Résumé des Caractéristiques du Produit

Estradiol .......................................................................................................................... 10 microgrammes

Sous forme d'estradiol hémihydraté ................................................................................. 10, 3 microgrammes

Comprimé pelliculé blanc, biconvexe, gravé « NOVO 278 » d'un côté. Diamètre de 6 mm.

Traitement de l'atrophie vaginale due à un déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées (voir la rubrique 5.1).

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

Si la patiente a oublié de prendre une dose, celle-ci doit être prise dès que possible. Il faut éviter de prendre une double dose.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l’indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible (voir rubrique 4.4).

VAGIFEM est un traitement vaginal local et chez les femmes avec un utérus intact, un traitement progestatif n’est pas nécessaire (voir rubrique 4.4).

Les infections vaginales doivent être traitées avant le début d’un traitement par VAGIFEM.

2. Insérer l'applicateur dans le vagin jusqu'à ce qu'une résistance soit rencontrée (8-10 cm).

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées ou antécédents de tumeurs malignes estrogéno-dépendantes (exemple : cancer de l’endomètre).

· Antécédent d’accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).

· Troubles thrombophiliques connus (par exemple déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4).

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde).

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d’affection hépatique, jusqu’à la normalisation des tests hépatiques.

· Hypersensibilité connue à l’une des substances actives ou à l’un des excipients.

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, un traitement hormonal substitutif (THS) ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d’effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi.

Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers sont recommandés, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant. Les examens, y compris des examens appropriés par imagerie tels qu'une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Les données pharmacocinétiques concernant VAGIFEM montrent qu’il y a une très faible absorption systémique de l’estradiol au cours du traitement (voir rubrique 5.2) ; cependant, s’agissant d’un THS, les points suivants doivent être pris en considération, notamment en cas d’utilisation répétée ou à long terme de ce médicament.

Si l’une des situations suivantes est présente, est survenue précédemment, et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les situations suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours d’un traitement par estrogènes, en particulier :

· Facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d’hérédité pour le cancer du sein.

Le profil pharmacocinétique de VAGIFEM montre qu’il y a une très faible absorption systémique de l’estradiol au cours du traitement (voir rubrique 5.2). De ce fait, la réapparition ou l’aggravation des situations mentionnées ci-dessus est moins probable que lors d’un traitement systémique à base d’estrogènes.

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’une contre-indication ou dans les cas suivants :

VAGIFEM étant une préparation faiblement dosée en estradiol agissant localement, l’apparition des situations mentionnées ci-dessus est moins probable que lors d’un traitement systémique par estrogènes.

Les femmes non hystérectomisées et qui présentent des saignements anormaux d’étiologie inconnue ou les femmes non hystérectomisées et qui ont été traitées précédemment par des estrogènes seuls, doivent être examinées avec attention afin d’exclure une hyperstimulation ou une tumeur de l’endomètre avant de débuter un traitement avec VAGIFEM.

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d’hyperplasie endométriale et de cancer de l’endomètre augmente en cas d’administration prolongée d’estrogènes seuls. Le risque de cancer de l’endomètre chez les utilisatrices d’estrogènes seuls est multiplié par 2 à 12 comparativement aux non-utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose d’estrogène. Après l’arrêt du traitement, ce risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Après arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Au cours du traitement par VAGIFEM, une absorption systémique mineure peut se produire chez certaines patientes, notamment pendant les deux premières semaines d’administration quotidienne. Cependant, toutes les concentrations moyennes d’estradiol dans le plasma (C_{moy (0-24)}) lors des jours d’évaluation sont restées dans les valeurs post-ménopausiques chez toutes les patientes (voir rubrique 5.2).

La sécurité endométriale des estrogènes administrés par voie vaginale à long terme (plus d’un an) ou de façon répétée est incertaine. Par conséquent, en cas de traitement répété, il convient de revoir le traitement au moins une fois par an, avec une attention particulière pour tout symptôme d’hyperplasie ou de cancer de l’endomètre.

En règle générale, un traitement hormonal substitutif avec des estrogènes ne doit pas être prescrit pour une durée de plus d’un an sans effectuer un nouvel examen clinique comprenant un examen gynécologique.

La survenue de saignements ou de « spottings » pendant le traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminer une pathologie maligne de l’endomètre.

Il est recommandé aux patientes de consulter leur médecin en cas de survenue de saignements ou de « spottings » pendant leur traitement avec VAGIFEM.

Une stimulation par des estrogènes seuls peut provoquer une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d’endométriose. Une surveillance étroite est recommandée lors de l’utilisation de ce médicament chez les femmes hystérectomisées suite à une endométriose, surtout si elles ont une endométriose résiduelle.

Les données disponibles suggèrent une augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif, et potentiellement aussi chez celles prenant un THS à base d’estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.

L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women’s Health Initiative Study (WHI) n’a pas montré d’augmentation du risque de cancer chez les femmes traitées par un THS à base d’estrogènes seuls.

Les études épidémiologiques montrent pour la plupart une légère augmentation du risque de survenue de cancer du sein plus faible que chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné.

L’augmentation du risque devient significative après quelques années d’utilisation mais disparaît en quelques années (au plus 5 ans) après l’arrêt du traitement.

La relation entre risque de cancer du sein et traitement estrogénique vaginal à faible dose n’est pas certaine.

Les THS, particulièrement les traitements estroprogestatifs, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic radiologique de cancer du sein.

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. L’utilisation à long terme (au moins 5 à 10 ans) d’1 THS à base d’estrogènes seuls a été associée à un risque légèrement augmenté de cancer ovarien. Des études incluant l'étude WHI suggèrent que l'utilisation à long terme de THS estro-progestatifs peut entraîner un risque similaire ou légèrement inférieur (voir rubrique 4.8).

La relation entre cancer ovarien et traitement estrogénique vaginal à faible dose n’est pas certaine.

Le traitement hormonal substitutif (THS) est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d’un tel événement est plus élevée au cours de la première année d’utilisation du THS.

Les patientes ayant une maladie thrombophilique connue ont un risque majoré de TEV, et les THS peuvent accroître ce risque. Par conséquent l’utilisation d’un THS est contre-indiquée chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

Les facteurs de risque de TEV généralement reconnus incluent l’utilisation d’estrogènes, l’âge avancé, une chirurgie lourde, l’immobilisation prolongée, l’obésité (IMC>30 kg/m²), la période de grossesse/postpartum, le lupus érythémateux disséminé (LED) et le cancer. Il n’existe pas de consensus concernant le rôle possible des varices dans la TEV.

La relation entre thromboembolie veineuse et traitement estrogénique vaginal à faible dose n’est pas certaine.

Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. En cas d'immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement 4 à 6 semaines avant l'intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens).

Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficit en antithrombine III, en protéine S ou protéine C, ou combinaisons de troubles), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes sous traitement anticoagulant chronique, le rapport bénéfice/risque de l’utilisation du THS doit être soigneusement évalué.

La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée.

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne préexistante traitées par une association d’estro-progestatifs ou par des estrogènes seuls.

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant les estrogènes seuls.

Une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique a été montré chez les femmes traitées par une association d’estro-progestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou le temps après la ménopause. Cependant, comme le risque absolu de base d’accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l’âge, le risque global de survenue d’un accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec l’âge (voir rubrique 4.8).

La relation entre AVC et traitement estrogénique vaginal à faible dose n’est pas certaine.

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d’augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

La relation entre hypertriglycéridémie préexistante et traitement estrogénique vaginal à faible dose n’est pas connue.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l’augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d’autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticostéroïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D’autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

L’absorption systémique minimale d’estradiol après administration vaginale (voir rubrique 4.2) doit probablement avoir des effets moins prononcés sur les protéines plasmatiques de transport que les hormones systémiques.

Le THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Certaines données de l’étude WHI indiquent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement THS combiné continu ou estrogènique seul après 65 ans.

L’applicateur intravaginal peut causer des lésions locales mineures, notamment chez les patientes avec des atrophies vaginales sévères.

Cependant, le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l’utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes.

La découverte d'une grossesse au cours d'un traitement par VAGIFEM 10 microgrammes impose l'arrêt immédiat du traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes.

Plus de 673 patientes ont été traitées par VAGIFEM 10 microgrammes lors des essais cliniques. Parmi-elles, 497 patientes ont été traitées sur une durée de 52 semaines.

Les effets secondaires liés aux estrogènes tels que douleurs mammaires, œdème périphérique et saignements post-ménopausiques ont été rapportés à un très faible taux (proches du groupe placebo) avec VAGIFEM 10 microgrammes. Si ces effets indésirables se produisent, c’est la plupart du temps seulement en début de traitement. Les effets secondaires observés avec une fréquence plus élevée chez les patientes traitées par VAGIFEM 10 microgrammes par rapport au placebo et probablement imputables au traitement, sont présentés ci-dessous.

Système de classe organe	Effets indésirables	Effets indésirables	Effets indésirables
	fréquents	peu fréquents	rares
	≥ 1/100 ; < 1/10	≥ /1 000 ; <1/100	≥1/10 000 ; <1/1 000
Infections et infestations		Mycose vulvovaginale
Affections du système nerveux	Céphalée
Affections gastro-intestinales	Douleur abdominale	Nausées
Affections des organes de reproduction et du sein	Hémorragie vaginale, Perte vaginale ou gêne vaginale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Rash
Investigations		Prise de poids
Affections vasculaires		Bouffées de chaleur, Hypertension

En plus des événements précédemment mentionnés, les effets indésirables présentés ci-après ont été rapportés spontanément chez des patientes traitées par VAGIFEM 25 microgrammes, et sont considérés comme probablement imputables au traitement. La fréquence de ces effets indésirables spontanés est très rare (< 1/10 000 patientes-année).

· Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) : cancer du sein, cancer de l’endomètre.

· Affections du système immunitaire : réactions d’hypersensibilité généralisée (par exemple : réaction / choc anaphylactique).

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané : urticaire, rash érythémateux, rash prurigineux, prurit génital.

· Affections des organes de reproduction et du sein : hyperplasie endométriale, irritation vaginale, douleur vaginale, vaginisme, ulcération vaginale.

· Troubles généraux et anomalies au site d’administration : inefficacité du médicament.

· Investigations : prise de poids, augmentation du taux d’estrogènes dans le sang.

D’autres effets indésirables ont été rapportés lors de l’administration d’un traitement estrogénique. L’estimation du risque est basée sur une exposition systémique et on ne sait pas si elle s’applique aux traitements locaux :

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire.

Les estimations de risque sont basées sur l’exposition systémique et on ne sait pas si elles s’appliquent aux traitements locaux.

· Une augmentation jusqu’à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapporté chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.

· L’augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d’estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’associations estroprogestatives.

· Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement (voir rubrique 4.4).

· Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après.

Etude Million Women Study – Estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement.

· Age (ans)	· Nombre de cas supplémentaires pour 1000 femmes non utilisatrices de THS sur 5 ans*	· Risque Relatif #	· Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%)
· Estrogènes seuls
· 50-65	· 9-12	· 1,2	· 1-2 (0-3)
· Association estroprogestative
· 50-65	· 9-12	· 1,7	· 6 (5-7)

# Risque relatif global. Le risque relatif n’est pas constant mais augmente avec la durée du traitement.

Note : puisque l’incidence de base du cancer du sein varie d’un pays à l’autre dans l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Etude WHI aux Etats-Unis – Risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

· Age (ans)	· Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans	· Risque Relatif (IC 95%)	· Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%)
· Estrogènes seuls (Estrogènes conjugués équins)
· 50-79	· 21	· 0,8 (0,7 – 1,0)	· -4 (-6 – 0)*
· Association estro-progestative (CEE + MPA)#
· 50-79	· 14	· 1,2 (1,0 – 1,5)	· +4 (0 – 9)

# Lorsque l’analyse était limitée aux femmes n’ayant pas utilisé de THS avant l’étude, il n’était pas observé d’augmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non utilisatrices.

* Etude WHI chez les femmes hystérectomisées n’ayant pas montré d’augmentation du risque de cancer du sein.

Les estimations de risque sont basées sur une exposition systémique et on ne sait pas si elles s’appliquent aux traitements locaux.

L’administration prolongée d’un THS à base d’estrogènes seuls ou d’un THS estroprogestatif a été associée à une légère augmentation du risque de cancer de l’ovaire. Dans l’étude Million Women Study, 1 cas supplémentaire pour 2 500 utilisatrices est apparu après 5 ans.

Les estimations de risque sont basées sur une exposition systémique et on ne sait pas si elles s’appliquent aux traitements locaux.

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d’un accident thromboembolique veineux, c’est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d’un tel événement est plus élevée au cours de la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés ci-après :

Etudes WHI – Risque additionnel d’accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement

Les estimations de risque sont basées sur une exposition systémique et on ne sait pas si elles s’appliquent aux traitements locaux.

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Les estimations de risque sont basées sur une exposition systémique et on ne sait pas si elles s’appliquent aux traitements locaux.

L’utilisation d’un THS à base d’estrogènes seuls ou d’une association estroprogestative est associée à une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque relatif d’AVC ischémique. Le risque d’AVC hémorragique n’est pas augmenté lors de l’utilisation d’un THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d’AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l’âge (voir rubrique 4.4).

Etudes WHI combinées – Risque additionnel d’AVC* sur 5 ans de traitement

Age (ans)	Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans	Risque relatif (IC 95 %)	Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans
50-59	8	1,3 (1,1 1 – 6)	3 (1 – 5)

* il n’a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

VAGIFEM 10 microgrammes est un traitement intravaginal et la dose d'estradiol est très faible. Par conséquent, le risque de surdosage est très faible. Cependant, en cas de survenue d'un surdosage, le traitement est symptomatique.

Classe pharmacothérapeutique: ESTROGENES NATURELS ET HEMISYNTHETIQUES NON-ASSOCIES..

Le principe actif, 17ß-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain.

Le 17ß-estradiol endogène induit et maintient les caractéristiques sexuelles féminines primaires et secondaires. L'effet biologique du 17ß-estradiol est obtenu par l'intermédiaire de plusieurs récepteurs spécifiques aux estrogènes. Le complexe stéroïde-récepteur se lie à l'ADN des cellules et induit la synthèse de protéines spécifiques.

La maturation de l'épithélium vaginal dépend des estrogènes. Ceux-ci augmentent le nombre de cellules superficielles et intermédiaires et diminuent le nombre de cellules basales sur les frottis vaginaux.

Les estrogènes maintiennent le pH vaginal autour de 4,5 ce qui favorise le développement d'une flore bactérienne normale.

Une étude multicentrique randomisée, en double-aveugle, en groupes parallèles, versus placebo a été réalisée pendant 12 mois afin d'évaluer l'efficacité et la tolérance de VAGIFEM 10 microgrammes dans le traitement des symptômes d'atrophie vaginale post-ménopausique.

Après 12 semaines de traitement avec VAGIFEM 10 microgrammes, en comparaison avec le placebo, l'évolution par rapport au début de l'étude a montré une amélioration significative sur les trois critères primaires: l'Index et la Valeur de la Maturation Vaginale, la normalisation du pH vaginal et le soulagement des symptômes modérés/sévères considérées comme les plus gênants par les patientes.

La tolérance de VAGIFEM 10 microgrammes sur l'endomètre a été évaluée lors de l'étude pré-citée et lors d'une deuxième étude clinique multicentrique réalisée en ouvert. Au total, 386 femmes ont subi une biopsie endométriale au début de l'étude puis après 52 semaines de traitement. Le taux d'incidence d'hyperplasie et/ou de carcinome était de 0,52% (95% IC 0,06%, 1,86%), ne montrant aucune augmentation du risque.

Les estrogènes sont bien absorbés par la peau, les muqueuses et le tractus gastro-intestinal. Après une administration vaginale, l’estradiol est absorbé tout en évitant le métabolisme de premier passage.

Une étude randomisée de 12 semaines, monocentrique, en ouvert, à doses multiples et en groupes parallèles a été menée pour évaluer l’étendue de l’absorption systémique de l’estradiol contenu dans les comprimés de VAGIFEM 10 microgrammes. Les patientes ont été randomisées en deux groupes 1:1 pour recevoir soit VAGIFEM 10 microgrammes soit VAGIFEM 25 microgrammes. Les taux plasmatiques d’estradiol (E2), d’oestrone (E1) et de sulfate d’oestrone (E1S) étaient évalués. L’ASC_0-24pour les taux plasmatiques d’E2 a augmenté de façon quasi-proportionnelle après l’administration de VAGIFEM 10 microgrammes et VAGIFEM 25 microgrammes. L’ASC_{0-24 a montré des taux d’estradiol systémique plus élevés pour les comprimés contenant 10 microgrammes d’E2, par rapport au début de l’étude, aux jours 1, 14 et 83 de traitement. La différence était significative aux jours 1 et 14 (Tableau 1).}

Cependant, les concentrations moyennes d’E2 dans le plasma C_moy _(0-24) lors des jours d’évaluation sont restées dans des valeurs post-ménopausiques normales chez tous les sujets. Les données aux jours 82 et 83 par rapport au début de l’étude ne montrent pas d’effets cumulatifs lors des traitements avec une administration deux fois par semaine.

Tableau 1 Valeurs des paramètres pharmacocinétiques issus des concentrations plasmatiques d’estradiol (E2) :

	VAGIFEM 10 microgrammes
	ASC_0-24	C_{moy (0-24)}
	pg.h/mL	pg/mL
	(moyenne géométrique)	(moyenne géométrique)
Jour -1	75,65	3,15
Jour 1	225,35	9,39
Jour 14	157,47	6,56
Jour 82	44,95	1,87
Jour 83	111,41	4,64

Les taux d’oestrone et de sulfate d’oestrone après 12 semaines d’administration de VAGIFEM 10 microgrammes sont restés au même niveau qu’au début de l’étude, c'est-à-dire qu’aucune accumulation d’oestrone ou de sulfate d’oestrone n’a été observée.

La distribution des estrogènes exogènes est proche de celle des estrogènes endogènes. Les estrogènes sont largement distribués dans le corps et sont généralement retrouvés à des fortes concentrations dans les organes cibles des hormones sexuelles. Les estrogènes circulent dans le sang liés à la Sex Hormone Binding Globulin (SHBG) et à l’albumine.

Les estrogènes exogènes sont métabolisés de la même façon que les estrogènes endogènes. Les transformations métaboliques ont lieu principalement dans le foie. L’estradiol est converti de façon réversible en oestrone, et ces deux derniers peuvent être convertis en oestriol, qui est le métabolite urinaire principal. Chez les femmes ménopausées, une partie significative des estrogènes circulants existe sous forme sulfoconjuguée, notamment le sulfate d’oestrone, qui sert de réservoir circulant à la formation d’estrogènes actifs.

L’estradiol, l’oestrone et l’oestriol sont éliminés par voie urinaire avec les métabolites glucurono- et sulfoconjugués.

L’absorption systémique d’estradiol lors d’un traitement par VAGIFEM 10 microgrammes a été évaluée chez les femmes ménopausées, âgées de 60 à 70 ans (en moyenne 65,4 ans) seulement.

Le 17ß estradiol est une substance bien connue. Les études précliniques n'ont pas fourni de données additionnelles par rapports aux données cliniques concernant la sécurité figurant déjà dans d'autres rubriques du RCP.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

· 360 377-9 ou 34009 360 377 9 3: comprimé vaginal dans un applicateur (PEHD/Polypropylène). Boîte de 18.

· 360 378-5 ou 34009 360 378 5 4: comprimé vaginal dans un applicateur (PEHD/Polypropylène). Boîte de 24.

Age (ans)	Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans	Risque relatif (IC 95%)	Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS
Estrogènes seuls par voie orale*
50-59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 – 10)
Association estroprogestative orale
50-59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 – 13)