RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 21/08/2012
NICORANDIL DEXCEL PHARMA 10 mg, comprimé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 10 mg de nicorandil.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé sécable.
Comprimé blanc à blanc cassé, rond, sécable sur une face et portant la mention « 10 » sur l'autre face.
Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.
4.1. Indications thérapeutiques
Les comprimés NICORANDIL DEXCEL PHARMA sont indiqués dans la prévention et le traitement à long terme de l'angor stable chronique.
4.2. Posologie et mode d'administration
Pendant 2 à 7 jours, une posologie initiale de 5 mg, deux fois par jour, avant de passer à la posologie usuelle de 10 mg, deux fois par jour et, si nécessaire, à 20 mg deux fois par jour.
Enfants : le nicorandil n'est pas recommandé chez l'enfant compte-tenu de l’absence de données concernant l’efficacité et la sécurité d’emploi.
Sujets âgés, insuffisants hépatiques et insuffisants rénaux : il n’existe pas de posologie spécifique pour ces populations à risque (voir rubrique 5.2). Mais comme pour tout médicament, il est recommandé d’utiliser la dose efficace la plus faible possible.
Le nicorandil NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les cas suivants :
· Hypersensibilité connue au nicorandil ou à l’un des excipients.
· Choc cardiogénique.
· Hypotension et insuffisance ventriculaire gauche avec faibles pressions de remplissage.
· En association aux inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5 (sildénafil, tadalafil, vardenafil), en raison du risque d’hypotension importante (voir rubriques 4.5 et 4.4) :
o chez tout patient traité par le nicorandil on ne doit pas prescrire d'inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5 tant que le patient est sous l'action du nicorandil.
o en cas de traitement par inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, le nicorandil est contre-indiqué.
Chez le patient sans antécédent coronarien présentant un premier épisode angineux au décours de l'activité sexuelle, il convient de rechercher par l'interrogatoire la prise éventuelle d'inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5 (le plus souvent, dans l'heure précédant l'activité sexuelle) et si tel est le cas de s'abstenir de tout traitement par le nicorandil.
D'une façon générale, d'après les données disponibles, le délai à respecter avant d'administrer du nicorandil à un patient exposé aux inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5 n'est pas précisément connu, mais peut être estimé à un minimum de 24 heures.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Des ulcérations gastro-intestinales, des ulcérations muqueuses et cutanées ont été rapportées avec le nicorandil (voir rubrique 4.8). La survenue de ces ulcérations doit conduire à l'arrêt définitif du nicorandil.
Ces ulcérations surviennent parfois tardivement et plus fréquemment aux doses thérapeutiques élevées. Elles peuvent être de localisation multiple chez un même patient. Elles ne répondent à aucun traitement et pour la plupart d’entre elles, seul un arrêt de nicorandil entraînera une guérison intervenant en quelques semaines à quelques mois.
Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées avec le nicorandil, parfois en association avec des glucocorticoïdes. Dans le contexte d’une ulcération sous nicorandil, la prescription de glucocorticoïdes pourrait représenter un facteur favorisant ces perforations.
Le nicorandil doit être administré avec prudence chez les patients hypovolémiques ou chez ceux qui présentent une pression artérielle systolique basse (par exemple, inférieure à 100 mmHg).
Le nicorandil, utilisé en association avec d'autres vasodilatateurs, des antidépresseurs tricycliques ou de l'alcool, peut potentialiser l'effet hypotenseur de ces produits (voir rubrique 4.5).
Les comprimés étant sensibles à l’humidité; il faut conseiller aux patients de les conserver dans la plaquette jusqu’à leur prise. En plus des comprimés de nicorandil, chaque plaquette contient, dans une zone séparée clairement identifiée, un comprimé de déshydratant à base de silice et sans principe actif.
Il est nécessaire de préciser aux patients qu’il ne faut pas ingérer ces comprimés de déshydratant. Leur ingestion accidentelle est en général sans conséquence, mais peut perturber le programme de prise des comprimés de nicorandil.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (sildénafil, tadalafil, vardenafil)
Risque d'hypotension importante (effet synergique) pouvant aggraver l'état d'ischémie myocardique et provoquer notamment un accident coronarien aigu.
Association à prendre en compte
+ Médicaments abaissant la pression artérielle (notamment les autres vasodilatateurs et les antidépresseurs tricycliques, en particulier s'ils sont associés à l'alcool)
Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.
Bien que les études chez l'animal n’aient montré aucun effet nocif du nicorandil sur le fœtus et en l’absence de données cliniques humaines, il est préférable de n’utiliser ce produit chez la femme enceinte que si les bénéfices thérapeutiques attendus sont supérieurs aux risques éventuels.
Allaitement
Les études chez l'animal ont montré que le nicorandil est éliminé en petites quantités dans le lait. On ne sait pas si le nicorandil est éliminé dans le lait chez la femme. Par conséquent, il n’est pas recommandé d’utiliser le nicorandil au cours de l’allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les termes de fréquence utilisés ci-après répondent aux définitions suivantes :
Très fréquent ≥ 1/10.
Fréquent ≥ 1/100, < 1/10.
Peu fréquent ≥ 1/1000, < 1/100.
Rare ≥ 1/10 000, < 1/1000.
Très rare < 1/10 000.
Affections du système nerveux :
Très fréquent : céphalées, particulièrement pendant les premiers jours du traitement. Une augmentation progressive des doses peut réduire la fréquence de ces céphalées.
Fréquent : vertiges.
Affections cardiaques :
Fréquent : augmentation de la fréquence cardiaque après l’administration de fortes doses.
Affections vasculaires :
Fréquent : vasodilatation cutanée avec flush.
Peu fréquent : baisse de la pression artérielle, en particulier après administration de fortes doses.
Affections gastro-intestinales :
Fréquent : nausées, vomissements.
Rare : des cas d’ulcérations du tube digestif telles que aphtes, ulcérations buccales, ulcérations de la langue, ulcérations intestinales et anales ont été rapportés. Ces ulcérations digestives, si elles progressent, peuvent évoluer vers des abcès, des perforations ou des fistules (voir rubrique 4.4).
Affections hépato-biliaires :
Très rare : atteintes hépatiques telles que hépatite, cholestase, ou jaunisse.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Rare : éruptions cutanées, prurits.
Très rare : angio-œdème, ulcérations de la peau et des muqueuses (principalement des ulcérations péri-anales, génitales et péristomales) (voir rubrique 4.4).
Affections oculaires :
Des cas exceptionnels d’ulcération de la cornée ont été rapportés (voir rubrique 4.4.).
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Rare : myalgie.
Troubles généraux :
Fréquent : sensation de faiblesse.
Information supplémentaire :
De plus, les effets indésirables suivants ont été rapportés à une fréquence différente dans l’étude IONA (Impact of Nicorandil in angina), conduite uniquement chez des patients à risque cardiovasculaire élevé.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Peu fréquent : angio-oedème.
Affections gastro-intestinales :
Fréquent : rectorragie.
Peu fréquent : ulcérations buccales.
Très rare : douleur abdominale.
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Peu fréquent : myalgie.
En cas de surdosage important, la symptomatologie attendue est une vasodilatation périphérique avec chute de la pression artérielle et tachycardie réflexe.
Prise en charge
Une surveillance de la fonction cardiaque et la mise en œuvre d’un traitement symptomatique des fonctions vitales sont recommandées. Si cela ne suffit pas, il est recommandé d’avoir recours à un remplissage vasculaire. En cas de mise en jeu du pronostic vital, on aura éventuellement recours à des produits vasopresseurs.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: autres vasodilatateurs utilisés dans les troubles cardiaques.
Code ATC: C01DX16
Le nicorandil possède un double mécanisme d'action conduisant à la relaxation du muscle lisse vasculaire. L'activation des canaux potassiques provoque une vasodilatation artérielle, réduisant ainsi la post-charge, tandis que le radical nitré favorise la vasodilatation et entraîne une diminution de la précharge.
NICORANDIL DEXCEL PHARMA exerce un effet vasodilatateur direct sur les artères coronaires sans entraîner de phénomène de vol coronaire.
De l'ensemble de ces actions résultent une augmentation du débit sanguin dans les zones myocardiques poststénotiques et une amélioration de l'oxygénation du myocarde.
Au cours de l'étude IONA, une réduction des complications des troubles cardiaques coronariens a été démontrée chez les patients souffrant d'angine de poitrine traités avec du nicorandil.
L'étude IONA, randomisée, en double aveugle, contrôlée a comparé l'effet du nicorandil par rapport à un placebo sur la réduction de la fréquence des événements coronariens chez 5 126 patients, hommes ou femmes, sous traitement anti-angineux standard et présentant un angor stable avec un risque cardiovasculaire élevé défini par: 1) un antécédent d'infarctus du myocarde, ou 2) un pontage aorto-coronarien ou 3) une insuffisance coronarienne confirmée (par angiographie ou une épreuve d'effort positive dans les deux années précédentes), associée à au moins un des facteurs de risque suivants: hypertrophie ventriculaire gauche à l'ECG, fraction d'éjection ventriculaire gauche de 45 % ou une taille diastolique de l'extrémité supérieure à 55 mm, âge ≥ 65 ans, diabète (de type 1 ou 2), hypertension, trouble vasculaire périphérique ou trouble cérébrovasculaire.
Les patients ont été exclus de l'étude s'ils recevaient des sulfonylurées. En effet, ces patients ne peuvent bénéficier du traitement étant donné que les sulfonylurées ont la capacité de fermer les canaux potassiques et peuvent par conséquent s'opposer à certains des effets du nicorandil.
Le suivi de l'étude pour l'analyse des critères d'évaluation a duré entre 12 et 36 mois, avec un suivi moyen de 1,6 ans.
L'analyse du critère d'évaluation primaire associant les décès coronariens, les infarctus du myocarde non fatals et les hospitalisations non programmées pour douleur cardiaque montre que les événements sont survenus chez 13,1 % des patients traités avec nicorandil contre 15,5 % chez les patients recevant le placebo (risque relatif de 0,83, p = 0,014). Une analyse post-hoc montre que les taux de syndromes coronariens aigus (décès coronariens, infarctus du myocarde non fatals et angor instable), critère défini a posteriori, ont été de 6,1 % chez les patients traités au nicorandil contre 7,6 % des patients recevant le placebo (risque relatif de 0,79, p = 0,028). Tous les événements cardiovasculaires ont été significativement réduits dans le groupe nicorandil par rapport au groupe placebo avec 14,7 % contre 17,0 % (risque relatif de 0,86, p = 0,027). La validité de ces résultats a été confirmée par une nouvelle analyse du critère d'évaluation principal prenant en compte la mortalité toute cause au lieu de la mortalité cardiovasculaire (nicorandil 14,9 % contre 17,3 % pour placebo, hazard ratio de 0,85, p = 0,021). Il n'a pas été observé de diminution significative des décès coronariens ou des infarctus du myocarde non fatals seuls. L'étude n'a pas la puissance pour détecter, et n'a pas détecté de réduction statistiquement significative pour chaque composante individuelle du critère d'évaluation.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le nicorandil est complètement absorbé. Il n'y a pas d'effet de premier passage significatif. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 30 à 60 minutes et sont en relation linéaire avec la dose ingérée. Le métabolisme se fait principalement par dénitration de la molécule dans le parcours du nicotinamide avec moins de 20 % de la dose administrée excrétée dans l'urine. Lors de la principale phase d'élimination, la demi-vie est d'environ 2 heures. Le nicorandil est peu lié aux protéines plasmatiques.
Le profil pharmacocinétique du nicorandil est peu modifié chez les personnes âgées, les patients insuffisants hépatiques ou insuffisants rénaux.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques ne révèlent pas de risque particulier pour l'homme sur la base d'études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité de dose répétée, de génotoxicité, de potentiel cancérogène et de toxicité sur la reproduction et le développement.
Les effets observés dans les études de toxicité concernant la reproduction (augmentation des pertes préimplantatoires, mortalité fœtale et mortalité périnatale), ainsi que dans les études de toxicité concernant les doses répétées (affections au niveau des muscles testiculaires et squelettiques chez le rat et effets cardiovasculaires chez le chien) ont été observés avec des expositions considérées comme largement supérieures à l'exposition maximale humaine, indiquant alors une faible pertinence pour l'utilisation clinique.
Mannitol, alcool cétylique, croscarmellose sodium, povidone, stéarylfumarate de sodium, silice colloïdale anhydre.
Sans objet.
18 mois.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
10, 28, 56 et 60 comprimés sécables sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium) avec une couche de déshydratant intégrée.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
DEXCEL PHARMA LIMITED
1 COTTESBROOKE PARK
HEARTLANDS BUSINESS PARK, DAVENTRY
NORTHHAMPTONSHIRE, NN11 8YL
ROYAUME UNI
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 216 880-9 ou 34009 216 880 9 2: 10 comprimés sécables sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 216 881-5 ou 34009 216 881 5 3: 28 comprimés sécables sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 216 882-1 ou 34009 216 882 1 4: 56 comprimés sécables sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 216 883-8 ou 34009 216 883 8 2: 60 comprimés sécables sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.