RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 07/02/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CYRDANAX 20 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dexrazoxane ..................................................................................................................................... 20 mg

(Sous forme de chlorhydrate de dexrazoxane)

Pour 1 ml de solution reconstituée.

Flacon de 250 mg: chaque flacon contient 250 mg de dexrazoxane (sous forme de chlorhydrate) à reconstituer dans 12,5 ml d'eau pour préparations injectables.

Flacon de 500 mg: chaque flacon contient 500 mg de dexrazoxane (sous forme de chlorhydrate) à reconstituer dans 25 ml d'eau pour préparations injectables.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre lyophilisée blanche à blanchâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention de la cardiotoxicité cumulée chronique provoquée par la doxorubicine ou l'épirubicine chez les patients atteints de cancer avancé et/ou métastasique après traitement antérieur contenant une anthracycline.

4.2. Posologie et mode d'administration

CYRDANAX est administré en perfusion intraveineuse brève (15 minutes) environ 30 minutes avant l'administration d'anthracycline à une dose égale à 20 fois la dose équivalente de doxorubicine et 10 fois la dose équivalente d'épirubicine.

Il est donc recommandé d'administrer une dose de CYRDANAX de 1 000 mg/m² lors de l'utilisation de la dose habituelle de doxorubicine (50 mg/m²) ou d'épirubicine (100 mg/m²).

Insuffisance rénale: chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à grave (clairance de la créatinine <40 ml/min), la dose de dexrazoxane doit être réduite de 50 %.

Insuffisance hépatique: le rapport des doses doit être maintenu, de sorte que si la dose d'anthracycline est réduite, la dose de dexrazoxane doit être réduite dans les mêmes proportions.

Enfant et adolescent: le recul est limité chez l'enfant et l'adolescent (voir rubriques 5.1 et 5.2).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au dexrazoxane.

· Allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des effets myélodépressifs pouvant s'ajouter à ceux de la chimiothérapie ont été rapportés avec le dexrazoxane. Une surveillance hématologique est donc nécessaire. Les leucopénies et les thrombocytopénies sont généralement rapidement régressives à l'arrêt du traitement par le dexrazoxane.

A des doses de chimiothérapie plus élevées, lorsque la dose de dexrazoxane dépasse 1 000 mg/m², la myélodépression peut s'intensifier significativement.

L'élimination du dexrazoxane et de ses métabolites actifs peut être réduite chez les patients présentant une clairance de la créatinine réduite.

Des dysfonctionnements hépatiques ont été parfois observés chez les patients traités par dexrazoxane.

La surveillance cardiaque standard associée au traitement par la doxorubicine ou par l'épirubicine doit être poursuivie.

Les données concernant l'utilisation du dexrazoxane en association avec un traitement adjuvant ou une chimiothérapie à visée curative sont limitées; l'effet sur l'efficacité anti-tumorale dans ces populations n'est donc pas connu (voir rubrique 5.1).

Aucune donnée ne soutient l'utilisation du dexrazoxane chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde au cours des 12 mois précédents, présentant une insuffisance cardiaque préexistante (incluant une insuffisance cardiaque clinique secondaire au traitement par anthracycline), une angine de poitrine non maîtrisée ou une cardiopathie valvulaire symptomatique.

L'association du dexrazoxane et de la chimiothérapie peut entraîner un plus grand risque de thrombo-embolie.

Comme le dexrazoxane est un agent cytotoxique, les hommes sexuellement actifs doivent continuer à utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement par le dexrazoxane.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

CYRDANAX peut accroître la toxicité hématologique provoquée par la chimiothérapie ou la radiothérapie, ce qui nécessite une surveillance étroite des paramètres hématologiques au cours des deux premiers cycles de traitement (voir rubrique 4.4).

Les études d'interaction avec le dexrazoxane sont limitées. Les effets sur les enzymes du CYP450 ou les transporteurs de médicaments n'ont pas été étudiés.

CYRDANAX ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments pendant la perfusion.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée adéquate n'est disponible concernant l'utilisation du dexrazoxane chez la femme enceinte. Des études réalisées chez l'animal ont montré une embryotoxicité et des effets tératogènes (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez la femme est inconnu. CYRDANAX ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité évidente. Les hommes et les femmes sexuellement actifs doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement. Chez l'homme, la contraception doit être utilisée pendant encore au moins 3 mois après l'arrêt du traitement par CYRDANAX (voir rubrique 4.4).

Allaitement

Aucune étude animale n'a été réalisée sur le passage de la substance active et/ou de ses métabolites dans le lait. L'excrétion de CYRDANAX dans le lait maternel n'est pas connue. En raison du risque d'effets indésirables graves chez l'enfant exposé à CYRDANAX, les mères doivent arrêter l'allaitement pendant le traitement par CYRDANAX (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Aux doses recommandées pour la cardioprotection, le dexrazoxane, associé aux anthracyclines, n'a pas augmenté l'incidence ni la gravité des signes cliniques de toxicité des traitements fondés sur l'anthracycline, à l'exception des effets hématologiques qui ont été rapportés plus fréquemment; le plus souvent, il s'agit de neutropénies qui peuvent être sévères et parfois graves. Très rarement, elles peuvent être associées à une thrombocytopénie et/ou à une anémie, voire à une aplasie médullaire. La contribution relative du dexrazoxane et des agents de chimiothérapie n'est pas claire.

Les événements indésirables les plus fréquents (qui touchent plus de 10 % des patients) rapportés au cours des études cliniques des chimiothérapies fondées sur l'anthracycline utilisées seules ou en association avec le dexrazoxane sont des affections du système sanguin et lymphatique, des affections gastro-intestinales, des affections de la peau et du tissu sous-cutané et des affections générales, ainsi que des anomalies touchant le site d'administration (voir le tableau des événements indésirables ci-dessous).

Autres effets indésirables rapportés au cours de l'utilisation du dexrazoxane

Infections: infections des voies respiratoires supérieures et infections pulmonaires, septicémie.

Troubles du système immunitaire: effets indésirables survenant dans un tableau global évoquant une hypersensibilité.

Affections vasculaires: accidents thromboemboliques veineux (phlébite, embolie pulmonaire).

Troubles généraux et touchant le site d'administration: douleur, érythème, prurit, nécrose cutanée et phlébite.

Evénements indésirables observés au cours des études cliniques

Les données ci-dessous (voir tableau) sont les événements indésirables observés chez plus d'1 % des 375 patients ayant reçu une chimiothérapie en association avec le dexrazoxane au cours des études cliniques et chez 157 patients ayant reçu une chimiothérapie uniquement. Dans le groupe suivant le traitement combiné, les événements indésirables sont considérés comme étant liés à l'anthracycline ou au dexrazoxane et non spécifiquement au dexrazoxane.

Patients et traitements

Patients recevant une chimiothérapie et le dexrazoxane (n = 375):

· 76 % d'entre eux étaient traités pour un cancer du sein et 24 % pour divers cancers à un stade avancé.

· Traitement par le dexrazoxane: une dose moyenne de 1,010 mg/m² (médiane: 1 000 mg/m²) en association avec la doxorubicine, et une dose moyenne de 941 mg/m² (médiane: 997 mg/m²) en association avec l'épirubicine.

· Chimiothérapie reçue par les patients traités pour un cancer du sein: dans 45 % des cas, traitement associant la doxorubicine, 50 mg/m² (principalement au 5-fluoro-uracile et au cyclophosphamide): dans 17 % des cas épirubicine seule; dans 14 % des cas traitement associant 60 ou 90 mg/m² d'épirubicine (principalement au 5-fluoro-uracile et au cyclophosphamide).

· Chimiothérapie reçue par les patients traités pour un cancer avancé autre qu'un cancer du sein: Dans 18 % des cas 50 mg/m² de doxorubicine en monothérapie ou dans un traitement associé; dans 4 % des cas doxorubicine en monothérapie à 100 mg/m² + GCSF; dans 2 % des cas traitement complexe contre un lymphome non hodgkinien incluant épirubicine, mitoxantrone.

Patients recevant une chimiothérapie seule (n = 157):

Tous étaient traités pour un cancer du sein.

Traitement de chimiothérapie reçu: dans 43 % des cas épirubicine en monothérapie à 120 mg/m²; dans 33 % des cas traitement associant la doxorubicine à 50 mg/m² (principalement au 5-fluoro-uracile et au cyclophosphamide); dans 24 % des cas, traitement associant l'épirubicine à 60 ou 90 mg/m² (principalement au 5-fluoro-uracile et au cyclophosphamide).

Evénements indésirables fréquents observés chez plus d'1 % des patients ayant reçu une chimiothérapie seule ou en association avec le dexrazoxane.

La dose maximale tolérée (DMT) du dexrazoxane administré en monothérapie en perfusion brève toutes les trois semaines à des fins de cardioprotection n'a pas été spécifiquement étudiée. Au cours des études portant sur le dexrazoxane en tant qu'agent cytotoxique, il a été montré que sa DMT dépend de la posologie et du schéma posologique et qu'elle varie de 3750 mg/m² en perfusion brève de doses divisées réparties sur 3 jours à 7420 mg/m² en cas d'administration hebdomadaire pendant 4 semaines, la myélodépression et des anomalies aux tests de la fonction hépatique limitant la dose. La DMT est plus basse chez les patients lourdement pré-traités par chimiothérapie et chez les patients présentant une immunosuppression préexistante (par ex. SIDA).

Les réactions indésirables ci-dessous ont été rapportées lorsque le dexrazoxane a été administré à des doses proches de la DMT: neutropénie, thrombocytopénie, nausées, vomissements, élévation des paramètres hépatiques. D'autres effets toxiques ont été: malaises, fièvre de bas grade, augmentation de la clairance urinaire du fer et du zinc, anémie, anomalie de la coagulation sanguine, élévation transitoire des triglycérides sériques et des niveaux d'amylase et diminution transitoire du calcium sérique.

4.9. Surdosage

Les signes et symptômes d'un surdosage devraient inclure leucopénie, thrombocytopénie, nausées, vomissements, diarrhées, réactions cutanées et alopécie. Il n'existe pas d'antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique.

La prise en charge doit inclure une prophylaxie et le traitement des infections, le contrôle de l'hydratation et le maintien de l'alimentation.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: AGENTS DE DETOXICATION POUR TRAITEMENT ANTI-NEOPLASIQUE.

Code ATC: V03AF02.

Le mécanisme exact par lequel le dexrazoxane exerce son effet de cardioprotection n'a pas été totalement élucidé mais, au vu des preuves disponibles, le mécanisme suivant a été proposé: la cardiotoxicité dose-dépendante observée lors de l'administration d'anthracycline est due au stress oxydatif des radicaux libres dépendants du fer produits par l'anthracycline sur le muscle cardiaque relativement peu protégé. Le dexrazoxane, un analogue de l'EDTA (acide éthylène diamine tétra-acétique), est hydrolysé dans les cellules cardiaques pour donner le produit à cycles ouverts ICRF-198. Le dexrazoxane (ICRF-187) et ICRF-198 sont capables de chélater les ions métalliques. On estime généralement qu'ils peuvent assurer une cardio-protection en piégeant les ions métalliques, empêchant le complexe Fe3⁺-anthracycline de former par oxydoréduction des radicaux réactifs.

Les preuves issues des essais cliniques indiquent à ce jour que l'effet cardioprotecteur du dexrazoxane augmente à mesure que la dose cumulée d'anthracycline augmente.

Le dexrazoxane n'assure aucune protection contre les toxicités non cardiaques induites par les anthracyclines.

Au vu des données disponibles, on ne sait pas si le dexrazoxane altère l'efficacité anti-tumorale des anthracyclines. Les données actuellement disponibles n'apportent aucune preuve claire d'un effet négatif sur l'efficacité anti-tumorale, mais aucune diminution de la survie globale n'a été notée lors du suivi, limité à ce jour.

La majorité des études cliniques contrôlées ont inclus des patients atteints de cancer du sein avancé. Les données provenant des adultes traités dans le cadre de 8 études cliniques randomisées contrôlées ont été examinées; 780 patients avaient reçu du dexrazoxane plus une chimiothérapie et 789 une chimiothérapie seule. Le taux de décès, pour cette étude, a été plus élevé dans le groupe associant dexrazoxane et chimiothérapie (5,0 %) que dans le groupe traité par chimiothérapie uniquement (3,4 %). Cette différence n'est pas statistiquement significative et aucune cause cohérente n'a été trouvée; toutefois, on ne peut exclure la contribution du dexrazoxane à cette différence.

Enfant et adolescent: les données d'innocuité et d'efficacité sont limitées chez l'enfant et l'adolescent. Un essai randomisé portant sur des enfants présentant une leucémie lymphocytaire aiguë à haut risque a démontré une efficacité cardio-protectrice au vu des niveaux de troponine T cardiaque comme critère d'évaluation de substitution des lésions cardiaques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration en intraveineuse à des patients cancéreux, la cinétique sérique du dexrazoxane suit généralement un modèle à deux compartiments ouvert avec élimination de premier ordre. La concentration plasmatique maximale observée après perfusion de 12 à 15 minutes de 1 000 mg/m² est d'environ 80 µg/ml avec une aire sous la courbe concentration plasma/temps (ASC) de 130 ± 15 mg.h/l. Les concentrations plasmatiques ont ensuite décliné avec une demi-vie moyenne de 2,2 ± 1,2 heure. Le volume de distribution apparent est de 44,0 ± 3,9 l, indiquant que le dexrazoxane se distribue principalement dans l'eau du corps. La clairance totale du dexrazoxane chez l'adulte est estimée à 14,4 ± 1,6 l/h. Le dexrazoxane et ses métabolites ont été détectés dans le plasma et l'urine des animaux et de l'homme. La plus grande partie de la dose administrée est éliminée dans l'urine, principalement sous forme de dexrazoxane intact. L'excrétion urinaire totale du dexrazoxane intact est de l'ordre de 40 %. La liaison aux protéines plasmatiques du dexrazoxane est faible (2 %) et le dexrazoxane ne pénètre pas dans le liquide céphalo-rachidien de manière cliniquement significative. La clairance de la substance active peut être réduite chez les patients âgés et chez les patients présentant une clairance de la créatinine réduite. Les données concernant les interactions pharmacocinétiques avec les agents de chimiothérapie autres que la doxorubicine, l'épirubicine, le cyclophosphamide, le 5-fluoro-uracile et le paclitaxel sont limitées. Aucune étude n'a été réalisée chez des patients âgés ni chez des sujets insuffisants hépatiques ou rénaux.

Enfant et adolescent: les données pharmacocinétiques très limitées disponibles pour l'enfant et l'adolescent indiquent que, bien que les valeurs absolues de clairance soient plus élevées, une fois normalisées en fonction de la surface corporelle, elles ne sont pas significativement différentes de celles de l'adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études précliniques indiquent que, lors de l'administration répétée de dexrazoxane, les organes cibles principaux sont les organes où la division cellulaire est rapide: moelle osseuse, tissu lymphoïde, testicules et muqueuse gastro-intestinale. Le schéma posologique de CYRDANAX est un facteur primordial pour le degré de toxicité tissulaire produit. Une seule dose élevée est mieux tolérée que la même dose administrée en plusieurs fois dans la journée.

Il a été montré que le dexrazoxane possède une activité mutagène. Le potentiel carcinogène du dexrazoxane n'a pas été étudié. Toutefois, l'administration prolongée de doses élevées de razoxane, mélange racémique dont le dexrazoxane est l'énantiomère S(+), est associée à l'apparition d'affections malignes secondaires (principalement leucémie myéloïde aiguë). Les études de la reproduction animale révèlent que le razoxane est embryotoxique chez la souris, le rat et le lapin et qu'il est tératogène chez le rat et la souris, bien que le schéma posologique utilisé dans ces études ait été différent de celui utilisé chez l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sans objet.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception de ceux qui sont mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture:

2 ans.

Après reconstitution et dilution:

La stabilité chimique et physique lors de l'utilisation a été démontrée pendant 8 heures à 4°C:

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 4 heures entre 2 et 8°C (au réfrigérateur), à l'abri de la lumière.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture:

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Les conditions de conservation du médicament reconstitué/dilué sont présentées à la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons (verre brun de type I) contenant 500 mg (250 mg) de poudre, fermés par un bouchon en caoutchouc de bromobutyle serti par une capsule en aluminium et doté d'un disque de polypropylène coloré (blanc pour les flacons de 500 mg, jaune pour les flacons de 250 mg). Le produit est en outre présenté dans un emballage extérieur cartonné. Il est fourni en boîtes de 1x1 et 1x4 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Lors de l'utilisation de CYRDANAX, les prescripteurs doivent respecter les directives nationales ou reconnues portant sur la manipulation d'agents cytotoxiques. La reconstitution doit être réalisée par du personnel formé, dans une zone dédiée aux agents cytotoxiques. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler la préparation.

L'utilisation de gants et d'autres vêtements de protection est recommandée pour prévenir tout contact avec la peau. Des réactions cutanées ont été rapportées après contact avec le dexrazoxane.

Si la poudre ou la solution de CYRDANAX entre en contact avec la peau ou des muqueuses, la zone touchée doit être rincée immédiatement et soigneusement avec de l'eau.

Préparation pour administration intraveineuse

Reconstitution de CYRDANAX

Pour la reconstitution, le contenu de 500 mg (250 mg) de chaque flacon doit être dissous dans 25 ml (12,5) ml d'eau pour préparations injectables. Le contenu du flacon sera dissous en quelques minutes par agitation douce. La solution obtenue a un pH d'environ 1,8. Cette solution doit encore être diluée avant administration au patient.

Dilution de la solution reconstituée

Pour éviter le risque de thrombophlébite sur le site d'injection, CYRDANAX doit être dilué avec l'une des solutions mentionnées dans le tableau qui suit avant perfusion. Utiliser de préférence les solutions ayant le pH le plus élevé. Le volume final est proportionnel au nombre de flacons de CYRDANAX utilisés et à la quantité de solution pour perfusion utilisée pour la dilution, qui peut être comprise entre 12,5 ml et 100 ml par flacon.

Le tableau qui suit résume le volume final et le pH approximatif du produit reconstitué et dilué pour un flacon et pour quatre flacons de CYRDANAX. Les volumes minimum et maximum de solution pour perfusion à utiliser par flacon sont présentés ci-dessous.

Flacons de 250 mg: poudre pour solution pour perfusion CYRDANAX, 20 mg/ml.

* Le lactate de sodium à 11,2 % doit être dilué selon un facteur de 6 pour atteindre une concentration de 0,16 M.

L'utilisation de volumes de dilution plus élevés (avec au maximum 50 ml de solution pour perfusion supplémentaire pour 12,5 ml de CYRDANAX reconstitué) est habituellement recommandée pour augmenter le pH de la solution. Des volumes de dilution plus faibles (avec au minimum 12,5 ml de solution pour perfusion supplémentaire pour 12,5 ml de CYRDANAX reconstitué) peuvent être utilisés si nécessaire, selon le statut hémodynamique du patient.

Flacons de 500 mg: poudre pour solution pour perfusion CYRDANAX, 20 mg/ml.

* Le lactate de sodium à 11,2 % doit être dilué selon un facteur de 6 pour atteindre une concentration de 0,16 M.

L'utilisation de volumes de dilution plus élevés (avec au maximum 100 ml de solution pour perfusion supplémentaire pour 25 ml de CYRDANAX reconstitué) est habituellement recommandée pour augmenter le pH de la solution. Des volumes de dilution plus faibles (avec au minimum 25 ml de solution pour perfusion supplémentaire pour 25 ml de CYRDANAX reconstitué) peuvent être utilisés si nécessaire, selon le statut hémodynamique du patient.

CYRDANAX est à usage unique. Le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 4 heures entre 2 et 8°C (au réfrigérateur), à l'abri de la lumière.

Les médicaments pour administration parentérale doivent être inspectés visuellement pour détecter toute particule éventuellement présente, lorsque la solution et le récipient le permettent. CYRDANAX est normalement une solution incolore à jaune immédiatement après reconstitution, mais on peut observer une certaine variabilité de la couleur au fil du temps, qui n'indique pas une perte d'activité à condition que le produit ait été conservé conformément aux recommandations. Il est toutefois recommandé d'éliminer le produit s'il n'est pas incolore à jaune immédiatement après reconstitution.

Elimination

La solution inutilisée doit être éliminée conformément aux exigences locales. Des précautions adéquates doivent être prises lors de l'élimination du matériel utilisé pour reconstituer et diluer CYRDANAX.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

pharmaselect international bEteiligungs gmbh

Ernst-melchior-gasse 20

1020 VIENNE

autriche

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 578 714-0 ou 34009 578 714 0 6: 250 mg de poudre en flacon (verre brun de type I). Boîte de 1.

· 578 715-7 ou 34009 578 715 7 4: 250 mg de poudre en flacon (verre brun de type I). Boîte de 4.

· 578 716-3 ou 34009 578 716 3 5: 500 mg de poudre en flacon (verre brun de type I). Boîte de 1.

· 578 718-6 ou 34009 578 718 6 4: 500 mg de poudre en flacon (verre brun de type I). Boîte de 4.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.