RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 14/12/2012
ACIDE IBANDRONIQUE CHEMI 3 mg, solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Une seringue pré-remplie de 3 ml de solution contient 3 mg d'acide ibandronique (sous la forme de 3,375 mg d'ibandronate monosodique monohydraté).
La concentration d'acide ibandronique dans la solution injectable est de 1 mg par ml.
Excipient : sodium (moins de 1 mmol par dose).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution transparente, incolore.
4.1. Indications thérapeutiques
Une réduction du risque de fractures vertébrales a été démontrée, mais l'efficacité sur les fractures du col du fémur n'a pas été établie.
4.2. Posologie et mode d'administration
La dose recommandée d'acide ibandronique est 3 mg tous les 3 mois, par injection intraveineuse sur 15 - 30 secondes.
Les patientes doivent bénéficier d'un complément de calcium et de vitamine D (voir rubriques 4.4 et 4.5).
En cas d'oubli d'une dose, l'injection doit être effectuée dès que possible. Les injections doivent ensuite être programmées tous les 3 mois à partir de la date de la dernière injection.
Populations spéciales
Patientes avec insuffisance rénale
Aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour les patientes avec insuffisance rénale légère à modérée si la créatinine sérique est inférieure ou égale à 200 μmol/l (2,3 mg/dl) ou si la clairance de la créatinine (mesurée ou estimé) est supérieure ou égale à 30 ml/min.
L'utilisation d'ACIDE IBANDRONIQUE CHEMI est déconseillée chez les patientes dont la créatinine sérique est supérieure à 200 μmol/l (2,3 mg/dl) ou dont la clairance de la créatinine (mesurée ou estimée) est inférieure à 30 ml/min, à cause d'un manque de données disponibles provenant d'études sur ces patients (voir rubrique 4.4 et rubrique 5.2)
Patientes avec insuffisance hépatique
Aucun ajustement de dose n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Patients âgés
Aucun ajustement de dose n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
Il n'existe aucune indication pertinente pour une utilisation d'ACIDE IBANDRONIQUE CHEMI chez l'enfant, et ce médicament n'a pas été étudié dans la population pédiatrique.
Mode d'administration
Pour voie intraveineuse.
Durée du traitement
La durée optimale du traitement de l'ostéoporose avec des bisphosphonates n'a pas été établie. La nécessité d'une poursuite du traitement doit être régulièrement réévaluée sur la base des bénéfices et risques potentiels d'ACIDE IBANDRONIQUE CHEMI pour chaque patiente individuelle, particulièrement après 5 ans d'utilisation ou plus.
Respecter strictement la voie d'administration intraveineuse (voir rubrique 4.4).
· Hypersensibilité à l'acide ibandronique ou à l'un des excipients.
· Hypocalcémie.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Il faut prendre garde à ne pas administrer ACIDE IBANDRONIQUE CHEMI par voie intra-artérielle ou en administration paraveineuse ; le non-respect de cette mise en garde peut provoquer des lésions tissulaires.
Hypocalcémie
ACIDE IBANDRONIQUE CHEMI, comme d'autres bisphosphonates administrés par voie intraveineuse, peut provoquer une diminution passagère du taux sérique de calcium.
Toute hypocalcémie existante doit être corrigée avant de commencer le traitement avec ACIDE IBANDRONIQUE CHEMI solution injectable. Les autres troubles du métabolisme osseux et minéral doivent également être efficacement traités avant de commencer le traitement avec ACIDE IBANDRONIQUE CHEMI solution injectable.
Toutes les patientes doivent recevoir un complément de calcium et de vitamine D.
Insuffisance rénale
Pendant toute la durée du traitement, les patientes avec maladie concomitante ou qui utilisent des médicaments susceptibles d'induire des effets indésirables rénaux doivent faire l'objet d'un suivi régulier conforme aux bonnes pratiques médicales.
Etant donné l'expérience clinique limitée, ACIDE IBANDRONIQUE CHEMI est déconseillé chez les patientes avec créatinine sérique supérieure à 200 µmol/l (2,3 mg/dl) ou clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min (voir rubrique 4.2 et rubrique 5.2).
Ostéonécrose de la mâchoire
Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée une extraction dentaire et/ou à une infection locale (notamment une ostéomyélite) a été rapportée chez les patients cancéreux qui suivent un protocole de traitement comportant principalement des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse. La plupart de ces patients recevaient également une chimiothérapie et des corticostéroïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez les patients avec ostéoporose traités avec des bisphosphonates par voie orale.
Il convient d'envisager un examen dentaire et des soins dentaires appropriés avant un traitement avec des bisphosphonates chez les patientes qui présentent des facteurs de risque concomitants (par ex. cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticostéroïdes, mauvaise hygiène buccale).
Pendant la durée du traitement, ces patientes doivent autant que possible éviter toute intervention dentaire invasive. Chez les patientes qui développent une ostéonécrose de la mâchoire pendant un traitement avec des bisphosphonates, une intervention chirurgicale dentaire risque d'exacerber la pathologie. Pour les patients qui nécessitent des interventions dentaires, on ne dispose pas de données indiquant qu'un arrêt du traitement avec des bisphosphonates réduit le risque d'ostéonécrose de la mâchoire.
Le jugement clinique du médecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patiente, sur la base de l'évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.
Fractures atypiques du fémur
Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous traitement avec des bisphosphonates, principalement chez des patients sous traitement de longue durée pour ostéoporose. Ces fractures transversales ou obliques courtes peuvent survenir dans n'importe quelle partie du fémur entre le petit trochanter et la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou spontanément ; certains patients manifestent une douleur au niveau de la cuisse ou de l'aine, généralement associée à une imagerie de fracture de stress, des semaines ou des mois avant l'apparition d'une fracture fémorale complète. Les fractures sont souvent bilatérales ; il faut donc examiner le fémur contralatéral des patients sous bisphosphonates qui ont présenté une fracture de la diaphyse fémorale. On a également rapporté une mauvaise consolidation de ces fractures. Il faut envisager l'arrêt du traitement avec des bisphosphonates chez les patients suspects de fracture atypique du fémur, et procéder à une évaluation du rapport bénéfice/risque de chaque patient individuel.
Pendant un traitement avec des bisphosphonates, il faut conseiller au patient de signaler toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine ; toute patiente qui présente ces symptômes doit être évaluée pour rechercher une éventuelle fracture incomplète.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Des études d'interaction pharmacocinétique chez les femmes ménopausées ont montré l'absence de toute interaction potentielle avec le tamoxifène ou avec un traitement hormonal de substitution (estrogène).
Aucune interaction n'a été observée lors d'administration concomitante de melphalan ou de prednisolone chez les patients avec myélome multiple.
On ne dispose pas de données suffisantes sur l'utilisation de l'acide ibandronique chez la femme enceinte. Les études sur le rat ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3.) Le risque potentiel chez l'humain est inconnu. Ne pas utiliser ACIDE IBANDRONIQUE CHEMI pendant la grossesse.
Allaitement
On ignore si l'acide ibandronique est excrété dans le lait maternel humain. Des études sur des rats femelles ont montré la présence de faibles taux d'acide ibandronique dans le lait après administration intraveineuse. Ne pas utiliser ACIDE IBANDRONIQUE CHEMI pendant l'allaitement.
Fertilité
On ne dispose pas de données sur les effets de l'acide ibandronique sur la fertilité chez l'humain. Des études de reproduction sur le rat avec l'acide ibandronique par voie orale ont montré une diminution de la fertilité. Dans les études sur le rat avec l'acide ibandronique par voie intraveineuse, on a constaté que de fortes doses quotidiennes entraînent une diminution de la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
Dans l'étude pivot de deux ans sur les femmes ménopausées avec ostéoporose (BM 16550), la sécurité globale de l'injection intraveineuse d'acide ibandronique à la posologie de 3 mg tous les 3 mois et celle de la prise orale d'acide ibandronique à la posologie quotidienne de 2,5 mg étaient similaires. La proportion globale des patients qui ont manifesté un effet indésirable lors d'injection de 3 mg d'acide ibandronique tous les 3 mois était de 26,0 % et 28,6 %, respectivement après un an et après trois ans. La majorité des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée. La plupart des effets indésirables disparaissaient avec l'arrêt du traitement.
L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté était un syndrome pseudo-grippal.
Les effets indésirables considérés par les investigateurs comme imputables à l'acide ibandronique sont indiqués ci-dessous, par classe de systèmes d'organes.
Les fréquences sont définies comme suit : fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/ 1000) et très rare (< 1/10 000). Les effets indésirables sont présentés dans chaque groupe de fréquence par ordre de sévérité décroissante.
Tableau 1 : Réactions indésirables au médicament observées chez des femmes ménopausées traitées avec l'acide ibandronique à la posologie d'une injection de 3 mg tous les 3 mois ou à la posologie orale quotidienne de 2,5 mg dans les études de phase III BM 16550 et MF 4411 et dans le suivi de pharmacovigilance.
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Classe de systèmes d'organes |
Fréquent |
Peu fréquent |
Rare |
Très rare |
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Affections du système immunitaire |
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Réaction d'hypersensibilité |
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Affections du système nerveux |
Céphalée |
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Affections oculaires |
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Inflammation oculaire*† |
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Affections vasculaires |
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Phlébite/ thrombophlébite |
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Affections gastro-intestinales |
Gastrite, dyspepsie, diarrhée, douleur abdominale, nausée, constipation |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Éruption cutanée |
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Angio-œdème, gonflement de la face/œdème, urticaire |
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Affections musculo-squelettiques, troubles du tissu conjonctif et des os |
Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique, dorsalgie |
Douleur osseuse |
Fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires† (effet indésirable des bisphosphonates) |
Ostéonécrose de la mâchoire*† |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Syndrome pseudo-grippal*, fatigue |
Réactions au niveau du site d'injection, asthénie |
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* Se reporter aux informations supplémentaires ci-dessous
† Effet indésirable identifié dans le suivi de pharmacovigilance.
Syndrome pseudo-grippal
Des symptômes pseudo-grippaux passagers ont été rapportés chez les patients qui reçoivent une injection intraveineuse de 3 mg d'acide ibandronique tous les 3 mois, généralement lors de la première administration.
Le syndrome pseudo-grippal comporte des événements rapportés comme une réaction ou des symptômes de phase aiguë, notamment myalgie, arthralgie, fièvre, frissons, fatigue, nausée, perte d'appétit et douleur osseuse. Ces symptômes étaient généralement de courte durée, d'intensité légère ou modérée, et disparaissaient sans arrêt du traitement, et sans nécessiter des mesures de traitement.
Ostéonécrose de la mâchoire
On a rapporté une ostéonécrose de la mâchoire chez des patients traité avec des bisphosphonates. La majorité des rapports concernent des patients cancéreux, mais des cas ont également été rapportés chez des patients traités pour ostéoporose. L'ostéonécrose de la mâchoire est généralement associée à une extraction dentaire et/ou une infection locale (notamment ostéomyélite). Un diagnostic de cancer, une chimiothérapie, une radiothérapie, les corticostéroïdes et une mauvaise hygiène buccale sont également considérés comme des facteurs de risque (voir rubrique 4.4).
Inflammation oculaire
Des événements inflammatoires oculaires comme des cas d'uvéite, d'épisclérite et de sclérite ont été rapportés en association avec l'utilisation de l'acide ibandronique. Dans certains cas, ces événements n'ont disparu qu'avec l'arrêt de l'administration d'acide ibandronique.
Sur la base des connaissances sur cette classe de médicaments, un surdosage intraveineux peut provoquer une hypocalcémie, une hypophosphatémie et une hypomagnésémie. Des diminutions cliniquement significatives des taux sériques de calcium, de phosphore et de magnésium doivent être corrigées respectivement par l'administration intraveineuse de gluconate de calcium, de phosphate de potassium ou de sodium et de sulfate de magnésium.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d'action
L'acide ibandronique est un bisphosphonate très puissant du groupe des bisphosphonates azotés ; il agit sélectivement sur le tissu osseux et inhibe spécifiquement l'activité ostéoclastique, sans affecter directement l'ostéogénèse. Il n'interfère pas avec le recrutement des ostéoclastes. L'acide ibandronique induit progressivement un gain net de masse osseuse et une diminution de l'incidence des fractures par une réduction du remodelage osseux excessif chez la femme ménopausée, en le ramenant au niveau de la préménopause.
Effets pharmacodynamiques
L'activité pharmacodynamique de l'acide ibandronique se caractérise par une inhibition de la résorption osseuse. In vivo, l'acide ibandronique inhibe la destruction osseuse induite expérimentalement par l'arrêt de la fonction gonadique, les rétinoïdes, les tumeurs ou les extraits de tumeur. Chez les jeunes rats (en croissance rapide), la résorption osseuse endogène est également inhibée, ce qui induit une augmentation de la masse osseuse par rapport aux animaux non traités.
Les modèles animaux confirment que l'acide ibandronique est un inhibiteur très puissant de l'activité ostéoclastique. Chez les rats en croissance, on n'a observé aucun signe d'atteinte de la minéralisation même à des doses supérieures à 5000 fois la dose nécessaire au traitement de l'ostéoporose.
L'administration à long terme au rat, au chien et au singe, quotidienne ou intermittente (phases d'abstinence thérapeutique prolongées), a été associée à une néoformation d'os de qualité normale, et a maintenu ou augmenté la résistance mécanique même avec des doses toxiques. Chez l'humain, l'efficacité d'une administration quotidienne et intermittente (phases de d'abstinence thérapeutique de 9 - 10 semaines) d'acide ibandronique a été confirmée dans l'étude clinique MF 4411 qui a démontré l'efficacité de l'acide ibandronique pour la prévention des fractures.
Sur des modèles animaux, l'acide ibandronique a induit des modifications biochimiques indiquant une inhibition dose-dépendante de la résorption osseuse, notamment une suppression des marqueurs biochimiques urinaires de la dégradation du collagène osseux (comme la désoxypyridinoline et les N télopeptides réticulés du collagène de type I (NTX)).
Chez les femmes ménopausées, l'administration orale quotidienne et intermittente (phases d'abstinence thérapeutique de 9 - 10 semaines par trimestre) ainsi que l'administration intraveineuse d'acide ibandronique induisent des modifications biochimiques qui indiquent une inhibition dose-dépendante de la résorption osseuse.
L'injection intraveineuse d'acide ibandronique réduisait le taux sérique du C-télopeptide de la chaîne alpha du collagène de type I (CTX) dans les 3 - 7 jours qui suivaient le début du traitement et réduisait le taux d'ostéocalcine dans les 3 mois.
Après l'arrêt du traitement, on observe un retour au taux pathologique de résorption osseuse rapide associé à l'ostéoporose ménopausique.
L'analyse histologique de biopsies osseuses effectuées après deux et trois ans de traitement sur des femmes ménopausées traitées avec l'acide ibandronique à la posologie orale de 2,5 mg par jour et par administration intraveineuse périodique avec une dose jusqu'à 1 mg tous les 3 mois a montré un os de qualité normale sans anomalie de minéralisation. On a également constaté une diminution attendue du remodelage osseux et une absence d'anomalies de minéralisation après deux ans de traitement avec des injections de 3 mg d'acide ibandronique.
Efficacité clinique
Il faut également prendre en compte des facteurs de risque indépendants comme une DMO basse, l'âge, des antécédents de fractures, des antécédents familiaux de fractures, un remodelage osseux important et un indice de masse corporelle faible pour identifier les femmes qui présentent un risque plus important de fractures ostéoporotiques.
ACIDE IBANDRONIQUE CHEMI 3 mg, solution injectable tous les 3 mois.
Densité minérale osseuse (DMO)
Une étude de non-infériorité de 2 ans, multicentrique, en double aveugle, randomisée, menée sur des femmes ménopausées (1386 femmes ; 55–80 ans) avec ostéoporose (T-score de la DMO du rachis lombaire <–2,5 DS à la ligne de base) (BM 16550) a montré que l'acide ibandronique à la posologie d'une injection intraveineuse de 3 mg tous les 3 mois était au moins aussi efficace que l'acide ibandronique à la posologie orale de 2,5 mg une fois par jour. Cette non-infériorité a été démontrée par l'analyse primaire et par l'analyse de confirmation à deux ans (Tableau 2).
L'analyse primaire à un an des données de l'étude BM 16550 et l'analyse de confirmation à 2 ans ont démontré la non-infériorité de la posologie d'une injection de 3 mg tous les 3 mois, par rapport à l'administration orale quotidienne de 2.5 mg, en termes d'augmentation moyenne de la DMO du rachis lombaire, de la hanche totale, du col du fémur et du trochanter (Tableau 2).
Tableau 2 : Augmentation relative moyenne, par rapport à la ligne de base, de la DMO du rachis lombaire, de la hanche totale, du col fémoral et du trochanter à un an (analyse primaire) et à deux ans (population selon le protocole) dans l'étude BM 16550.
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Données à 1 an de l'étude BM 16550 |
Données à 2 ans de l'étude BM 16550 |
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Changement relatif moyen par rapport à la ligne de base [en %, IC de 95 %] |
Acide ibandronique 2,5 mg par jour (N=377) |
Acide ibandronique 3 mg, solution injectable tous les 3 mois (N=365) |
Acide ibandronique 2,5 mg par jour (N=334) |
Acide ibandronique 3 mg, solution injectable tous les 3 mois (N=334) |
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DMO du rachis lombaire (L2 - L4) |
3,8 [3,4 - 4,2] |
4,8 [4,5 - 5,2] |
4,8 [4,3 - 5,4] |
6,3 [5,7 - 6,8] |
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DMO de la hanche totale |
1,8 [1,5 - 2,1] |
2,4 [2,0 - 2,7] |
2,2 [1,8 - 2,6] |
3,1 [2,6 - 3,6] |
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DMO du col fémoral |
1,6 [1,2 - 2,0] |
2,3 [1,9 - 2,7] |
2,2 [1,8 - 2,7] |
2,8 [2,3 - 3,3] |
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DMO du trochanter |
3,0 [2,6 - 3,4] |
3,8 [3,2 - 4,4] |
3,5 [3,0 - 4,0] |
4,9 [4,1 - 5,7] |
En outre, une analyse prospective a montré que l'injection trimestrielle de 3 mg d'acide ibandronique est supérieure à l'administration orale quotidienne de 2,5 mg pour l'augmentation de la DMO du rachis lombaire à 1 an (p < 0,001) et à 2 ans (p < 0,001).
Pour la DMO du rachis lombaire, 92,1 % des patientes qui recevaient une injection de 3 mg tous les 3 mois maintenaient ou augmentaient leur DMO après 1 an de traitement (répondeuses), contre 84,9 % des patientes qui prenaient quotidiennement 2,5 mg d'acide ibandronique par voie orale (p = 0,002). Après 2 ans de traitement, 92,8 % des patientes qui recevaient des injections de 3 mg et 84,7 % des patientes qui prenaient 2,5 mg par voie orale montraient un maintien ou une augmentation de la DMO du rachis lombaire (p = 0,001).
Pour la DMO de la hanche totale, 82,3 % des patientes qui recevaient des injections de 3 mg tous les 3 mois étaient répondeuses à 1 an, contre 75,1 % des patientes qui prenaient quotidiennement 2,5 mg par voie orale (p = 0,02). Après 2 ans de traitement, 85,6 % des patientes qui recevaient des injections de 3 mg et 77,0 % des patientes qui prenaient 2,5 mg par voie orale montraient un maintien ou une augmentation de la DMO de la hanche totale (p = 0,004).
La proportion de patientes qui maintenaient ou augmentaient leur DMO à 1 an pour le rachis lombaire et la hanche totale était de 76,2 % dans le groupe d'une injection de 3 mg tous les 3 mois et de 67,2 % dans le groupe d'une prise quotidienne orale de 2,5 mg (p = 0,007). À 2 ans, 80,1 % et 68,8 % des patientes rencontraient ce critère, respectivement dans le groupe d'une injection de 3 mg tous les 3 mois et dans le groupe d'une prise quotidienne de 2,5 mg (p = 0,001).
Marqueurs biochimiques du remodelage osseux
On a observé une diminution cliniquement significative du taux sérique de CTX pour tous les temps de mesure. À 12 mois, le changement relatif médian par rapport à la ligne de base était de - 58,6 % et de - 62,6 %, respectivement dans le groupe traité par injections intraveineuses de 3 mg tous les 3 mois et dans le groupe traité avec 2,5 mg quotidiennement par voie orale. En outre, 64,8 % des patientes qui recevaient une injection de 3 mg tous les 3 mois étaient répondeuses (c.-à-d. diminution ≥50 % par rapport à la ligne de base), contre 64,9 % des patientes qui prenaient 2,5 mg quotidiennement par voie orale. La diminution du taux sérique de CTX était maintenue pendant les 2 ans, avec plus de la moitié des patientes considérées comme répondeuses dans les deux groupes de traitement.
Sur la base des résultats de l'étude BM 16550, l'administration de 3 mg d'acide ibandronique tous les 3 mois est au moins aussi efficace pour la réduction du risque de fracture que la prise orale quotidienne de 2,5 mg.
Population pédiatrique
ACIDE IBANDRONIQUE CHEMI n'a pas été étudié dans la population pédiatrique ; on ne dispose donc pas de données d'efficacité et de sécurité pour cette population de patients.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après une administration intraveineuse de 0,5 à 6 mg, la concentration plasmatique d'acide ibandronique augmente d'une manière proportionnelle à la dose.
Absorption
Sans objet.
Distribution
Après l'exposition systémique initiale, l'acide ibandronique se lie rapidement à l'os ou est excrété dans l'urine. Chez l'humain, le volume de distribution terminal apparent est d'au moins 90 l et la fraction de la dose qui atteint l'os est estimé à 40 - 50 % de la dose circulante. La liaison aux protéines plasmatiques chez l'humain est d'environ 85 - 87 % (déterminée in vitro à la concentration thérapeutique de l'acide ibandronique) ; il existe donc un faible potentiel d'interaction par déplacement avec d'autres médicaments.
Biotransformation
On n'a constaté aucun signe de métabolisation de l'acide ibandronique chez les animaux et l'humain.
Elimination
L'acide ibandronique est éliminé de la circulation par absorption osseuse (estimée à 40 - 50 % chez les femmes ménopausées) et le solde est éliminé inchangé via les reins.
La plage des demi-vies apparentes observées est large ; la demi-vie terminale apparente est généralement de 10 - 72 heures. Comme les valeurs calculées dépendent largement de la durée de l'étude, de la dose utilisée et de la sensibilité de la méthode de dosage, la demi-vie terminale réelle est probablement beaucoup plus longue, comme pour d'autres bisphosphonates. La concentration plasmatique initiale chute rapidement pour atteindre 10 % de la concentration maximale, respectivement 3 et 8 heures après administration intraveineuse et après administration orale.
La clairance totale de l'acide ibandronique est faible avec des valeurs moyennes situées dans la plage 84 - 160 ml/min. La clairance rénale (environ 60 ml/min chez les femmes ménopausées en bonne santé) représente 50 - 60 % de la clairance totale ; elle est liée à la clairance de la créatinine. La différence entre la clairance totale apparente et la clairance rénale correspond à l'absorption osseuse.
Pharmacocinétique dans des situations cliniques spéciales
Sexe
Les paramètres pharmacocinétiques de l'acide ibandronique sont similaires chez l'homme et chez la femme.
Origine ethnique
On n'a constaté aucune différence pharmacocinétique interethnique cliniquement significative entre les asiatiques et les caucasiques. Les données disponibles sur les patients d'origine africaine sont limitées.
Patients avec insuffisance rénale
La clairance rénale de l'acide ibandronique chez les patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale est liée de manière linéaire à la clairance de la créatinine (Clcr).
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale légère ou modérée (Clcr supérieure ou égale à 30 ml/min).
Chez des sujets avec insuffisance rénale sévère (Clcr inférieure à 30 ml/min) qui recevaient une dose orale quotidienne de 10 mg d'acide ibandronique pendant 21 jours, les concentrations plasmatiques étaient 2 à 3 fois plus élevées que chez des sujets avec fonction rénale normale, et la clairance totale de l'acide ibandronique était de 44 ml/min. Après administration intraveineuse de 0,5 mg d'acide ibandronique, les valeurs de la clairance totale, de la clairance rénale et de la clairance non rénale étaient réduites respectivement de 67 %, 77 % et 50 % chez les sujets avec insuffisance rénale sévère, mais cette augmentation de l'exposition ne s'est pas accompagnée d'une réduction de la tolérabilité. L'expérience clinique étant limitée, l'administration d'ACIDE IBANDRONIQUE CHEMI est déconseillée chez les patients avec insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4). La pharmacocinétique de l'acide ibandronique n'a été évaluée que chez un petit nombre de patients avec insuffisance rénale terminale traitée par hémodialyse ; elle n'est pas connue pour les patients qui ne sont pas traités par hémodialyse. Les données disponibles étant limitées, l'utilisation d'ACIDE IBANDRONIQUE CHEMI est proscrite chez tous les patients avec insuffisance rénale terminale.
Patientes avec insuffisance hépatique
On ne dispose pas de données pharmacocinétiques sur l'administration d'acide ibandronique à des patients avec insuffisance hépatique. Le foie n'assure aucun rôle significatif dans la clairance de l'acide ibandronique ; ce médicament n'est pas métabolisé mais est éliminé par voie rénale ou par absorption osseuse. Aucun ajustement de la posologie n'est donc nécessaire chez les patients avec insuffisance hépatique.
Patients âgés
Dans une analyse multivariable, l'âge ne s'est avéré un facteur indépendant pour aucun des paramètres pharmacocinétiques étudiés. Comme la fonction rénale diminue avec âge, elle est l'unique facteur à prendre en considération (voir la rubrique relative à l'insuffisance rénale).
Population pédiatrique
On ne dispose pas de données sur l'utilisation d'ACIDE IBANDRONIQUE CHEMI dans ce groupe d'âge.
5.3. Données de sécurité préclinique
Mutagénicité/carcinogénicité
On n'a observé aucune indication d'un potentiel carcinogène. Les tests de génotoxicité n'ont mis en évidence aucune activité génotoxique de l'acide ibandronique.
Reprotoxicité
Des études spécifiques sur le protocole d'administration trimestriel n'ont pas été réalisées. Dans les études réalisées avec un programme d'administration IV quotidienne d'acide ibandronique au rat et au lapin, on n'a pas observé de toxicité directe pour le fœtus, ni d'effet tératogène. Chez le rat, le gain de poids corporel était diminué dans la portée F1. Dans les études de reproduction menées par voie orale sur le rat, les effets sur la fécondité étaient une augmentation des pertes pré-implantatoires avec des doses de 1 mg/kg/jour et plus. Dans les études de reproduction par voie intraveineuse sur le rat, l'acide ibandronique diminuait la numération des spermatozoïdes aux posologies de 0,3 et 1 mg/kg/jour, et diminuait la fertilité chez les mâles à la posologie de 1 mg/kg/jour et chez les femelles à la posologie de 1,2 mg/kg/jour. Les autres effets indésirables de l'acide ibandronique dans les études de reprotoxicité sur le rat étaient ceux observés avec les médicaments de la classe des bisphosphonates Ces effets indésirables sont une diminution du nombre de sites d'implantation, une interférence avec la mise bas (dystocie) et une augmentation des anomalies viscérales (syndrome de la jonction pyélo-urétérale).
ACIDE IBANDRONIQUE CHEMI doit être administré par injection intraveineuse directe en 15 à 30 secondes.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Boîte de 1, 2, 4 ou 5 seringues pré-remplies avec 1, 2, 4 ou 5 aiguilles d'injection.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Toute solution injectable non utilisée, seringue et aiguille d'injection doivent être éliminées conformément à la réglementation en vigueur.
Respecter strictement les recommandations suivantes relatives à l'utilisation et à l'élimination des seringues et des autres dispositifs médicaux pointus ou coupants :
· Ne jamais réutiliser des aiguilles et des seringues.
· Éliminer toutes les aiguilles et seringues utilisées dans un récipient pour objets tranchants et piquants (récipient jetable résistant à la perforation).
· Tenir ce récipient hors de la portée des enfants.
· Ne pas éliminer dans les ordures ménagères les récipients pour objets tranchants et piquants.
· Éliminer le récipient rempli conformément à la réglementation en vigueur ou en suivant les instructions de votre professionnel de santé.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
CHEMI S.P.A.
VIA DEI LAVORATORI, 54
20092 CINISELLO BALSAMO
ITALIE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 267 037-7 ou 34009 267 037 7 6 :1 seringue préremplie de 3 ml avec 1 aiguille.
· 583 556-0 ou 34009 583 556 0 8 : 2 seringues préremplies de 3 ml avec 2 aiguilles
· 583 557-7 ou 34009 583 557 7 6 : 4 seringues préremplies de 3 ml avec 4 aiguilles
· 583 558-3 ou 34009 583 558 3 7 : 5 seringues préremplies de 3 ml avec 5 aiguilles
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.