont pas été étudiés au-delà de trois jours, aucune preuve de tolérance et d'efficacité n'a été établie pour un traitement de plus longue durée. Par conséquent, une utilisation plus longue n'est pas recommandée chez les patients en Unité de Soins Intensifs.

Compte-tenu de la disparition très rapide de l’effet analgésique du rémifentanil, l’activité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l’arrêt de l’administration. Lors d’interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l’arrêt de la perfusion de rémifentanil. La possibilité d’un phénomène de tolérance, d’une hyperalergie et de modifications hémodynamiques associées doit être envisagée lors de l’utilisation du rémifentanil en Unité de Soins Intensifs. Avant l’arrêt rémifentanil, un relais analgésique et sédatif doit être mis en place. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée d’action soient efficaces. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type d’intervention chirurgicale et du niveau de surveillance postopératoire. La dose et le moment de leur administration doivent être planifiés à l’avance et adapté à chaque patient.

Lors de l’administration d’agents morphiniques en relais analgésique, le bénéfice d’une prise en charge optimale de la douleur doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

Suite à l’arrêt du rémifentanil, des symptômes tels que tachycardie, hypertension et agitation ont été rapportés fréquemment après un arrêt brutal en particulier après des administrations prolongées de plus de 3 jours. Lorsque ces symptômes sont rapportés, une ré-introduction et une diminution progressive se sont avérées bénéfiques. L’utilisation de RÉMIFENTANIL KABI n’est pas recommandée pour une durée de traitement supérieure à 3 jours chez les patients ventilés mécaniquement en soins intensifs.

Aux doses recommandées, une rigidité musculaire peut survenir. Comme avec les autres morphiniques, l’incidence de la rigidité musculaire dépend de la dose et du débit d’administration. C’est pourquoi les injections intraveineuses de rémifentanil sous forme de bolus lent ne doivent pas être effectuées en moins de 30 secondes.

La prise en charge de la rigidité musculaire induite par le rémifentanil doit être adaptée à l’état clinique du patient et repose sur l’assistance des fonctions vitales. L’apparition d’une rigidité musculaire excessive pendant l’induction de l’anesthésie doit être traitée par l’administration d’un curare et/ou l’adjonction d’agents hypnotiques. La rigidité musculaire observée pendant l’administration de rémifentanil comme analgésique peut être traitée par l’arrêt ou la diminution du débit de la perfusion du rémifentanil. La rigidité musculaire disparaît quelques minutes après l’arrêt de la perfusion de rémifentanil.

Il est également possible d’administrer un antagoniste morphiniques µ, mais l’effet analgésique du rémifentanil risque alors d’être atténué ou supprimé.

Comme avec tous les morphiniques puissants, l’analgésie intense s’accompagne d’une dépression respiratoire marquée. Par conséquent, le rémifentanil ne peut être administré que dans des lieux équipés des moyens nécessaires pour déceler et prendre en charge une dépression respiratoire. Des précautions particulières doivent être prises pour les patients ayant une insuffisance respiratoire et une insuffisance hépatique sévère. Ces patients peuvent être un peu plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil. Ces patients doivent donc faire l’objet d’une surveillance étroite et la posologie du rémifentanil doit être adaptée à leurs besoins individuels.

La survenue d’une dépression respiratoire doit être prise en charge de façon adéquate, incluant une diminution de 50% du débit de perfusion ou une interruption temporaire de la perfusion. À la différence des autres analogues du fentanyl, le rémifentanil n’a jamais provoqué de dépression respiratoire récurrente, même après une administration prolongée. Néanmoins, en présence de facteurs de confusion (par exemple l'administration accidentelle de dose de bolus (voir rubrique ci-dessous) et l'administration concomitante de morphiniques de longue durée d'action), une dépression respiratoire survenant jusqu'à 50 minutes après l'arrêt de la perfusion a été rapportée. Comme de nombreux facteurs peuvent affecter le réveil, il est important de veiller à ce que le patient ait complètement repris conscience et récupéré une ventilation spontanée adaptée avant de le laisser quitter la salle de réveil.

L'hypotension artérielle et la bradycardie, qui peuvent conduire à une asystolie et à un arrêt cardiaque (voir rubriques 4.5 et 4.8) peuvent être prises en charge en réduisant le débit de perfusion du rémifentanil ou la dose des anesthésiques associés ou par un remplissage vasculaire ou par l’administration de vasopresseurs ou d’anticholinergiques selon le cas.

Les patients en mauvais état général, hypovolémiques et les personnes âgées peuvent être plus sensibles aux effets cardiovasculaires du rémifentanil.

Une quantité suffisante de rémifentanil peut être présente dans l’espace mort de la tubulure et/ou du cathéter et provoquer une dépression respiratoire, une apnée et/ou une rigidité musculaire, si la tubulure est rincée avec une solution ou avec d’autres médicaments injectables. Cela peut être évité en administrant le rémifentanil dans une tubulure à débit rapide ou dans une tubulure réservée au rémifentanil, qui sera débranchée à l’arrêt de l’administration.

Les données d’utilisation chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 1 an sont limitées (voir rubriques 4.2.1.3 et 5.1).

Le rémifentanil n'étant pas métabolisé par les pseudocholinestérases plasmatiques, des interactions avec les médicaments métabolisés par ces enzymes ne sont pas attendues.

Comme les autres morphiniques, le rémifentanil administré aussi bien par perfusion en mode manuel ou en mode AIVOC, réduit les doses d'anesthésiques inhalés ou intraveineux et de benzodiazépines nécessaires pour l'anesthésie (voir rubrique 4.2). En cas de non diminution des doses de médicaments dépresseurs du système nerveux central associés, les patients peuvent être exposés à une augmentation de l'incidence des effets indésirables associés à ces agents.

Les informations sur les interactions médicamenteuses avec les autres morphiniques en relation à l'anesthésie sont très limitées.

Les effets cardiovasculaires du rémifentanil (hypotension et bradycardie) peuvent être majorés chez les patients recevant de façon concomitante des médicaments modifiant la fonction cardiaque, tels que les bêtabloquants et les inhibiteurs des canaux calciques (voir également rubriques 4.4 et 4.8).

Aucune étude spécifique et contrôlée n'a été conduite sur l'utilisation du rémifentanil chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la fonction de reproduction (voir rubrique 5.3). Aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat ni chez le lapin. Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. Par conséquent, REMIFENTANIL KABI ne doit être administré pendant la grossesse que si cela est strictement nécessaire.

Le profil de tolérance du rémifentanil durant le travail ou l'accouchement n'a pas été démontré. Les données existantes sont insuffisantes pour recommander l'utilisation du rémifentanil pendant le travail ou une césarienne. Le rémifentanil traverse la barrière placentaire et les analogues du fentanyl peuvent provoquer une dépression respiratoire chez l'enfant.

On ignore si le rémifentanil est excrété dans le lait maternel humain. Toutefois, les analogues du fentanyl sont excrétés dans le lait maternel humain et des dérivés du rémifentanil ont été détectés dans le lait de rates après l'administration de rémifentanil. En conséquence, il est nécessaire de faire preuve de prudence et il doit être conseillé aux femmes qui allaitent de ne pas allaiter pendant les 24 heures suivant l'administration du rémifentanil.

Le rémifentanil a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Si une sortie précoce de l'hôpital est envisagée après l'administration du rémifentanil, après un traitement utilisant des anesthésiques, il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire ni utiliser de machines. Il est conseillé que le patient soit accompagné lors de son retour à domicile et qu'il ne consomme pas de boisson alcoolisée.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec le rémifentanil découlent directement de la pharmacologie des agonistes des récepteurs morphiniques μ.

Les termes suivants ont été utilisés pour classer l'occurrence des effets indésirables:

Rares: réactions allergiques incluant des réactions anaphylactiques rapportées chez des patients recevant du rémifentanil en association avec un ou plusieurs agents anesthésiques.

Rares: asystolie/arrêt cardiaque, habituellement précédé de bradycardie chez des patients traités par rémifentanil en association avec d'autres agents anesthésiques.

Comme avec tous les analgésiques morphiniques puissants, un surdosage devrait se traduire par une accentuation des effets pharmacologiques prévisibles du rémifentanil. Compte-tenu de la très courte durée d'action du rémifentanil, le risque d'effets délétères dus au surdosage est limité aux quelques minutes suivant l'administration du médicament. Après arrêt du traitement, le retour du patient à l'état initial se fait en moins de 10 minutes.

En cas de surdosage avéré ou suspecté, la conduite à tenir est la suivante: arrêter l'administration de rémifentanil, assurer la perméabilité des voies aériennes, entreprendre une ventilation assistée ou contrôlée avec une oxygénation et maintenir une fonction cardiovasculaire adéquate. Si la dépression respiratoire est associée à une rigidité musculaire, l'administration d'un curare peut être nécessaire pour faciliter la ventilation assistée ou contrôlée. Le remplissage vasculaire, l'administration de vasopresseurs pour corriger l'hypotension artérielle et d'autres mesures d'assistance des fonctions vitales peuvent être utiles.

En cas de dépression respiratoire sévère, un antagoniste morphinique, tels que la naloxone, peut être administré par voie intraveineuse comme antidote spécifique en plus de l'assistance ventilatoire. La durée de la dépression respiratoire secondaire à un surdosage en rémifentanil a peu de chances d'excéder la durée d'action de l'antagoniste morphinique.

Le rémifentanil est un agoniste sélectif des récepteurs morphiniques µ, avec un court délai d’action et une durée d’action très brève. L’activité morphinique du rémifentanil est antagonisée par les antagonistes morphiniques comme la naloxone.

Les dosages d’histamine effectués chez des patients et des volontaires sains ayant reçu jusqu’à 30 µg/kg de rémifentanil par injection intraveineuse en bolus de rémifentanil n’ont pas révélé d’élévation des taux d’histamine.

Dans une étude, multicentrique, randomisée, en ouvert, en groupes parallèles (ratio rémifentanil : halothane de 2 :1) réalisée chez 60 nouveau-nés et nourrissons de 8 semaines ou moins (5,5 semaines en moyenne), ayant un score ASA de I-II et devant subir une pyloromyotomie, l’efficacité et la sécurité d’utilisation du rémifentanil (administré en perfusion continue à un débit initial de en 0,4 µg/kg/min avec ajout de doses supplémentaires ou modification du débit de perfusion si nécessaire) ont été comparées à celles de l’halothane (administré à une concentration de 0,4% avec une augmentation supplémentaire de concentration si nécessaire). L’entretien de l’anesthésie a été réalisé par l’administration complémentaire d’un mélange oxygène (30%)/protoxyde d’azote (N₂0) (70%). Le temps de récupération a été supérieur dans le groupe rémifentanil par rapport au groupe halothane (non significatif).

Utilisation pour l’anesthésie intraveineuse totale (TIVA) –enfants âgés de 6 mois à 16 ans :

L’anesthésie intraveineuse totale avec le rémifentanil en chirurgie pédiatrique a été comparée à l’anesthésie par inhalation au cours de 3 études randomisées en ouvert. Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Dans l’étude portant sur la chirurgie abdominale basse/urologique visant à comparer le groupe rémifentanil/propofol au groupe rémifentanil/sevofluorane, une hypotension a été observée de façon significativement plus fréquente sous rémifentanil/sevoflurane et une bradycardie a été observée de façon significativement plus fréquente sous rémifentanil/propofol.

Dans l’étude portant sur la chirurgie ORL, visant à comparer rémifentanil/propofol avec desflurane/protoxyde d’azote, un rythme cardiaque significativement plus élevé a été observé chez les sujets recevant desflurane/protoxyde d’azote par rapport à ceux recevant rémifentanil/propofol et par rapport aux valeurs initiales.

Après l'administration du rémifentanil aux doses recommandées, la demi-vie d'élimination effective varie de 3 à 10 minutes.

Chez les adultes jeunes sains, la clairance moyenne du rémifentanil est de 40 ml/min/kg, le volume de distribution central de 100 ml/kg et le volume de distribution à l'état d'équilibre de 350 ml/kg.

Aux doses recommandées, les concentrations sanguines de rémifentanil sont proportionnelles à la dose administrée. Pour chaque augmentation du débit de perfusion de 0,1 microgrammes/kg/min, la concentration sanguine de rémifentanil s'accroît de 2,5 ng/ml.

Le taux de liaison du rémifentanil aux protéines plasmatiques est voisin de 70 %.

Le rémifentanil est un dérivé morphinique, métabolisé par les estérases, notamment par des estérases non spécifiques du sang et des tissus. Le métabolisme du rémifentanil aboutit à la formation d'un métabolite essentiellement inactif, l'acide carboxylique, (4600 fois moins actif que le rémifentanil).

Les études chez l'homme montrent que l'ensemble de l'activité pharmacologique est lié à la molécule mère. L'activité de ce métabolite n'a donc pas de conséquence clinique.

Chez les adultes sains, la demi-vie du métabolite est de 2 heures. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, près de 95 % du métabolite principal du rémifentanil (acide carboxylique) sont éliminés dans les urines.

Dans un essai clinique chez l'homme, les concentrations moyennes de rémifentanil détectées chez les mères étaient près de deux fois celles des fœtus. Dans certains cas, toutefois, les concentrations fœtales étaient similaires à celle de la mère. Le rapport entre les concentrations artérielle et veineuse ombilicales du rémifentanil est approximativement de 30 %, ce qui suggère l'existence d'un métabolisme du rémifentanil chez le nouveau-né. Chez le rat, les métabolites du rémifentanil passent dans le lait.

La clairance du rémifentanil est réduite d'environ 20 % lors d'une circulation extracorporelle réalisée en hypothermie (28°C). Une baisse de la température corporelle diminue la clairance d'élimination de 3 % par degré centigrade.

L'état de la fonction rénale n'affecte pas la récupération rapide observée après une sédation et une analgésie sous rémifentanil.

Quel que soit le degré d'insuffisance rénale, la pharmacocinétique du rémifentanil n'est pas significativement modifiée chez ces patients, même après une administration allant jusqu'à 3 jours en Unité de Soins Intensifs.

La clairance du métabolite acide carboxylique est diminuée chez les patients insuffisants rénaux. En Unité de Soins Intensifs, les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée ou sévère ont une concentration du métabolite acide carboxylique qui peut atteindre 100 fois celle du rémifentanil à l'état d'équilibre. Chez ces patients, les données cliniques montrent que l'accumulation du métabolite n'a pas d'effet morphinique cliniquement significatif même après l'administration d'une perfusion de rémifentanil allant jusqu'à 3 jours.

A ce jour, il n'y a pas de donnée disponible sur la tolérance et le profil pharmacocinétique des métabolites pour des perfusions de rémifentanil de plus de 3 jours.

L'hémodialyse permet d'éliminer 25 à 35 % du métabolite acide carboxylique. Chez les patients avec une anurie, la demi-vie du métabolite acide carboxylique est augmentée à 30 heures.

La pharmacocinétique du rémifentanil est inchangée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère en attente d'une transplantation hépatique, ou pendant la phase anhépatique de la transplantation hépatique. Les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère peuvent être un peu plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil. Ces patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance étroite et la posologie du rémifentanil doit être adaptée à leurs besoins individuels.

La clairance moyenne et le volume de distribution à l'état d'équilibre du rémifentanil sont augmentés chez les plus jeunes enfants et diminuent ensuite pour atteindre les valeurs de l'adulte jeune sain à l'âge de 17 ans. La demi-vie d'élimination du rémifentanil n'est pas significativement différente chez le nouveau-né, comparativement à celle de l'adulte jeune sain. Les variations de l'effet analgésique après les modifications du débit de perfusion du rémifentanil devraient être rapides et similaires à celles observées chez l'adulte jeune sain. La pharmacocinétique du métabolite acide carboxylique chez les enfants de 2 à 17 ans est comparable à celle des adultes après ajustement en fonction du poids corporel.

La clairance du rémifentanil est légèrement réduite (environ 25 %) chez les patients âgés (de plus de 65 ans) par rapport à celle observée chez les jeunes patients. L'activité pharmacodynamique du rémifentanil augmente avec l'âge. La concentration efficace 50 (CE50) de rémifentanil nécessaire chez les patients âgés pour la formation d'ondes delta sur l'électro-encéphalogramme (EEG) est réduite de 50 % par rapport à celle des patients jeunes. Par conséquent, la dose initiale recommandée de rémifentanil doit être réduite de moitié chez les personnes âgées, puis adaptée avec soin aux besoins de chaque patient.

Les manifestations attendues d'intoxication par agonisme morphinique μ ont été observées chez la souris, le rat et le chien non ventilés, après l'administration d'une forte dose de rémifentanil injectée en bolus intraveineux. Dans ces études, l'espèce la plus sensible, le rat mâle, a survécu à l'administration d'une dose de 5 mg/kg.

Les saignements intracrâniens chez le chien provoqués par l'hypoxie ont été réversibles dans les 14 jours suivant l'arrêt de l'administration de rémifentanil.

Des doses de rémifentanil administrées en bolus chez le rat et le chien non ventilés ont entraîné une dépression respiratoire dans tous les groupes de dose, ainsi que des saignements intracrâniens réversibles chez le chien. Des recherches complémentaires ont montré que les micro-hémorragies résultaient de l'hypoxie et n'étaient pas spécifiques au rémifentanil. Les micro-hémorragies cérébrales n'ont pas été observées dans les études de perfusion chez le rat et le chien non ventilés car celles-ci ont été réalisées à des doses qui ne provoquaient pas de dépression respiratoire sévère. Les résultats des études précliniques font apparaître la dépression respiratoire et les séquelles associées comme étant la cause la plus probable des effets indésirables potentiellement sévères chez l'homme.

Chez le chien, l'administration intrathécale de la formulation de glycine seule (c'est-à-dire sans rémifentanil) a provoqué une agitation, une douleur, une incoordination et un dysfonctionnement des membres postérieurs. Ces effets sont considérés comme étant liés à l'excipient glycine.

En raison du pouvoir tampon du sang plus important, de la dilution plus rapide dans la circulation sanguine et de la faible concentration en glycine dans la formulation de REMIFENTANIL KABI, l'administration intraveineuse de REMIFENTANIL KABI est sans conséquence clinique.

Les études menées sur le passage transplacentaire chez le rat et le lapin ont montré que les fœtus étaient exposés au rémifentanil et/ou à ses métabolites pendant leur croissance et leur développement. Chez le rat, les métabolites du rémifentanil passent dans le lait.

Il a été montré que le rémifentanil provoque une diminution de la fertilité chez le rat mâle, après une injection intraveineuse quotidienne pendant au moins 70 jours à une dose de 0,5 mg/kg, soit près de 250 fois la dose de bolus humaine maximale recommandée de 2 microgrammes/kg. Chez la rate, la fertilité n'est pas modifiée à des doses jusqu'à 1 mg/kg administrées pendant au moins 15 jours avant l'accouplement. Aucun effet tératogène n'a été observé avec le rémifentanil à des doses atteignant 5 mg/kg chez le rat ou 0,8 mg/kg chez le lapin. L'administration de rémifentanil chez la rate en fin de gestation ou durant l'allaitement à des doses jusqu'à 5 mg/kg n'a pas provoqué d'effet significatif sur la survie, le développement ou la reproduction de la génération F1.

Le rémifentanil n'entraîne pas de réponse positive dans une série de tests de génotoxicité in vitro et in vivo, à l'exception du test in vitro sur le lymphome TK de la souris qui s'est révélé positif avec activation métabolique. Les résultats du test sur le lymphome TK de la souris n'ayant pas été confirmés par les autres tests réalisés in vitro et in vivo, le traitement par le rémifentanil n'est pas considéré comme présentant un risque génotoxique pour le patient.

Aucune étude de carcinogénicité chez l'animal à long terme n'a été réalisée avec le rémifentanil.

Il ne doit pas être reconstitué ou mélangé avec du soluté injectable de Ringer lactate ou du soluté injectable de Ringer lactate glucosé à 50 mg/ml (5 %). REMIFENTANIL KABI ne doit pas être mélangé avec du propofol ni placé dans la même solution de perfusion. Pour la compatibilité lors d'une administration dans une tubulure en cours de perfusion, voir la rubrique 6.6.

Il n'est pas recommandé de perfuser REMIFENTANIL KABI par la même tubulure que le sang, le sérum ou le plasma, car les estérases non spécifiques contenues dans les produits sanguins risquent d'hydrolyser le rémifentanil en son métabolite inactif.

REMIFENTANIL KABI ne doit pas être mélangé avec d'autres spécialités pharmaceutiques avant son administration.

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à 25°C.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution/dilution, voir rubrique 6.3.

Flacon transparent (verre de type I) de 6 ml muni d'une capsule et d'un bouchon en caoutchouc bromobutyle. Boîte de 1 ou 5 flacons.

REMIFENTANIL KABI doit être préparé pour une utilisation intraveineuse en ajoutant le volume approprié (comme indiqué dans le tableau ci-dessous) de l'un des diluants indiqués ci-dessous pour obtenir une solution reconstituée ayant une concentration d'environ 1 mg/ml.

Agiter jusqu'à dissolution complète. La solution reconstituée doit être limpide, incolore et ne contenir aucune particule visible.

Après reconstitution, REMIFENTANIL KABI ne doit pas être administré avant de procéder à une dilution supplémentaire pour obtenir des concentrations allant de 20 à 250 μg/ml (la dilution recommandée étant de 50 μg/ml chez l'adulte et de 20 à 25 μg/ml chez l'enfant de 1 an et plus) avec l'un des liquides injectables indiqués ci-dessous.

Pour une perfusion dans le cadre d'une anesthésie intraveineuse à objectif de concentration (AIVOC), la dilution recommandée de REMIFENTANIL KABI est comprise entre 20 et 50 µg/ml.

La dilution dépend des caractéristiques techniques du matériel de perfusion et des besoins estimés pour le patient.

· Solution glucosée à 50 mg/ml (5 %) sodique (chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %)) pour injection

Les liquides suivants peuvent également être utilisés lorsqu'ils sont utilisés dans une tubulure en cours de perfusion:

REMIFENTANIL KABI est compatible avec le propofol lorsqu'il est injecté dans une tubulure en cours de perfusion.

La solution doit être examinée visuellement avant administration pour vérifier l'absence de particules. La solution ne doit être utilisée que si la solution est limpide et qu'elle ne contient pas de particules.

Dans l'idéal, les perfusions intraveineuses de rémifentanil doivent être préparées au moment de leur administration (voir rubrique 6.3).

Le contenu du flacon est exclusivement à usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

· 576 554-6 ou 4009 576 554 6 4: Poudre en flacon verre de type I (6 ml). Boîte de 1.

· 576 555-2 ou 34009 576 555 2 5: Poudre en flacon verre de type I (6 ml). Boîte de 5.

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où il intervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121-96 du code de la santé publique).

	Rémifentanil INJECTION IV EN BOLUS (µg/kg)	Rémifentanil PERFUSION CONTINUE
		(µg/kg/min)
		Débit initial	Intervalle posologique
	Induction de l’anesthésie
	1 (injecté en plus de 30 s)	0,5 à 1	_
Médicaments associés	Entretien de l’anesthésie chez les patients ventilés
• Protoxyde d’azote (66%)	0,5 à 1	0,40	0,1 à 2
• Isoflurane (dose initiale de 0,5 CAM)	0,5 à 1	0,25	0,05 à 2
• Propofol (dose initiale de 100 µg /kg/min)	0,5 à 1	0,25	0,05 à 2

AGENT ANESTHÉSIQUE ASSOCIÉ*	INJECTION IV (bolus) (µg/kg)	PERFUSION CONTINUE
		(µg/kg/min)
		Débit initial	Débit d'entretien
Halothane (dose initiale de 0,3 CAM)	1	0,25	0,05 à 1,3
Sévoflurane (dose initiale de 0,3 CAM)	1	0,25	0,05 à 0,9
Isoflurane (dose initiale de 0,5 CAM)	1	0,25	0,06 à 0,9

Très fréquents	≥1/10
Fréquents	≥ 1/100 à < 1/10
Peu fréquents	≥ 1/1 000 à < 1/100
Rares	≥ 1/10 000 à < 1/1 000
Très rares	< 1/10 000

Intervention chirurgicale	Age (années), (n)	Conditions de l’étude (entretien)	Extubation (min) (moyenne (Ecart-type))
Chirurgie abdominale basse /urologique	0,5-16 (120)	TIVA : propofol (5-10 mg/kg/h) + rémifentanil (0,125 - 1,0 µg/kg/min)	11,8 (4,2)
Chirurgie abdominale basse /urologique	0,5-16 (120)	Anesthésie par inhalation : sévoflurane (CAM 1,0-1,5 ) et rémifentanil (0,125 – 1,0 µg/kg/min)	15,0 (5,6) (p<0,05)
Chirurgie ORL	4-11 (50)	TIVA : propofol (3mg/kg/h) + rémifentanil (0,5 µg/kg/min)	11 (3,7)
Chirurgie ORL	4-11 (50)	Anesthésie par inhalation : mélange de desflurane (CAM 1,3) et protoxyde d’azote	9,4 (2,9) Non significatif
Chirurgie générale ou ORL	2-12 (153)	TIVA : rémifentanil (0,2 - 0,5 µg/kg/min) + propofol (100 -200 µg/kg/min)	Temps d’extubation comparables (basés sur des données limitées)
		Anesthésie par inhalation : mélange de sevoflurane (CAM 1-1,5) + protoxyde d’azote

Présentation	Volume de diluant à ajouter	Concentration de la solution reconstituée
REMIFENTANIL KABI 1 mg	1 ml	1 mg/ml
REMIFENTANIL KABI 2 mg	2 ml	1 mg/ml
REMIFENTANIL KABI 5 mg	5 ml	1 mg/ml

Débit de perfusion du rémifentanil	Concentration sanguine de rémifentanil
(µg/kg/min)	(nanogrammes/ml)
0,05	1,3
0,10	2,6
0,25	6,3
0,40	10,4
0,50	12,6
1,0	25,2
2,0	50,5