RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 31/10/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PERINDOPRIL SANDOZ 4 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 4 mg de périndopril tert-butylamine, correspondant à 3,338 mg de périndopril.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc, rond et biconvexe portant une barre de cassure sur une face et la mention « 4 » sur l'autre face. Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle:

Traitement de l'hypertension artérielle.

Insuffisance cardiaque:

Traitement de l'insuffisance cardiaque symptomatique.

Coronaropathie stable:

Réduction du risque d'événements cardiaques chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

4.2. Posologie et mode d'administration

Il est recommandé de prendre le perindopril tert-butylamine une fois par jour le matin, avant le petit- déjeuner, avec suffisamment de liquide (par exemple de l'eau).

Il faut ajuster la dose au cas par cas en fonction du profil du patient et de la réponse tensionnelle (voir 4.4).

Hypertension:

Le perindopril tert-butylamine peut être utilisé en monothérapie ou en association avec des antihypertenseurs appartenant à d'autres classes.

La dose initiale recommandée est de 4 mg une fois par jour, le matin.

Les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est fortement stimulé (en particulier hypertension rénovasculaire, déplétion sodique et/ou hydrique, décompensation cardiaque ou hypertension sévère) peuvent présenter une diminution excessive de la pression artérielle après la prise de la dose initiale. Chez ces patients, il est donc recommandé d'utiliser une dose initiale de 2 mg et il faut instaurer le traitement sous surveillance médicale.

La dose peut être augmentée à 8 mg une fois par jour au bout d'un mois de traitement.

Une hypotension symptomatique est possible après l'instauration du traitement par le périndopril tert-butylamine; ce risque est accru en cas de traitement concomitant par des diurétiques. La prudence est donc recommandée car ces patients peuvent présenter une déplétion hydrique et/ou sodée.

Si possible, il faut arrêter le diurétique 2 à 3 jours avant l'instauration du traitement par le périndopril tert-butylamine (voir rubrique 4.4).

Chez les hypertendus dont le traitement diurétique ne peut pas être arrêté, il faut utiliser initialement une dose de 2 mg de perindopril tert-butylamine. Il faut surveiller la fonction rénale et la kaliémie. Il faut ensuite ajuster la posologie du perindopril tert-butylamine en fonction de la réponse tensionnelle. Si nécessaire, le traitement diurétique peut être réinstauré.

Chez les patients âgés, il faut prescrire initialement une dose de 2 mg, qui pourra ensuite être progressivement augmentée à 4 mg au bout d'un mois puis à 8 mg si nécessaire selon l'état de la fonction rénale (voir tableau plus bas).

Insuffisance cardiaque symptomatique:

Il est recommandé d'instaurer le traitement par le perindopril tert-butylamine sous surveillance médicale étroite, avec une dose initiale de 2 mg le matin, généralement en association avec un diurétique (autre qu'un diurétique d'épargne potassique) et/ou la digoxine et/ou un bêtabloquant. Cette dose peut être augmentée par paliers de 2 mg à des intervalles d'au moins 2 semaines, jusqu'à 4 mg une fois par jour si la tolérance est bonne.

Il faut ajuster la dose en fonction de la réponse clinique du patient considéré.

En cas d'insuffisance cardiaque sévère et chez les autres patients considérés comme à haut risque (perturbation de la fonction rénale et tendance aux troubles électrolytiques, traitement concomitant par des diurétiques et/ou vasodilatateurs), il faut assurer une surveillance médicale étroite au début du traitement (voir 4.4).

Chez les patients exposés à un risque élevé d'hypotension symptomatique, par exemple en raison d'une déplétion sodée avec ou sans hyponatrémie, d'une hypovolémie ou d'un traitement diurétique puissant, il faut, dans la mesure du possible, corriger ces anomalies avant le traitement par le perindopril tert-butylamine. Il faut étroitement surveiller la pression artérielle, la fonction rénale et la kaliémie, aussi bien avant que pendant le traitement par le perindopril tert-butylamine (voir rubrique 4.4).

Coronaropathie stable:

Instaurer le traitement par le perindopril tert-butylamine à la dose de 4 mg une fois par jour pendant deux semaines, puis augmenter à 8 mg une fois par jour, selon l'état de la fonction rénale et à condition que la dose de 4 mg soit bien tolérée.

Les patients âgés doivent recevoir 2 mg une fois par jour pendant une semaine, puis 4 mg une fois par jour la semaine suivante. Par la suite, la dose peut être portée à 8 mg une fois par jour selon l'état de la fonction rénale (voir Tableau 1 «Ajustement de la dose en cas d'insuffisance rénale»). Il ne faut augmenter la dose que si la dose précédente a été bien tolérée.

Ajustement de la posologie en cas d'insuffisance rénale:

En cas d'insuffisance rénale, il faut fixer la posologie en fonction de la clairance de la créatinine, selon les modalités indiquées au Tableau 1 ci-dessous:

Tableau 1: Ajustement de la posologie en cas d'insuffisance rénale

*L'élimination du perindoprilate lors d'une dialyse est de 70 ml/min. Les patients sous hémodialyse doivent prendre la dose après la séance de dialyse.

Ajustement de la posologie en cas d'insuffisance hépatique:

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Enfants et adolescents:

Du fait de l'absence de données concernant la tolérance et l'efficacité chez l'enfant et l'adolescent, l'utilisation du perindopril tert-butylamine n'est pas recommandée dans cette tranche d'âge.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité au perindopril, à l'un des excipients ou à un autre inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC);

· antécédents d'œdème de Quincke lors d'un traitement précédent par un IEC;

· œdème angioneurotique héréditaire ou idiopathique;

· 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse (cf. rubriques 4.4 et 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Coronaropathie stable :

Si un épisode d'angor instable (majeur ou non) survient pendant le premier mois de traitement par le perindopril, il faut soigneusement évaluer le rapport bénéfice/risque avant de poursuivre le traitement.

Hypotension :

Les IEC peuvent provoquer une diminution excessive de la pression artérielle. L'hypotension symptomatique est rare en cas d'hypertension non compliquée; le risque d'hypotension est augmenté en cas d'hypovolémie induite par exemple par un traitement diurétique, un régime hyposodé, une dialyse, une diarrhée ou des vomissements et en cas d'hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et 4.8). Une hypotension symptomatique a été observée chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque symptomatique, avec ou sans insuffisance rénale associée. Elle se produit préférentiellement chez ces patients qui présentent un degré sévère d'insuffisance cardiaque, en rapport avec l'utilisation de fortes doses de diurétiques de l'anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénale fonctionnelle. L'initiation du traitement et l'adaptation posologique devront être réalisées sous stricte surveillance médicale chez les patients à haut risque d'hypotension symptomatique (voir rubriques 4.2. et 4.8.). Les mêmes précautions s'appliquent aux patients souffrant d'ischémie cardiaque ou de maladie cérébrovasculaire chez lesquels une chute tensionnelle excessive peut conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra être généralement poursuivi sans problème une fois la pression artérielle remontée suite à l'augmentation de la volémie.

Une diminution supplémentaire de la pression artérielle peut se produire avec le perindopril chez certains patients en insuffisance cardiaque, ayant une pression artérielle normale ou basse. Cet effet attendu ne nécessite généralement pas l'arrêt du traitement. Si l'hypotension devient symptomatique, une diminution de la posologie ou l'arrêt du perindopril peut être nécessaire.

Sténose des valves aortiques et mitrale/cardiomyopathie hypertrophique :

Comme les autres IEC, le perindopril tert-butylamine doit être administré avec prudence en cas de sténose de la valve mitrale et d'obstacle à l'éjection ventriculaire gauche, par exemple sténose aortique ou cardiomyopathie hypertrophique.

Insuffisance rénale :

En cas d'altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min), il faut initialement adapter la dose de perindopril en fonction de la clairance de la créatinine (voir 4.2) puis en fonction de la réponse au traitement. Chez ces patients, il faut systématiquement surveiller la kaliémie et la créatininémie (voir 4.8).

En cas d'insuffisance cardiaque symptomatique, une hypotension secondaire à l'instauration du traitement par l'IEC peut provoquer une détérioration supplémentaire de la fonction rénale. Une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, a été signalée dans cette situation.

Chez certains patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artère rénale sur rein unique on a constaté, sous traitement par un IEC, des augmentations de l'azotémie et de la créatininémie, généralement réversibles après l'arrêt du traitement. La probabilité de tels phénomènes est particulièrement élevée en cas d'insuffisance rénale préexistante. La présence concomitante d'une hypertension rénovasculaire augmente le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale. Chez ces patients, il faut instaurer le traitement à faible dose, sous surveillance médicale étroite, et être prudent lors de l'augmentation ultérieure de la dose. Un traitement diurétique pouvant contribuer à ces anomalies, il faut arrêter le traitement diurétique et surveiller la fonction rénale pendant les premières semaines du traitement par le perindopril tert-butylamine.

Des augmentations de l'urée et de la créatinine sanguine, généralement mineures et transitoires, ont été observées chez certains hypertendus sans antécédents apparents de maladie vasculaire rénale, surtout en cas d'administration simultanée de perindopril tert-butylamine et d'un diurétique. Ce phénomène, plus fréquent en cas d'anomalies rénales préexistantes, peut exiger une réduction de la posologie et/ou l'arrêt du diurétique et/ou du perindopril tert-butylamine.

Patients sous hémodialyse :

Des réactions anaphylactoïdes ont été signalées chez des patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité et traités en même temps par un IEC. Chez ces patients, il faut envisager l'usage d'un autre type de membrane de dialyse ou d'un antihypertenseur appartenant à une classe différente.

Transplantation rénale :

On n'a aucune expérience de l'utilisation du perindopril tert-butylamine chez des patients ayant eu récemment une transplantation rénale.

Hypersensibilité/œdème de Quincke :

Un œdème de Quincke touchant le visage, les extrémités, les lèvres, les muqueuses, la langue, la glotte et/ou le larynx a été signalé, rarement, chez des patients traités par des IEC, y compris le perindopril tert-butylamine (voir 4.8). Ce phénomène peut survenir à tout moment au cours du traitement. Dans ces cas, il faut immédiatement arrêter l'administration de perindopril tert-butylamine et instaurer une surveillance adéquate qui sera poursuivie jusqu'à la disparition totale des symptômes. Un œdème limité au visage et aux lèvres disparaît généralement sans traitement, bien que des antihistaminiques se soient avérés utiles pour soulager ces symptômes.

Un œdème de Quincke affectant le larynx peut être mortel. En cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx exposant à un risque d'obstruction des voies aériennes, il faut rapidement appliquer un traitement d'urgence, qui peut comporter l'administration d'adrénaline et/ou des mesures visant à maintenir le dégagement des voies aériennes. Il faut étroitement surveiller le patient jusqu'à la disparition totale et définitive des symptômes.

Le risque d'œdème de Quincke induit par un IEC peut être accru chez les patients qui ont des antécédents d'œdème de Quincke non dû à un traitement par un IEC (voir 4.3).

Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités par inhibiteur de l'enzyme de conversion. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, ce n'était pas précédé d'un angio-œdème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou lors d'une chirurgie et les symptômes ont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) :

Dans de rares cas, des patients recevant des IEC au cours d'une aphérèse des LDL par adsorption sur sulfate de dextran ont présenté des réactions anaphylactoïdes engageant le pronostic vital. Ces réactions peuvent être évitées par la suspension temporaire du traitement par l'IEC avant chaque séance d'aphérèse.

Réactions anaphylactiques pendant une désensibilisation :

Des patients recevant un IEC au cours d'une désensibilisation (par exemple venin d'hyménoptère) ont présenté des réactions anaphylactoïdes. Chez les mêmes patients, ces réactions ont pu être évitées par la suspension temporaire du traitement par l'IEC, mais elles se sont reproduites après réexposition accidentelle.

Insuffisance hépatique :

Dans de rares cas, l'administration d'un IEC a été associée à un syndrome débutant par un ictère cholestatique et évoluant vers une hépatite nécrosante fulminante parfois mortelle. La physiopathologie de ce syndrome est inconnue. S'il apparaît un ictère ou une augmentation importante du taux des enzymes hépatiques sous traitement par un IEC, il faut arrêter le traitement et assurer une surveillance médicale appropriée (voir 4.8).

Neutropénie/agranulocytose/thrombopénie/anémie :

Des cas de neutropénie/agranulocytose, thrombopénie et anémie ont été signalés chez des patients recevant un IEC. La neutropénie est rare chez les patients dont la fonction rénale est normale et qui ne présentent pas d'autres facteurs de complication. Des cas sporadiques d'anémie hémolytique ont été signalés chez des patients présentant un déficit congénital en G6-PD. Il faut utiliser le perindopril avec une extrême prudence chez les patients présentant une collagénose vasculaire, les patients recevant un traitement immunosuppresseur, de l'allopurinol ou du procaïnamide et s'il existe une association de ces facteurs de complication, en particulier en cas d'insuffisance rénale préexistante. Chez certains de ces patients, il est survenu des infections graves qui, dans quelques cas, n'ont pas répondu à une antibiothérapie intensive. Si le perindopril est utilisé chez ces patients, une surveillance périodique de la numération leucocytaire est recommandée et il faut demander aux patients de signaler tout signe d'infection.

Origine ethnique :

Les cas d'œdème de Quincke induits par un IEC sont plus fréquents chez les patients noirs que chez les autres patients. Comme pour les autres IEC, l'effet antihypertenseur du perindopril peut être plus faible chez les patients noirs que chez les patients d'autres origines ethniques, peut-être parce que la prévalence de l'hypertension à rénine basse est plus élevée chez ces sujets.

Toux :

Une toux a été rapportée sous traitement par des IEC. Cette toux offre les caractéristiques suivantes: toux non productive, persistante et disparaissant après l'arrêt du traitement. Lors du diagnostic étiologique d'une toux, il faut envisager une toux induite par un IEC.

Intervention chirurgicale/anesthésie :

Chez les patients soumis à une intervention chirurgicale majeure ou recevant des anesthésiques hypotenseurs, le perindopril tert-butylamine peut inhiber la formation d'angiotensine II secondaire à la libération compensatrice de rénine. Il faut donc interrompre le traitement la veille de l'opération. Une hypotension imputée à ce mécanisme peut être corrigée par un remplissage vasculaire.

Hyperkaliémie :

Une augmentation de la kaliémie a été observée chez certains patients traités par un IEC, dont le perindopril. Les facteurs de risque d'hyperkaliémie sont les suivants: insuffisance rénale, diabète mal contrôlé et administration concomitante de diurétiques d'épargne potassique, d'un supplément potassique ou de substituts du sel contenant du potassium ou d'autres médicaments connus pour augmenter la kaliémie (par exemple héparine). Si l'administration concomitante des produits susmentionnés est jugée nécessaire, il faut régulièrement surveiller la kaliémie.

Diabétiques :

Chez les diabétiques traités par un hypoglycémiant oral ou par l'insuline, il faut étroitement surveiller l'équilibre glycémique pendant le premier mois de traitement par un IEC (voir 4.5).

Lithium :

L'administration simultanée de lithium et de perindopril n'est généralement pas recommandée (voir 4.5).

Diurétiques d'épargne potassique, suppléments potassiques et substituts du sel contenant du potassium :

L'administration simultanée de perindopril et de diurétiques d'épargne potassique, de suppléments potassiques et de substituts du sel contenant du potassium n'est généralement pas recommandée (voir 4.5).

Grossesse :

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. (voir rubriques 4.3 et 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

+ Diurétiques

Après l'instauration d'un traitement par un IEC, la diminution de la pression artérielle peut être excessive chez les patients sous traitement diurétique, en particulier en cas de déplétion volumique et/ou sodée. Il est possible de réduire les effets hypotenseurs en arrêtant le diurétique, en augmentant les apports liquidiens et sodés avant l'instauration du traitement par le perindopril et en utilisant ce dernier à une dose initiale faible, qui sera ensuite progressivement augmentée.

+ Diurétiques d'épargne potassique, suppléments potassiques et substituts du sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure généralement comprise dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par le perindopril. Les diurétiques d'épargne potassique (par exemple spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts du sel contenant du potassium peuvent significativement augmenter la kaliémie. L'association du perindopril aux produits susmentionnés n'est donc pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si une administration conjointe est indiquée en raison d'une hypokaliémie prouvée, il faut être prudent et contrôler fréquemment la kaliémie.

+ Lithium

Des augmentations réversibles des taux sériques de lithium et des manifestations de toxicité du lithium ont été signalées lors de l'administration concomitante de lithium et d'un IEC. L'administration simultanée de diurétiques thiazidiques peut accentuer la toxicité du lithium et accroître le risque déjà augmenté par la prise d'IEC. Il n'est pas recommandé d'associer du perindopril au lithium, mais si une telle association s'avère indispensable il faut étroitement surveiller la lithiémie (voir rubrique 4.4).

+ Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), y compris aspirine à une dose ≥3 g/jour

Les AINS peuvent atténuer l'effet antihypertenseur des IEC. De plus, les AINS et les IEC provoquent une augmentation additive de la kaliémie et peuvent conduire à une détérioration de la fonction rénale. Ces effets sont généralement réversibles, mais de rares cas d'insuffisance rénale aiguë sont possibles, surtout en cas d'altération préexistante de la fonction rénale, par exemple chez les patients âgés ou déshydratés.

+ Antihypertenseurs et vasodilatateurs

L'administration concomitante de ces produits peut accentuer l'effet hypotenseur du perindopril. L'utilisation concomitante de trinitrine ou d'autres dérivés nitrés ou d'autres vasodilatateurs peut induire une diminution supplémentaire de la pression artérielle.

+ Antidiabétiques

Des études épidémiologiques suggèrent que l'administration concomitante d'un IEC et d'antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut renforcer l'effet hypoglycémiant et par là favoriser l'hypoglycémie. Il semble que le risque de survenue de ce phénomène soit plus élevé au cours des premières semaines d'administration conjointe et en cas d'insuffisance rénale.

+ Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, bêtabloquants, dérivés nitrés

Le perindopril peut être administré en même temps que de l'acide acétylsalicylique (utilisé à titre thrombolytique), des thrombolytiques, des bêtabloquants et/ou des dérivés nitrés.

+ Antidépresseurs tricycliques/antipsychotiques/anesthésiques

L'administration simultanée d'un IEC et de certains anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques peut renforcer l'effet hypotenseur de l'IEC (voir rubrique 4.4).

+ Sympathomimétiques

Les sympathomimétique peuvent atténuer les effets antihypertenseurs des IEC.

+ Or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections d'or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont périndopril) de façon concomitante.

Les antiacides peuvent diminuer la biodisponibilité du perindopril.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à IEC à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation de PERINDOPRIL SANDOZ 4 mg, comprimé sécable au cours de l'allaitement, PERINDOPRIL SANDOZ 4 mg, comprimé sécable est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Toutefois, en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que le traitement provoque parfois des sensations vertigineuses ou une fatigue.

4.8. Effets indésirables

Par convention, la fréquence des réactions indésirables énumérées ci-dessous est définie comme suit:

Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Investigations (Examens biologiques) :

Des augmentations de l'urée et de la créatinine sanguine ainsi qu'une hyperkaliémie réversibles après l'arrêt du traitement peuvent survenir, en particulier en cas d'insuffisance rénale, d'insuffisance cardiaque sévère et d'hypertension rénovasculaire.

Dans de rares cas, on a signalé une augmentation du taux des enzymes hépatiques et de la bilirubine sanguine.

Essais cliniques :

Pendant la phase randomisée de l'essai EUROPA, seuls les événements indésirables graves ont été recensés.

Quelques patients ont présenté des événements indésirables graves: 16 (0,3%) des 6 122 patients du groupe perindopril et 12 (0,2%) des 6 107 patients du groupe placebo. Dans le groupe perindopril, une hypotension a été observée chez 6 patients, un œdème de Quincke chez 3 patients et un arrêt cardiaque brutal chez un patient. La proportion de patients qui ont arrêté le traitement en raison d'une toux, d'une hypotension ou d'une autre manifestation d'intolérance a été plus élevée dans le groupe perindopril que dans le groupe placebo [respectivement 6,0% (n=366) contre 2,1% (n=129)].

4.9. Surdosage

Les données disponibles à propos du surdosage chez l'homme sont restreintes.

Un surdosage en IEC peut se manifester par les symptômes suivants: hypotension, choc circulatoire, troubles électrolytiques, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, sensations vertigineuses, anxiété et toux.

En cas de surdosage, le traitement recommandé consiste en une perfusion intraveineuse de soluté salé isotonique. En cas d'hypotension, le patient doit être placé en décubitus dorsal, les membres inférieurs surélevés (position antichoc). S'il est disponible, un traitement par perfusion d'angiotensine II et/ou des catécholamines intraveineuses peut également être envisagé. Le perindopril peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse (voir 4.4 «Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Patients sous hémodialyse»). La mise en place d'un stimulateur cardiaque est indiquée en cas de bradycardie réfractaire au traitement. Il faut surveiller en continu les signes vitaux, l'ionogramme sérique et les taux de créatinine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmaco thérapeutique: C09AA - IEC; code ATC: C09AA04perindopril

Le perindopril est un inhibiteur de l'enzyme qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II (enzyme de conversion de l'angiotensine, ECA). L'enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II (un vasoconstricteur) et induit également la dégradation de la bradykinine (un vasodilatateur) en un heptapeptide inactif. L'inhibition de l'ECA aboutit à une réduction du taux plasmatique d'angiotensine II, entraînant une augmentation de l'activité rénine plasmatique (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et une réduction de la sécrétion d'aldostérone. Comme l'ECA inactive la bradykinine, son inhibition aboutit aussi à une augmentation de l'activité des systèmes kallikréine-kinine circulants et locaux, ce qui active le système des prostaglandines. Ce mécanisme pourrait contribuer à l'effet hypotenseur des IEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (par exemple la toux).

Le perindopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le perindoprilate. Les autres métabolites n'inhibent pas l'activité de l'ECA in vitro.

Hypertension:

Le perindopril est actif contre l'hypertension de tout degré de sévérité: légère, modérée et sévère; il réduit la pression artérielle systolique et diastolique en décubitus et en orthostatisme.

Le perindopril réduit les résistances vasculaires périphériques, ce qui conduit à une diminution de la pression artérielle. En conséquence, le débit sanguin périphérique augmente, sans modification de la fréquence cardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente généralement tandis que le débit de filtration glomérulaire (DFG) reste habituellement inchangé.

L'effet antihypertenseur est maximal 4 à 6 heures après la prise d'une dose unique et persiste pendant au moins 24 heures: l'effet au moment de la concentration minimale représente environ 87-100 % de l'effet au moment du pic.

La diminution de la pression artérielle est rapide. Chez les répondeurs, une normalisation est obtenue en l'espace d'un mois et elle persiste sans développement d'une tachyphylaxie.

L'arrêt du traitement ne provoque pas d'augmentation «rebond» de la pression artérielle.

Le perindopril atténue l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Il est établi que le perindopril a des propriétés vasodilatatrices chez l'homme. Il améliore l'élasticité des gros troncs artériels et diminue le rapport media/lumière des petites artères.

L'adjonction d'un diurétique thiazidique provoque une synergie additive. Un traitement associant un IEC et un diurétique thiazidique réduit aussi le risque d'hypokaliémie lié au traitement diurétique.

Insuffisance cardiaque:

Le perindopril tert-butylamine réduit le travail cardiaque en provoquant une diminution de la précharge et de la post-charge.

Les études menées chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque ont démontré:

· une diminution des pressions de remplissage ventriculaire droite et gauche,

· une réduction des résistances vasculaires périphériques totales,

· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'index cardiaque.

Dans les études comparatives, la première administration de 2 mg de perindopril tert-butylamine à des patients souffrant d'insuffisance cardiaque légère à modérée n'a induit aucune diminution significative de la pression artérielle, comparativement à un placebo.

Coronaropathie stable:

L'étude EUROPA est un essai clinique multicentrique international, randomisé et contrôlé, mené en double insu comparativement à un placebo pendant 4 ans.

Cette étude a porté sur 12 218 patients âgés de plus de 18 ans, qui ont été affectés par randomisation à un groupe traité par 8 mg de perindopril (n=6 110) ou un groupe placebo (n=6 108).

Ces patients présentaient une coronaropathie sans signes cliniques d'insuffisance cardiaque. Globalement, 90% d'entre eux avaient des antécédents d'infarctus du myocarde et/ou d'intervention de revascularisation coronaire. La plupart des patients ont reçu le produit à l'étude en plus d'un traitement classique comprenant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêtabloquants.

Le principal critère d'efficacité était un critère composite comprenant la mortalité d'origine cardio-vasculaire, les infarctus du myocarde non-mortels et/ou les arrêts cardiaques réanimés avec succès. Le traitement par 8 mg de perindopril une fois par jour a induit une réduction absolue significative du critère principal de 1,9% (réduction de 20% du risque relatif, IC à 95% [9,4; 28,6] - p<0,001).

Chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation, le perindopril a induit une réduction absolue de 2,2% du critère principal, correspondant à une réduction relative du risque de 22,4% (IC à 95% [12,0; 31,6] - p<0,001), comparativement au placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration orale, le perindopril est rapidement absorbé et sa concentration plasmatique atteint sa valeur maximale en l'espace d'une heure. La biodisponibilité est de 65 à 70%.

Environ 20 % de la quantité totale de perindopril absorbée sont convertis en perindoprilate, le métabolite actif. En sus du perindoprilate actif, il se forme 5 autres métabolites, tous inactifs.

La demi-vie plasmatique du perindopril est d'une heure. La concentration plasmatique maximale de périndoprilate est atteinte en l'espace de 3 à 4 heures.

Comme la prise d'aliments diminue la conversion du perindopril en périndoprilate et, donc, la biodisponibilité, il faut prendre le perindopril tert-butylamine par voie orale en une prise quotidienne unique, le matin, avant le petit déjeuner.

Le volume de distribution du périndoprilate non lié est d'environ 0,2 l/kg. Le taux de liaison aux protéines est faible (le taux de liaison du périndoprilate à l'enzyme de conversion de l'angiotensine est inférieur à 30 %), mais dépend de la concentration.

Le périndoprilate est éliminé dans l'urine et la demi-vie de la fraction non liée est d'environ 3 à 5 heures. La dissociation du périndoprilate lié à l'enzyme de conversion de l'angiotensine conduit à une demi-vie d'élimination «efficace» de 25 heures, si bien que l'état d'équilibre est atteint en l'espace de 4 jours.

Aucune accumulation de perindopril n'est observée après administration répétée.

L'élimination du périndoprilate est diminuée chez les patients âgés et en cas d'insuffisance cardiaque ou rénale.

Une adaptation posologique est souhaitable en cas d'insuffisance rénale, en fonction du degré de sévérité de celle-ci (clairance de la créatinine).

Une dialyse élimine le périndoprilate de la circulation avec une clairance de 70 ml/min.

Les paramètres pharmacocinétiques du perindopril sont modifiés en cas de cirrhose: la clairance hépatique de la molécule-mère est diminuée de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas réduite, si bien qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir aussi rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité chronique menées par voie orale chez le rat et le singe, le rein est l'organe cible, avec des lésions réversibles.

Aucun effet mutagène n'a été observé dans les études menées in vitro ou in vivo.

Les études de toxicité sur la reproduction (menées chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Il est cependant établi que les IEC, en tant que classe, exercent des effets indésirables aux derniers stades du développement fœtal. Chez les rongeurs et le lapin, ces effets aboutissent à une mort fœtale et à des anomalies congénitales: des lésions rénales et une augmentation de la mortalité périnatale et postnatale ont été observées.

Les études de longue durée menées chez le rat et la souris n'ont pas montré de carcinogénicité.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, cellulose microcristalline silicifiée, polacriline potassique, dioxyde de silicone, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium et hydroxypropyl-bêta-cyclodextrine.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 112, 120 et 500 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49, avenue Georges Pompidou

92300 Levallois-Perret

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 384 844-6 ou 34009 384 844 6 5: 7 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 384 845-2 ou 34009 384 845 2 6: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 384 846-9 ou 34009 384 846 9 4: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 384 847-5 ou 34009 384 847 5 5: 15 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 384 848-1 ou 34009 384 848 1 6: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 384 849-8 ou 34009 384 849 8 4: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 384 850-6 ou 34009 384 850 6 6: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 384 851-2 ou 34009 384 851 2 7: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 384 852-9 ou 34009 384 852 9 5: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 384 853-5 ou 34009 384 853 5 6: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 384 854-1 ou 34009 384 854 1 7: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 384 855-8 ou 34009 384 855 8 5: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 384 856-4 ou 34009 384 856 4 6: 112 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 384 857-0 ou 34009 384 857 0 7: 120 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 572 563-0 ou 34009 572 563 0 2: 500 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.