Résumé des Caractéristiques du Produit

La dose libérée par chaque gélule de 5, 10, 20 ou 40 mg est d’approximativement 3,4 mg ; 7,7 mg ; 16,5 mg et 34,1 mg, respectivement.

La gélule contenant 5 mg est moitié blanche, moitié transparente et porte la mention 5 mg.

La gélule contenant 10 mg est moitié jaune, moitié transparente et porte la mention 10 mg.

La gélule contenant 20 mg est moitié rose, moitié transparente et porte la mention 20 mg.

Les gélules contenant 40 mg sont moitié rouge, moitié transparentes et portent la mention 40 mg.

Aridol est indiqué dans l’identification de l’hyperréactivité bronchique chez les sujets dont le Volume Expiratoire Maximum au cours de la première Seconde (VEMS) basal est supérieur ou égal à 70% des valeurs théoriques.

Les gélules sont disponibles dans une trousse contenant un inhalateur et un nombre suffisant de gélules pour la réalisation d’un test de provocation à la dose maximale.

Le test à l’Aridol ne doit pas être utilisé chez l’enfant âgé de moins de 6 ans car il n’est pas possible d’obtenir des mesures spirométriques reproductibles à cet âge (voir rubrique 5.1).

Les données disponibles sur l’utilisation d’Aridol chez les patients âgés de 6 à 18 ans étant limitées, l’utilisation d’Aridol n’est pas recommandée dans cette population

Avant de procéder au test de provocation, une spirométrie doit être réalisée. Le VEMS basal doit être reproductible.

Le patient doit être assis confortablement. Il doit avoir une bonne position afin de faciliter une libération efficace d’Aridol dans les voies aériennes. Le test doit se dérouler de la manière suivante :

2. Insérer la gélule à 0 mg dans l’inhalateur. Percer la gélule en appuyant délicatement sur les deux boutons pressoirs du dispositif : n’appuyer qu’une seule fois, une seconde manoeuvre pourrait faire éclater la gélule.

3. Le patient doit d’abord expirer tout l’air de ses poumons avant d’inhaler la poudre par l’intermédiaire de l’inhalateur. L’inhalation doit être profonde, rapide et contrôlée.

4. A la fin de l’inspiration profonde, mettre en route un chronomètre. Le patient doit retenir son souffle pendant 5 secondes puis expirer par la bouche avant de retirer le pince-nez.

5. Au bout de 60 secondes, on mesure le VEMS au moins deux fois afin d’obtenir deux mesures reproductibles. La valeur la plus élevée correspond au VEMS basal. Le VEMS cible est alors calculé, en multipliant le VEMS basal par 0,85.

6. Insérer la capsule de 5 mg dans l’inhalateur et procéder comme ci-dessus.

7. Répéter les étapes 1-5 en augmentant les doses par paliers, comme mentionné dans le tableau suivant, jusqu’à ce qu’une réponse positive soit obtenue ou jusqu’à une dose cumulative maximum de 635 mg.

o bien que la diminution totale soit < 15%, la diminution observée entre deux doses successives est de 11% (≥ 10%), le test est donc positif.

1. Toujours respecter un délai minimum entre la mesure du VEMS et la dose suivante afin d’obtenir un effet osmotique bronchique cumulatif.

2. Toujours obtenir au moins deux mesures acceptables du VEMS après chaque dose. Il est parfois nécessaire de pratiquer plus de 2 mesures, notamment en cas de variabilité entre les mesures ou en cas de mauvaise manipulation au cours de la mesure (ex. le patient s’est mis à tousser).

3. Les doses à 80 mg et 160 mg sont atteintes en utilisant plusieurs capsules à 40 mg (c’est-à-dire, 2 x 40 mg et 4 x 40 mg, respectivement). Pour ces doses précises, ne pas attendre entre l’administration de chaque gélule : administrer toutes les gélules à la suite jusqu’à ce que la dose totale ait été inhalée.

4. Après inhalation d’une dose, toujours s’assurer que la gélule est vide. Il est possible d’effectuer une seconde inhalation à partir de la même gélule s’il reste de la poudre dans la gélule.

La plupart des patients récupèrent spontanément après le test de provocation. Néanmoins, lorsque le test de provocation est positif ou en cas d’aggravation de l’asthme, administrer une dose standard de bêta₂-agoniste pour accélérer la récupération. Il est également possible d’administrer une dose standard de bêta₂-agoniste pour accélérer la récupération chez les sujets dont le test de provocation est négatif. Après administration d’un bêta₂-agoniste, le VEMS revient généralement à sa valeur basale en 10-20 minutes. Surveiller les patients jusqu’à ce que leur VEMS soit revenu à la valeur basale (± 5%).

Aridol ne doit pas être administré aux patients dont l’obstruction bronchique est sévère (VEMS < 50 % de la valeur théorique ou <1,0 L) ou dont l’état est susceptible de s’aggraver en cas de bronchospasme provoqué ou d’expirations répétées. Le test de provocation est contre-indiqué notamment chez les malades ayant souffert d’anévrysme de l’aorte ou d’anévrysme cérébral, d’hypertension artérielle non contrôlée, d’infarctus du myocarde ou d’un accident vasculaire cérébral au cours des six derniers mois.

Aridol doit être administré exclusivement par voie inhalée. Le mannitol inhalé entraîne une bronchoconstriction. Le test d’inhalation par Aridol doit être exclusivement pratiqué dans un environnement clinique ou dans un laboratoire hospitalier approprié, sous la surveillance d’un médecin expérimenté et par un médecin ou un autre professionnel de santé ayant reçu la formation appropriée pour la pratique des tests de provocation bronchique et la prise en charge du bronchospasme aigu. Le médecin responsable, ayant reçu une formation adéquate pour le traitement du bronchospasme aigu, y compris l’utilisation adéquate de l’équipement de réanimation, devra se trouver à proximité afin de répondre dans les plus brefs délais à une situation d’urgence. L’équipe médicale devra également disposer d’un stéthoscope, d’un tensiomètre et d’un oxymètre de pouls.

Ne jamais laisser un patient sans surveillance au cours du test une fois le produit administré.

Dans la zone où le test est pratiqué, on doit impérativement avoir à disposition des produits permettant le traitement du bronchospasme sévère, notamment de l’adrénaline pour injection sous-cutanée, ainsi que du salbutamol ou d’autres agonistes-bêta disponibles dans des inhalateurs doseurs. De l’oxygène doit également être à disposition, ainsi qu’un nébuliseur à faible volume pour l’administration de bronchodilatateurs.

Les précautions relatives à la pratique de la spirométrie et au test de provocation bronchique doivent être respectées ; une attention particulière doit être portée aux patients souffrant d’un trouble ventilatoire obstructif (VEMS basal inférieur à 70% des valeurs théoriques ou valeur absolue inférieure ou égale à 1,5 L chez l’adulte), de bronchoconstriction provoquée par la spirométrie, d’hémoptysie d’origine inconnue, de pneumothorax, ayant eu une intervention chirurgicale abdominale, thoracique ou intraoculaire récente, d’angor instable, d’incapacité à produire une spirométrie de qualité acceptable ou chez les patients ayant souffert d’une infection des voies respiratoires basses au cours des 2 dernières semaines.

En cas d’asthme provoqué par la spirométrie elle-même ou d’une diminution du VEMS supérieure à 10 % après l’administration de la gélule de 0 mg, une dose standard de bronchodilatateur doit être administrée par inhalation et il faut interrompre le test par Aridol.

Exercice physique : la pratique d’un exercice physique intense doit être absolument évitée le jour du test, car elle peut fausser le résultat.

Tabac : le tabac étant susceptible de fausser les résultats du test, il est recommandé aux patients de ne pas fumer pendant une période d’au moins 6 heures avant le test.

Il n’existe aucune donnée disponible sur les effets du test par Aridol lorsque sa pratique est répétée sur une courte période, c’est pourquoi une attention toute particulière est nécessaire avant toute administration répétée d’Aridol.

Le test par Aridol ne doit pas être pratiqué chez les enfants de moins de 6 ans étant donné leur incapacité à fournir des mesures spirométriques reproductibles.

Les données disponibles sur l’utilisation d’Aridol dans les patients âgés de 6 à 18 ans étant limitées, l’utilisation d’Aridol n’est pas recommandée dans cette population.

Une prise régulière de corticoïdes par voie inhalée réduit la sensibilité des voies aériennes à l’Aridol et entraîne, chez un grand nombre d’individus, une inhibition totale de la réponse bronchoconstrictrice.

Tout traitement par les médicaments suivants doit être interrompu avant le test par Aridol, leurs effets pouvant entraîner des résultats erronés :

Temps d’interruption recommandé avant le test par Aridol pour les médicaments suivants :

Temps d’interruption	Médicament
6-8 heures	Agents anti-inflammatoires non stéroïdiens par voie inhalée ex. cromoglycate de sodium, nédocromil de sodium
8 heures	BêTA₂-AGONISTES d’action brève ex. salbutamol, terbutaline
12 heures	CORTICOIDeS en inhalation ex. dipropionate de béclométhasone, budésonide, propionate de fluticasone
12 heures	BROMURE D’IPRATROPIUM
24 heures	BêTA₂-AGONISTES à action prolongée ex. salmétérol, formotérol
24 heures	CORTICOIDeS en inhalation associés à des BêTA₂-AGONISTES à action prolongée ex. fluticasone et salmétérol, budésonide et formotérol
24 heures	THéOPHYLLINE
72 heures	bromure de TIOTROPIUM
72 heures	ANTIHISTAMINiques ex. cétirizine, fexofénadine et loratadine
4 jours	antagonistes des récepteurs des leucotriènes ex. montelukast sodique

Aliments et boissons : L’ingestion de quantités importantes de café, de thé, de boissons au cola, de chocolat ou de tout autre aliment ou boisson contenant de la caféine est susceptible de diminuer la réponse bronchique ; aussi, leur utilisation doit être absolument défendue le jour du test.

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de D-mannitol chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Les effets d’une réaction d’hyperréactivité bronchique potentielle sur la mère et/ou le fœtus ne sont pas connus. Par conséquent, Aridol ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte.

Aucun effet chez les nouveau-nés/nourrissons allaités n’est attendu dans la mesure où l’exposition systémique de la femme qui allaite à D-mannitol est négligeable. Aridol peut être utilisé en cas d’allaitement.

Il n’y a pas d’étude clinique concernant les effets du mannitol sur la fertilité. Aucune étude n’a été menée sur la reproduction chez l’animal avec le mannitol inhalé. Cependant, des études réalisées avec le mannitol administré par voie orale n’ont pas mis en évidence d’effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Aucun effet n’a cependant été identifié à ce jour.

Une réaction positive à l’Aridol peut entraîner des symptômes de bronchospasme, tels qu’oppression thoracique, toux ou respiration sifflante.

La population prise en compte pour l’établissement du profil de sécurité comptait 1 046 sujets, dont des patients souffrant d’asthme ou de symptômes suggérant un asthme et des individus sains âgés de 6 à 83 ans ayant participé aux deux essais cliniques. La répartition raciale des sujets était la suivante : 84 % de sujets caucasiens, 5 % de sujets asiatiques, 4 % de sujets noirs et 7 % de sujets autres. Dans l’étude DPM-A-301, les effets indésirables ont été surveillés depuis le début de l’épreuve de provocation jusqu’à une semaine après le jour du test. Dans l’étude DPM-A-305, les effets indésirables ont été rapportés au moment des tests et le jour suivant. Aucun effet indésirable grave n’a été rapporté à la suite de l’épreuve de provocation bronchique avec Aridol au cours de l’un ou l’autre essai. La demi-vie du mannitol étant courte, on s’attend à ce que le lien de cause à effet diminue durant cette même période. Aucun effet indésirable grave n’a été rapporté au cours de l’étude. La plupart des effets indésirables rapportés étaient d’intensité légère et transitoire.

La plupart des patients ont souffert de toux au cours de l’épreuve de provocation. Cependant, dans la majorité des cas (87%), elle n’était qu’occasionnelle. Chez les autres patients, elle était suffisamment fréquente pour que l’on doive retarder la poursuite du test (13%), voire l’interrompre (1%). Une douleur pharyngolaryngée a également été fréquemment rapportée ; sa survenue peut être diminuée en rinçant la bouche du sujet après le test. Chez cinq sujets adultes (0,6 %), les études ont été interrompues moins d’un jour après l’administration d’Aridol en raison d’une toux, d’une diminution de la fonction pulmonaire, d’une sensation de nervosité, d’un mal de gorge ou d’une irritation de la gorge. Chez un sujet (0,4 %), les études ont été interrompues moins d’un jour après l’administration d’Aridol en raison de haut-le-cœur.

Les réactions indésirables rapportées au cours des deux études sont énumérées ci-après par classe d’organes et en fréquence absolue Tres frèquent (³1/10), Fréquent (³1/100, <1/10), Peu fréquent (³1/1 000, <1/100), Rare (³1/10 000, <1/1 000) , Tres rare (<1/10 000)

Fréquent : Douleur pharyngolaryngée, toux*, rhinorrhée, irritations de la gorge, asthme aggravé, dyspnée.

* La toux n’a été considérée comme un effet indésirable que si elle est apparue au cours du test de provocation et a entraîné l’interruption du test.

Les personnes sensibles sont susceptibles de souffrir d’une réaction d’hyperréactivité en cas de surdosage. La réaction peut être traitée par agent bronchodilatateur. Au cours de certaines études cliniques, il est arrivé que des patients aient inhalé une dose supplémentaire après une diminution de 15% de leur VEMS (ces études utilisaient une diminution du VEMS cible de 20-25%). La diminution maximum mesurée était de 50,2%. En cas de bronchoconstriction excessive, administrer un bêta2-agoniste, voire de l’oxygène si nécessaire.

Classe pharmacothérapeutique : autres agents diagnostiques, code ATC : V04CX

Aridol est un agent qui permet de réaliser un test de provocation bronchique indirecte. Il est utilisé pour mesurer l’hyperréactivité bronchique.

Les données publiées indiquent que le mannitol en inhalation augmente l’osmolarité au sein des voies aériennes, entraînant une libération de différents médiateurs de la bronchoconstriction à partir des cellules inflammatoires présentes dans les voies aériennes. Ces médiateurs agissent ensuite sur des récepteurs spécifiques et entraînent la contraction du muscle lisse bronchique et le rétrécissement des voies aériennes.

L’aptitude du test par Aridol à identifier l’hyperréactivité bronchique a été étudiée au cours d’une étude clinique portant sur 646 sujets (âgés de 6 à 83 ans). Parmi eux, 466 patients adultes (âgés d’au moins 18 ans) ont participé à l’étude dans son intégralité. Les sujets ont subi chacun deux tests de provocation au cours de deux visites distinctes : un par mannitol et un par solution salée hypertonique.

Une fois l’étude terminée, un médecin spécialiste des maladies respiratoires a évalué les données cliniques et classé les sujets en deux catégories : asthmatiques et non-asthmatiques en fonction de leurs antécédents médicaux, de leurs antécédents de symptômes respiratoires, de leurs traitements et des résultats du test de provocation à la solution salée hypertonique. Comparé à ce diagnostic clinique, le test de provocation au mannitol a montré chez l’adulte une sensibilité de 55% et une spécificité de 98%. La valeur prédictive positive était de 99 % et la valeur prédictive négative de 34%.

Le test de provocation au mannitol était positif (diminution de 15% du VEMS) chez 211 sujets adultes à une dose moyenne de 120,2 mg. La diminution moyenne maximale du VEMS (± écart-type) des deux tests était comparable : 21,0% (± 5,7) pour le mannitol et 21,3 % (± 5,9) pour la solution salée hypertonique.

Sur les 169 sujets adultes définis comme asthmatiques par le spécialiste des maladies respiratoires mais ne répondant pas au mannitol, 84% prenaient des corticoïdes par voie inhalée soit en monothérapie, soit en association avec des bêta₂-agonistes à action prolongée. La diminution moyenne en % du VEMS dans ce groupe était de 6,3 % (± 3,7). La corticothérapie concomitante est un facteur important dans l’interprétation des résultats du test de provocation indirecte. Chez les 195 patients adultes qui n’étaient pas traités par des corticoïdes par voie inhalée, le test de provocation au mannitol, comparé au diagnostic clinique, montrait une sensibilité de 65% et une spécificité de 98%. La valeur prédictive positive était de 97% et la valeur prédictive négative de 68%.

Dans la seconde étude clinique, l'Aridol a été comparé à la méthacholine dans la détection de l'hyperréactivité bronchique chez les sujets présentant des symptômes évocateurs d'asthme, mais sans un diagnostic précis de l’asthme. 509 sujets âgés de 6 à 50 ans ont été enrôlés avec 419 et 420 sujets ayant reçu respectivement au moins une dose d'Aridol ou de méthacholine,La dose maximale cumulée d'Aridol était de 635 mg.

Au cours de l'étude, les sujets ont subi trois types de tests de provocation bronchique, par un effort, l'Aridol et la méthacholine. Un test d'effort positif a été défini comme une diminution du VEMS ≥ 10%, un test de provocation bronchique positif avec l'Aridol a été défini par soit une diminution du VEMS ≥ 15% par rapport aux valeurs initiales, soit une réduction entre-dose du VEMS ≥ 10%, et une réponse méthacholine positive a été définie comme une diminution du VEMS ≥ 20% après avoir respiré la méthacholine à une concentration inférieure ou égale à 16 mg/m. La sensibilité et la spécificité des tests à l’Aridol ou à la méthacholine ont été calculées avec comme étalon de référence le test à l’effort. Elles ont aussi été déterminées avec comme étalon de référence le diagnostic d’asthme ou non posé par un clinicien à la fin de l’étude, en insu du résultat des tests. Les tests de provocation au mannitol et à la méthacholine ont démontré des performances diagnostiques comparables lorsque la référence était le test à l’effort.

Comparaisons de la sensibilité et de la spécificité pour le test d'Aridol et la méthacholine dans l'étude DPM-A-305, selon l’étalon de référence

Il n’existe aucune donnée pharmacocinétique disponible concernant le mannitol sous forme de poudre sèche, suite à une administration par voie inhalée, mais les données issues des études chez l’animal, bien que limitées, indiquent une demi-vie d’absorption d’approximativement 12-60 minutes. Suite à l’absorption, le profil pharmacocinétique du mannitol inhalé devrait théoriquement suivre celui du mannitol administré par voie intraveineuse.

Lors d’une administration par voie intraveineuse, le mannitol est presque exclusivement éliminé par filtration glomérulaire sous forme inchangée et 80 % de la dose est excrétée dans les urines en une période de 3 heures. La demi-vie d’élimination chez l’adulte est approximativement de 1 à 2 heures. En cas d’insuffisance rénale, la demi-vie est prolongée, cela ne semble pas avoir une implication clinique significative.

Les données non cliniques issues des études de toxicologie, de génotoxicité et de tolérance locale de l’administration répétée per os, à court et à long terme, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Aucune étude sur les fonctions de reproduction pour le mannitol en inhalation n’a été menée chez l’animal. Cependant, les études menées sur le mannitol administré par voie orale n’indiquent aucun effet tératogène à des doses maximales de 1,6 g/kg chez la souris et le rat ou de 1,2 g/kg chez le hamster.

En outre, la sécurité de la voie inhalée a été démontrée par une étude de toxicologie sur une dose unique et une dose répétée sur deux semaines chez le rat, qui n’a révélé aucun résultat significatif d’un point de vue toxicologique.

Les gélules sont disponibles dans des plaquettes thermoformées en aluminium/aluminium.

· 573 186-6 ou 34009 573 186 6 6: 19 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium – Aluminium) + un inhalateur (styrène)

	Traitement	Sensibilité % (IC 95% )	Spécificité % (IC 95%)
Test d'effort
	Aridol	59 (51, 66)	65 (59, 71)
	Méthacholine	56 (48, 63)	69 (64, 75)
Diagnostics des médecins
	Aridol	56 (49, 62)	73 (66, 80)
	Méthacholine	51 (45, 57)	75 (66 ,80)

Augmentation des doses lors d’un test de provocation par ARIDOL
Dose n°	Dose mg	Dose cumulative mg	Capsules par dose
1	0	0	1
2	5	5	1
3	10	15	1
4	20	35	1
5	40	75	1
6	80	155	2 x 40 mg
7	160	315	4 x 40 mg
8	160	475	4 x 40 mg
9	160	635	4 x 40 mg