Résumé des Caractéristiques du Produit

Chlorhydrate d'ondansétron dihydraté .............................................................................................. 10,00 mg

Quantité correspondant à ondansétron base ...................................................................................... 8,00 mg

Prévention des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement émétisante chez l'adulte.

Prévention et traitement des nausées et vomissements retardés induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante chez l'adulte et l'enfant à partir de 6 mois.

Prévention et traitement des nausées et vomissements aigus et retardés induits par la radiothérapie hautement émétisante chez l'adulte.

La dose initiale habituelle est de 8 mg administrée, soit en I.V. lente 30 minutes avant la chimiothérapie ou la radiothérapie, soit en comprimé, lyophilisat ou sirop, 2 heures avant la chimiothérapie moyennement émétisante ou la radiothérapie.

Dans certaines circonstances (utilisation de drogues cytotoxiques très émétisantes et/ou prescrites à très fortes doses, facteurs liés au patient tels que sujets jeunes, de sexe féminin, ayant l'expérience de phénomènes émétiques lors de précédents traitements cytotoxiques...), une dose plus élevée (jusqu’à 16 mg en I.V. lente sur plus de 15 minutes avant le début du traitement cytotoxique ou 8 mg en I.V. lente suivis d'une perfusion de 1 mg/heure sur 24 heures ou 8 mg en I.V. lente suivis de 2 injections de 8 mg en I.V. lente à 4 heures d'intervalle) et/ou une association à une corticothérapie pourront être utilisées d'emblée.

Une dose unique supérieure à 16 mg par voie IV ne doit pas être administrée en raison d’une augmentation dose-dépendante du risque d’allongement de l’intervalle QT (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1)

Pour la prévention et le traitement des nausées ou vomissements retardés, la dose est de 8 mg administrée toutes les 12 heures par voie orale sur une durée moyenne de 2 à 3 jours pouvant aller jusqu'à 5 jours. Dans certaines circonstances (cf. supra), une association à une corticothérapie per os pourra être prescrite.

Chez l'enfant de moins de 6 ans, la forme comprimé n'étant pas adaptée en raison du risque de fausse route, les formes lyophilisat (dissoutes dans un verre d'eau) et sirop sont donc recommandées.

ar les traitements cytotoxiques chez les enfants à partir de 6 mois et les adolescents

La dose pour les nausées et vomissements induits par les traitements cytotoxiques peut être calculée à partir de la surface corporelle (Body Surface Area BSA) ou le poids – cf ci-après.

La dose journalière calculée à partir du poids est supérieure à celle calculée à partir de la surface corporelle (voir rubriques 4.4. et 5.1.).

Il n’y a pas de données issues d’essais cliniques contrôlés sur l’utilisation de Zophren dans la prévention des nausées et vomissements retardés ou prolongés induits par les traitements cytotoxiques. Il n’y a pas de données issues d’essais cliniques contrôlés sur l’utilisation de Zophren pour les nausées et vomissements induits par la radiothérapie chez l’enfant.

ZOPHREN doit être administré immédiatement avant la chimiothérapie en une dose intraveineuse unique de 5 mg/m². La dose intraveineuse ne doit pas excéder 8 mg.

Un relais par la forme orale peut débuter douze heures plus tard et pourra être poursuivi pendant 5 jours (Tableau 1).

Tableau 1 : Dose calculée à partir de la surface corporelle pour les chimiothérapies - Enfants âgés de plus de 6 mois et adolescents

Surface Corporelle	Jour 1 ^(a,b)	Jours 2-6^(b)
< 0,6 m²	5 mg/m² IV 2 mg forme orale après 12 h	2 mg forme orale toutes les 12 h
> 0,6 m²	5 mg/m² IV 4 mg forme orale après 12 h	4 mg forme orale toutes les 12 h

La dose journalière calculée à partir du poids est supérieure à celle calculée à partir de la surface corporelle (voir rubriques 4.4. et 5.1.).

Zophren doit être administré immédiatement avant la chimiothérapie en une dose intraveineuse unique de 0,15 mg/kg. La dose intraveineuse ne doit pas excéder 8 mg.

Deux doses intraveineuses supplémentaires pourront ensuite être administrées à intervalles de 4 heures. La dose totale quotidienne ne doit pas dépasser la dose adulte de 32 mg.

Un relais par la forme orale peut débuter douze heures plus tard et pourra être poursuivi jusqu’à 5 jours (Tableau 2).

Tableau 2 : Dose calculée à partir du poids pour les chimiothérapies - Enfants âgés de plus de 6 mois et adolescents

Poids	Jour 1^(a,b)	Jours 2-6^(b)
≤ 10 kg	Jusqu’à 3 doses de 0,15 mg/kg toutes les 4 h	2 mg forme orale toutes les 12 h
> 10 kg	Jusqu’à 3 doses de 0,15 mg/kg toutes les 4 h	4 mg forme orale toutes les 12 h

Nausées et vomissements post-opératoires chez les enfants à partir de 1 mois et les adolescents

Aucune étude n’a été conduite sur l’administration des formes orales de Zophren dans la prévention ou le traitement des nausées et vomissements post-opératoires : une injection intraveineuse lente (pendant au moins 30 secondes) est recommandée.

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de ZOPHREN et le traitement des nausées et vomissements post-opératoires chez les enfants de moins de 2 ans.

Chez les patients âgés de plus de 65 ans, l'efficacité et la tolérance ont été semblables à ce qui est observé chez les adultes plus jeunes.

Il est recommandé de ne pas dépasser une dose totale journalière de 8 mg par voie IV ou par voie orale chez ces patients.

Le métabolisme de la spartéine et de la débrisoquine au niveau du cytochrome P₄₅₀ n'est pas modifié. Aucune adaptation posologique n'est donc nécessaire chez ce type de patients.

Un bilan cardiovasculaire doit être effectué en cas de survenue de douleurs thoraciques et de syncope, ou de troubles du rythme cardiaque.

Prendre en compte le risque éventuel d'hypersensibilité croisée avec les autres antagonistes des récepteurs 5-T₃.

La prise de comprimé est contre-indiquée chez l’enfant avant 6 ans car elle peut entraîner une fausse route.

Les événements respiratoires, pouvant constituer des signes précurseurs de réactions d’hypersensibilité, doivent être traités de façon symptomatique et les cliniciens doivent y porter une attention particulière.

De très rares modifications transitoires de l’ECG dont une prolongation de l’intervalle QT ont été rapportées principalement sous ondansétron IV.

Chez des patients subissant une chirurgie adénotonsillaire, la prévention des nausées et des vomissements par administration d’ondansétron peut masquer un saignement occulte. Pour cette raison, ces patients doivent être surveillés attentivement après l’administration d’ondansétron.

Les patients pédiatriques recevant de l’ondansétron avec des agents de chimiothérapie hépatotoxiques doivent être étroitement surveillés par rapport au risque d’anomalie fonctionnelle hépatique.

En calculant la dose en mg/kg et lors de l’administration de 3 doses à intervalles de 4 heures, la dose totale journalière sera plus élevée que lors de l’administration d’une dose de 5 mg/m² suivie d’une dose orale. L’efficacité comparative de ces deux schémas thérapeutiques n’a pas été étudiée dans les essais cliniques. Une comparaison inter-essais indique une efficacité similaire pour les deux options (rubrique 5.1).

En cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, les paramètres pharmacocinétiques de l'ondansétron sont significativement modifiés : réduction de la clairance plasmatique totale, augmentation de la demi-vie plasmatique (voir rubrique 4.2).

L'ondansétron pouvant favoriser un syndrome occlusif, il convient de surveiller attentivement le transit des patients en cours de traitement (voir rubrique 4.8).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Des données issues de petites études indiquent que l’ondansétron réduirait l’effet analgésique du tramadol.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de l'ondansétron.

En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu.

En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de l'ondansétron lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser l'ondansétron pendant la grossesse.

En cas d'allaitement ou de désir d'allaitement et compte tenu du passage de l'ondansétron dans le lait maternel, l'utilisation de ce produit est déconseillée.

Selon les résultats des tests psychomoteurs, l'ondansétron n'altère pas la performance et n'entraîne pas de sédation et aucun effet n’est attendu compte-tenu de la pharmacologie de l’ondansétron. Toutefois, l’attention doit être attirée sur le fait que certains effets indésirables sont susceptibles d’altérer la capacité de conduite.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies en : très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000 et < 1/100), rare (³ 1/10 000 et < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Les évènements très fréquents, fréquents et peu fréquents ont généralement été déterminés à partir des données des études cliniques. L’incidence correspondante dans le bras placebo a été prise en compte. Les évènements rares et très rares ont généralement été déterminés à partir des données spontanées post-commercialisation.

Les fréquences ci-dessous ont été estimées sur la base des recommandations posologiques standard d’ondansétron en fonction des indications thérapeutiques et des présentations pharmaceutiques.

Des cas de réactions allergiques immédiates, quelquefois sévères incluant des réactions anaphylactiques, ont été signalés.

Des cas de syndromes extra-pyramidaux, tels que des crises oculogyres, des dystonies, des dyskinésies, ainsi que des convulsions ont été signalés (observées sans preuve définitive de séquelles cliniques persistantes).

Des cas de troubles visuels transitoires (par exemple vision trouble) principalement au cours des injections IV ont été signalés.

Cécité transitoire principalement lors de l’administration d’ondansétron par voie injectable. La majorité des cas de cécité qui ont été signalés se sont résolus dans les 20 minutes. La plupart des patients avaient reçu une chimiothérapie comprenant du cisplatine. Quelques cas de cécité transitoire ont été déclarés comme étant d’origine corticale.

Peu fréquent : Troubles du rythme, douleurs thoraciques avec ou sans décalage du segment ST, bradycardie.

Modification transitoire de l’ECG incluant un allongement de l’intervalle QT, principalement au cours des injections IV.

Fréquent : Constipation, pouvant, dans de rares cas, se compliquer d'iléus ou d'occlusion intestinale, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque associés : ralentisseurs du transit, antécédents de chirurgie digestive.

Des cas de sensation de brûlure ano-rectale après administration de suppositoire ont été signalés.

Peu fréquent : Anomalies biologiques hépatiques. Ces évènements ont été observés fréquemment chez les patients recevant une chimiothérapie avec du cisplatine.

Fréquent : Réactions au point d'injection ou le long de la veine perfusée (érythème, urticaire, prurit, douleur).

Le profil d’effets indésirables chez les enfants et les adolescents était comparable à celui observé chez l’adulte.

Peu d’informations concernant le surdosage d’ondansétron sont disponibles. Un surdosage en ondansétron peut entraîner les effets indésirables déjà mentionnés dans la rubrique 4.8. Les manifestations qui ont été signalées incluent des troubles visuels, une constipation sévère, une hypotension et un épisode vaso-vagal avec un bloc auriculo-ventriculaire transitoire du second degré.

Il n'existe pas d'antidote spécifique de l'ondansétron. Par conséquent, en cas de surdosage, seule une thérapeutique symptomatique appropriée sera instaurée

L'ondansétron est un antagoniste des récepteurs 5-HT₃ à la sérotonine, impliquée dans les phénomènes de réflexe émétique.

L'administration d'ondansétron ne modifie pas les taux sériques de prolactine.

Une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée versus contrôle positif (moxifloxacine) et versus placebo, a évalué l'effet de l'ondansétron sur l'intervalle QTc chez 58 adultes sains, de sexe féminin et masculin. Des doses d'ondansétron de 8 mg et 32 mg, administrées par voie intraveineuse sur 15 minutes ont été utilisées. A la plus forte dose testée de 32 mg, la différence moyenne maximale du QTcF [limite supérieure de l'IC à 90 %] observée par rapport au placebo était de 19,6 [21,5] msec après ajustement par rapport aux valeurs initiales. A la plus faible dose testée de 8 mg, la différence moyenne maximale du QTcF [limite supérieure de l'IC à 90 %] observée par rapport au placebo était de 5,8 [7,8] msec après ajustement par rapport aux valeurs initiales. Dans cette étude, aucune mesure de QTcF supérieure à 480 msec, ni d’allongement de l’intervalle QTcF supérieur à 60 msec n'ont été observés. Les mesures électrocardiographiques des intervalles PR ou QRS n’ont pas été modifiées de manière significative au cours de l’étude.

L’efficacité de l’ondansétron dans le contrôle des épisodes émétiques et des nausées induits par une chimiothérapie anticancéreuse a été évaluée dans un essai randomisé en double-aveugle chez 415 patients âgés de 1 à 18 ans (S3AB3006).

Les jours de chimiothérapie, les patients recevaient soit 5 mg/m²d’ondansétron intraveineux + 4 mg d’ondansétron oral après 8-12 h ou 0,45 mg/kgd’ondansétron intraveineux + placebo oral après 8-12 h.

Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d’ondansétron sirop deux fois par jour pendant 3 jours. Le taux de contrôle complet des épisodes émétiques était au minimum de 49 % (5 mg/m² intraveineux + 4 mg d’ondansétron oral) et 41 % (0,45 mg/kg intraveineux + placebo oral).

Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d’ondansétron sirop deux fois par jour pendant 3 jours.

Aucune différence dans l’incidence globale ou dans la nature des effets indésirables n’a été observée entre les deux groupes de traitement.

Un essai randomisé en double-aveugle avec contrôle placébo (S3AB4003) chez 438 patients âgés de 1 à 17 ans a démontré un contrôle complet des épisodes émétiques chez :

· 73 % des patients lorsque l’ondansétron était administré par voie intraveineuse à une dose de 5 mg/m² associé à 2-4 mg de dexamethasone par voie orale

· 71 % des patients lorsque l’ondansétron était administré en sirop à une dose de 8 mg + 2-4 mg de dexamethasone par voie orale les jours de chimiothérapie.

Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d’ondansétron sirop deux fois par jour pendant 2 jours.

Aucune différence dans l’incidence globale ou dans la nature des effets indésirables n’a été observée entre les deux groupes de traitement.

L’efficacité de l’ondansétron chez 75 enfants âgés de 6 à 48 mois a été étudiée dans un essai ouvert, non-comparatif, à un seul bras (S3A40320). Tous les enfants ont reçu trois doses d’ondansétron de 0,15 mg/kg par voie IV, administrées 30 minutes avant le début de la chimiothérapie puis quatre et huit heures après la première dose. Le contrôle complet des épisodes émétiques a été atteint chez 56% des patients.

Une autre étude en ouvert, non-comparative, à un seul bras (S3A239) a étudié l’efficacité d’une dose d’ondansétron par voie IV de 0,15 mg/kg suivie de deux doses d’ondansétron par voie orale de 4 mg chez des enfants âgés de moins de 12 ans et 8 mg chez les enfants âgés de plus de 12 ans (nombre total des enfants inclus n = 28). Le contrôle complet des épisodes émétiques a été atteint chez 42 % des patients.

L’efficacité de l’ondansétron pris en dose unique dans la prévention des nausées et vomissements post-opératoires a été évaluée dans un essai randomisé en double-aveugle versus placebo chez 670 patients âgés de 1 à 24 mois (âge après conception ≥ 44 semaines, poids ≥ 3 kg). Les sujets inclus devaient subir une intervention chirurgicale programmée, sous anesthésie générale et avaient un statut ASA ≤ III. Une dose unique d’ondansétron de 0,1 mg/kg a été administrée dans les cinq minutes suivant l’induction de l’anesthésie. La proportion de sujets ayant eu au moins un épisode émétique pendant les 24 heures d’évaluation (ITT) était supérieure pour les patients ayant reçu le placebo que pour ceux ayant reçu de l’ondansétron (28 % vs. 11 %, p < 0,0001).

Quatre études menées en double-aveugle versus placebo ont été effectuées chez 1469 patients masculins et féminins (âgés de 2 à 12 ans) subissant une anesthésie générale. Les patients ont été randomisés afin de recevoir une dose IV unique d’ondansétron (0,1 mg/kg pour les patients pédiatriques pesant 40 kg ou moins, 4 mg pour les patients pédiatriques pesant plus de 40 kg ; nombre de patients = 735) ou le placebo (nombre de patients = 734). Le traitement à l’étude a été administré sur une durée d’au moins 30 secondes, immédiatement avant ou après l’induction de l’anesthésie. L’ondansétron a été significativement plus efficace que le placebo dans la prévention des nausées et vomissements. Les résultats de ces études sont résumés dans le tableau 3.

Tableau 3 : Prévention et traitement des nausées et vomissements post-opératoires chez des patients pédiatriques – Réponse au traitement sur 24 heures

CR = pas d’épisodes émétiques, de traitement de secours ou sortie d’étude

Après administration orale, l'absorption d'ondansétron est rapide : des concentrations plasmatiques maximales voisines de 30 ng/ml sont atteintes 1,5 heures environ après une dose de 8 mg.

La biodisponibilité absolue est approximativement de 60 %. La biodisponibilité moyenne chez les sujets masculins sains après administration d’un comprimé unique de 8 mg est approximativement de 55 à 60 %.

La demi-vie d'élimination terminale est d'environ 3 heures. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 140 l. La liaison aux protéines plasmatiques est de 70 à 76 %. L'ondansétron est métabolisé principalement par voie hépatique. Moins de 5 % de la dose résorbée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines. La pharmacocinétique demeure inchangée en cas d'administration réitérée.

La demi-vie d’élimination peut être prolongée jusqu’à 5 heures chez le sujet âgé.

Des différences liées au sexe ont été montrées dans le devenir de l’ondansétron ; les sujets féminins ont une vitesse et intensité d’absorption accrues après administration d’une dose orale ainsi qu’une réduction de la clairance systémique et du volume de distribution (ajusté selon le poids).

Chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 4 mois (n=19) ayant subi une chirurgie, la clairance normalisée par le poids était d’environ 30% plus lente que chez les patients âgés de 5 à 24 mois (n=22) mais comparable à celle des patients âgés de 3 à 12 ans.

La demi-vie dans la population pédiatrique âgée de 1 à 4 mois était en moyenne de 6,7 heures et de 2,9 heures chez les patients âgés de 5 à 24 mois et de 3 à 12 ans. Les différences des paramètres pharmacocinétiques dans la population de patients âgés de 1 à 4 mois peuvent être expliquées en partie par le pourcentage supérieur d’eau corporelle totale chez les nouveaux-nés et les nourrissons et un volume de distribution plus élevé pour les principes actifs hydrosolubles tels que l’ondansétron.

Chez les patients pédiatriques âgés de 3 à 12 ans ayant subi une chirurgie programmée avec anesthésie générale, les valeurs absolues pour la clairance et le volume de distribution de l’ondansétron étaient réduits en comparaison des valeurs des patients adultes. Ces deux paramètres augmentaient de manière linéaire avec le poids et à partir de l’âge de 12 ans, les valeurs approchaient celles des jeunes adultes. Lorsque la clairance et le volume de distribution étaient normalisés par le poids corporel, les valeurs de ces paramètres étaient similaires entre les différents groupes d’âge. L’utilisation de doses en fonction du poids permet de compenser les modifications liées à l’âge et est efficace pour la normalisation de l’imprégnation systémique chez les patients pédiatriques.

Une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur 428 patients (patients souffrant de cancer, patients ayant subi une chirurgie et volontaires sains) âgés de 1 mois à 44 ans après administration intraveineuse d’ondansétron. En se basant sur cette analyse, l’imprégnation systémique en ondansétron (ASC) après administration orale ou intraveineuse chez les enfants et les adolescents était comparable à celle des adultes, à l’exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Le volume de distribution était lié à l’âge et était plus faible chez les adultes que chez les nourrissons et les enfants. La clairance était liée au poids mais pas à l’âge à l’exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Il est difficile de conclure s’il y avait une réduction supplémentaire de la clairance liée à l’âge chez les nourrissons de 1 à 4 mois ou tout simplement une variabilité inhérente au faible nombre de patients étudiés dans cette tranche d’âge. Etant donné que les patients âgés de moins de 6 mois recevront seulement une dose unique en cas de nausées et vomissements post-opératoires, il est peu probable qu’une clairance diminuée soit cliniquement significative.

Une étude sur des canaux ioniques cardiaques humains clonés a montré que l’ondansétron pouvait, potentiellement affecter la repolarisation cardiaque par l’intermédiaire d’un blocage des canaux potassiques hERG à des concentrations susceptibles d’être atteintes en thérapeutique, par voie parentérale en particulier.

In vivo, un allongement de l’intervalle QT a été observé chez des chats anesthésiés après administration intraveineuse, mais à des doses plus de cent fois supérieures aux doses pharmacologiquement efficaces. Des effets similaires n’ont pas été observés chez des singes cynomolgus. Des modifications transitoires de l’ECG ont été rapportées en clinique (voir rubrique 4.4).

Lactose, cellulose microcristalline,amidon de maïs prégélatinisé, stéarate de magnésium.

Pelliculage : Hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

Ce médicament doit être conservé à une température inférieure à 25°C et à l'abri de la lumière dans son étui d'origine.

2, 3, 4, 6, 10, 15 ou 30 comprimés pelliculé sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium)

2, 3, 4, 6, 10, 15 ou 30 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée (polyamide/Aluminium/PVC)

· 361 641-1: 2 comprimés sous plaquette thermoformée (polyamide/Aluminium/PVC).

· 361 642-8: 3 comprimés sous plaquette thermoformée (polyamide/Aluminium/PVC).

· 361 620-4: 4 comprimés sous plaquette thermoformée (polyamide/Aluminium/PVC).

· 361 972-8: 6 comprimés sous plaquette thermoformée (polyamide/Aluminium/PVC).

· 361 973-4: 10 comprimés sous plaquette thermoformée (polyamide/Aluminium/PVC).

· 564 739-6: 15 comprimés sous plaquette thermoformée (polyamide/Aluminium/PVC).

· 564 740-4: 30 comprimés sous plaquette thermoformée (polyamide/Aluminium/PVC).

Etude	Critère d’évaluation	Ondansétron %	Placebo %	Valeur p
S3A380	CR	68	39	≤ 0,001
S3GT09	CR	61	35	≤ 0,001
S3A381	CR	53	17	≤ 0,001
S3GT11	Pas de nausées	64	51	0,004
S3GT11	Pas de vomissements	60	47	0,004