Résumé des Caractéristiques du Produit

Le filgrastim (facteur recombinant humain stimulant des colonies de granulocytes) est produit par la technique de l'ADN recombinant, dans Escherichia coli (K12).

Chaque ml de solution contient entre 0,0015 et 0,0023 mmol ou entre 0,035 et 0,052 mg de sodium et 50 mg de sorbitol (E420).

NEUPOGEN est indiqué dans la réduction de la durée des neutropénies et de l'incidence des neutropénies fébriles chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l'exception des leucémies myéloïdes chroniques et des syndromes myélodysplasiques), et dans la réduction de la durée des neutropénies chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle et présentant un risque accru de neutropénie sévère prolongée.

L'innocuité et l'efficacité de NEUPOGEN sont similaires chez l'adulte et chez l'enfant recevant une chimiothérapie cytotoxique.

NEUPOGEN est indiqué dans la mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant.

L'administration à long terme de NEUPOGEN est indiquée chez les patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénies sévères congénitale, cyclique ou idiopathique avec un taux de polynucléaires neutrophiles ≤ 0,5 x 10⁹ /l et des antécédents d'infections sévères ou récurrentes, afin d'augmenter le taux de neutrophiles et de réduire l'incidence et la durée des épisodes infectieux.

NEUPOGEN est indiqué dans le traitement des neutropénies persistantes (taux de polynucléaires neutrophiles inférieur ou égal à 1 x 10⁹/l) chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé, afin de réduire le risque d'infection bactérienne quand les autres options destinées à corriger la neutropénie sont inadéquates.

La dose recommandée de Neupogen est de 0,5 MU (5 µg)/kg/jour. La première injection de Neupogen doit être effectuée au plus tôt 24 heures après la fin de la chimiothérapie cytotoxique. Neupogen doit être administré de façon quotidienne par voie sous-cutanée ou en perfusion intraveineuse de 30 minutes, la solution de Neupogen étant alors diluée dans une solution de glucose à 5% (voir rubrique 6.6). La préférence doit être donnée à la voie sous-cutanée dans la majorité des cas. D’après les résultats d’une étude à dose unique, l’administration par voie intraveineuse semble réduire la durée de l’effet de Neupogen. La signification clinique de ces données après administrations multiples n’a pas été clairement établie. Le choix de la voie d’administration doit être fait au cas par cas. Dans les essais cliniques randomisés, la dose utilisée a été de 230 µg/m²/j (4 à 8,4 µg/kg/jour) par voie sous-cutanée.

L'administration quotidienne de Neupogen doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir du nombre de neutrophiles soit dépassé et que ce nombre soit revenu à une valeur normale. Après traitement par une chimiothérapie validée dans les tumeurs solides, les lymphomes et les leucémies lymphoïdes, la durée nécessaire de traitement par Neupogen peut aller jusqu’à 14 jours. Après traitement d’induction et de consolidation pour une leucémie aiguë myéloïde, la durée de traitement peut être significativement plus longue (jusqu’à 38 jours) selon le type, la dose et le schéma de chimiothérapie cytotoxique utilisés.

Chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique, une augmentation transitoire du nombre des neutrophiles est typiquement observée, 1 ou 2 jours après le début du traitement par Neupogen. Cependant, pour obtenir une réponse durable, il faut continuer le traitement par Neupogen jusqu'à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le nombre des neutrophiles se soit normalisé. Il n'est pas recommandé d'interrompre prématurément le traitement avant la date attendue du nadir.

La dose initiale recommandée de Neupogen est de 1 MU (10 µg)/kg/jour en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou de 24 heures, ou en perfusion sous-cutanée de 1 MU (10 µg)/kg/jour en continu sur 24 heures. Neupogen doit être dilué dans 20 ml de solution de glucose à 5% (voir rubrique 6.6 pour les instructions concernant la dilution).

La première perfusion de Neupogen devra être réalisée au minimum 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique et la transfusion de moelle.

Une fois le nadir du nombre de neutrophiles dépassé, la dose quotidienne de Neupogen devra être adaptée en fonction de la réponse des neutrophiles comme suit :

Mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant chez les patients traités par chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative suivie d'une autogreffe de ces cellules souches progénitrices

La dose de Neupogen recommandée pour la mobilisation de CSP, utilisé seul, est de 1 MU (10 µg)/kg/jour en perfusion sous-cutanée continue sur 24 heures ou en une injection sous-cutanée quotidienne pendant 5 à 7 jours consécutifs. En cas de perfusion, Neupogen doit être dilué dans 20 ml de solution de glucose à 5 % (voir rubrique 6.6). Une ou deux cytaphérèses aux jours 5 et 6 sont souvent suffisantes. Dans d'autres circonstances, des cytaphérèses supplémentaires peuvent être nécessaires. La dose de Neupogen doit être maintenue jusqu'à la dernière cytaphérèse.

Après chimiothérapie myélosuppressive, la dose de Neupogen recommandée est de 0,5 MU (5 µg)/kg/jour en injections sous-cutanées quotidiennes. La première injection doit être effectuée le jour suivant la fin de la chimiothérapie. L'administration quotidienne de Neupogen doit être poursuivie jusqu'à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le taux de neutrophiles se soit normalisé. La cytaphérèse doit être réalisée dans l'intervalle de temps où le taux de polynucléaires neutrophiles est compris entre 0,5 x 10⁹/l et 5,0 x 10⁹/l. Une seule cytaphérèse est en général suffisante pour les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie intensive. Dans les autres cas, il est recommandé de procéder à des cytaphérèses supplémentaires.

Mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant chez les donneurs sains en vue d'une greffe allogénique de cellules souches progénitrices

La dose recommandée de Neupogen pour la mobilisation de CSP chez les donneurs sains est de 1 MU (10 µg)/kg/jour par voie sous-cutanée pendant 4 à 5 jours consécutifs. Les cytaphérèses doivent être commencées au jour 5 et poursuivies jusqu'au jour 6 si nécessaire, afin de collecter une quantité de 4 x 10⁶ cellules CD34⁺/kg de poids corporel du receveur.

Neutropénie congénitale : la dose initiale recommandée est de 1,2 MU (12 µg)/kg/jour par voie sous-cutanée en dose unique ou en doses fractionnées. Neutropénie idiopathique ou cyclique : la dose initiale recommandée est de 0,5 MU (5 µg)/kg/jour par voie sous-cutanée en dose unique ou en doses fractionnées.

Ajustement des doses : Neupogen doit être administré tous les jours par injection sous-cutanée pour augmenter et maintenir les chiffres moyens des neutrophiles au-dessus de 1,5 x 10⁹/l. Lorsque la réponse a été obtenue, la dose minimale efficace, nécessaire à maintenir le taux de neutrophiles, doit être recherchée. L'administration quotidienne au long cours est nécessaire pour maintenir un taux de neutrophiles adéquat. Après une ou deux semaines de traitement, la dose initiale peut être doublée ou diminuée de moitié selon la réponse du patient. Par la suite, la dose doit être ajustée à chaque individu toutes les une à deux semaines pour maintenir le taux moyen de neutrophiles entre 1,5 x 10⁹/l et 10 x 10⁹/l. Un protocole d'augmentation des doses plus rapide peut être envisagé chez les patients présentant des infections sévères. Lors des essais cliniques, 97% des patients répondeurs avaient une réponse complète à des doses ≤ 24 µg/kg/jour. La tolérance à long terme de l'administration de Neupogen à des doses > 24 µg/kg/jour chez des patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS) n'a pas été établie.

Lors du traitement par Neupogen, il est recommandé de prendre l'avis d'un spécialiste en oncologie médicale ou en hématologie ayant l'expérience de l'utilisation des G-CSFs. Les procédures de mobilisation et de cytaphérèse doivent être mises en œuvre en collaboration avec un centre d'onco-hématologie disposant d'une expérience adéquate, et capable de surveiller correctement le rendement en cellules souches.

Les études cliniques avec Neupogen ont inclus un nombre réduit de patients âgés. En conséquence, aucune étude spécifique n’ayant été réalisée, il n’est pas possible de faire de recommandations concernant la posologie chez ce type de patients.

Des études avec Neupogen chez les malades présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère démontrent que les profils pharmacocinétique et pharmacodynamique sont similaires à ceux observés chez les sujets normaux. L’ajustement des doses n’est pas nécessaire dans ces conditions.

Utilisation pédiatrique en cancérologie et dans la neutropénie chronique sévère (NCS)

65% des patients inclus dans le programme d'essai dans la neutropénie chronique sévère (NCS) avaient moins de 18 ans. L'efficacité du traitement par Neupogen est apparue clairement pour ce groupe qui comportait essentiellement des patients atteints de neutropénie congénitale. Il n'est pas apparu de différence dans le profil de tolérance chez les enfants traités pour neutropénie chronique sévère (NCS).

Les données fournies par les études cliniques effectuées en pédiatrie montrent que l’innocuité et l’efficacité de Neupogen sont comparables chez les adultes et les enfants recevant des chimiothérapies cytotoxiques.

Les doses recommandées chez l’enfant sont identiques à celles préconisées chez l’adulte après chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive.

La dose initiale recommandée de Neupogen est de 0,1 MU (1 µg)/kg/jour à administrer de façon quotidienne par voie sous-cutanée, elle peut être augmentée par paliers jusqu’à un maximum de 0,4 MU (4 µg)/kg/jour pour obtenir et maintenir un taux normal et stable de polynucléaires neutrophiles (PNN > 2 x 10⁹/l). Lors des essais cliniques, plus de 90% des patients ont été répondeurs à ces doses, avec une durée médiane de correction de la neutropénie de 2 jours.

Chez un nombre restreint de patients (moins de 10%), il a été nécessaire d’administrer des doses allant jusqu’à 1 MU (10 µg)/kg/jour pour corriger la neutropénie.

Lorsque la correction de la neutropénie a été obtenue, la dose minimale efficace, pour maintenir le taux de polynucléaires neutrophiles doit être recherchée. Ajustement des doses : il est recommandé d’ajuster la dose initiale en administrant, un jour sur deux, une injection sous cutanée de 30 MU (300 µg)/jour. Selon la réponse du patient, la posologie pourra être ajustée pour maintenir le taux moyen de polynucléaires neutrophiles à une valeur supérieure à 2 x 10⁹/l. Lors des essais cliniques, des doses de 30 MU (300 µg)/jour, administrées 1 à 7 jours par semaine, ont été nécessaires pour maintenir un taux de PNN > 2 x 10⁹/l, avec une fréquence médiane d’administration de 3 jours par semaine. Une administration au long cours peut s’avérer nécessaire pour maintenir le taux de PNN > 2 x 10⁹/l.

Neupogen ne doit pas être administré pour augmenter les doses de chimiothérapie cytotoxique au-delà des dosages établis.

Neupogen ne doit pas être administré à des patients présentant une neutropénie congénitale sévère développant une leucémie ou présentant des signes d’une évolution vers une leucémie.

Le facteur de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF) peut promouvoir la croissance des cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires ont pu être observés sur certaines cellules non myéloïdes in vitro.

L'innocuité et l'efficacité de Neupogen chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde chronique n'ont pas été établies.

Neupogen n’est pas indiqué dans ces pathologies. Il importe de bien différencier une transformation blastique de leucémie myéloïde chronique d’une leucémie aiguë myéloïde (LAM).

En raison des données de tolérance et d'efficacité limitées, Neupogen doit être administré avec précaution chez les patients atteints de LAM secondaire.

L'innocuité et l'efficacité de Neupogen n'ont pas été établies chez les patients atteints d'une LAM de novo, âgés de moins de 55 ans et ayant une cytogénétique favorable (t(8;21) ; t (15;17) ; et inv (16)).

Il est souhaitable d'effectuer une surveillance de la densité osseuse chez les malades ayant un terrain ostéoporotique, et dont le traitement par Neupogen est prévu pour une durée supérieure à 6 mois.

Après administration de G-CSFs, des effets indésirables pulmonaires ont été rapportés, en particulier, des pneumonies interstitielles. Les risques peuvent être majorés chez les patients ayant des antécédents récents d’infiltration pulmonaire ou de pneumonie. L’apparition de signes pulmonaires, tels que toux, fièvre et dyspnée associés à des signes radiologiques d’infiltration pulmonaire avec détérioration de la fonction pulmonaire peuvent être des signes préliminaires d’un syndrome de détresse respiratoire aigü (SDRA). Neupogen doit être arrêté et un traitement approprié doit être dès lors initié.

Le capuchon de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex) pouvant entrainer des réactions allergiques.

Une leucocytose supérieure ou égale à 100 x 10⁹/l a été observée chez moins de 5% des sujets recevant des posologies de Neupogen supérieures à 0,3 MU (3 µg)/kg/jour. Aucun effet indésirable directement attribuable à ce niveau de leucocytose n'a été rapporté. Cependant, en raison des risques potentiels associés à une hyperleucocytose, il est recommandé de réaliser une numération leucocytaire à intervalles réguliers lors du traitement par Neupogen. Si le nombre de leucocytes dépasse 50 x 10⁹/l après la date attendue du nadir, Neupogen doit être arrêté immédiatement. Néanmoins, en cas d'administration de Neupogen en vue d'une mobilisation de cellules souches, le traitement par Neupogen doit être arrêté ou la posologie diminuée si le taux de leucocytes dépasse 70 x 10⁹/l.

Des précautions particulières doivent être prises pour le traitement des patients avec des doses de chimiothérapie supérieures aux doses recommandées car l'effet bénéfique sur l'évolution tumorale n'a pas été démontré et une chimiothérapie intensive peut comporter des effets toxiques accrus en particulier cardiaques, pulmonaires, neurologiques et dermatologiques (prière de se référer à l'information concernant la chimiothérapie utilisée).

Le traitement avec Neupogen n'agit pas en soi sur la thrombopénie ni sur l'anémie due à la chimiothérapie cytotoxique. Du fait de l'administration de doses plus élevées de chimiothérapie, les risques de thrombopénie et d'anémie peuvent être majorés. Il est recommandé de surveiller régulièrement le nombre des plaquettes et l'hématocrite. Il faut être particulièrement attentif lors de l'administration d'une chimiothérapie connue pour être thrombopéniante.

Il a été montré que l'utilisation de cellules souches mobilisées par Neupogen a réduit la profondeur et la durée de la thrombocytopénie liée à une chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative.

Les effets de Neupogen chez les patients ayant une diminution significative des précurseurs myéloïdes n'ont pas été étudiés. Neupogen agit avant tout sur les précurseurs des neutrophiles pour aboutir à une élévation du nombre des neutrophiles. De ce fait, la réponse au traitement peut être diminuée chez les patients ayant une réduction des précurseurs des neutrophiles (par exemple chez les patients traités par une radiothérapie étendue ou une chimiothérapie prolongée).

Des cas de GvHD et des décès chez des patients ayant reçu le G-CSF apès greffe allogénique de moelle osseuse ont été rapportés (voir rubrique 5.1).

L’augmentation de l’activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse à un traitement par facteurs de croissance a été associée à des variations transitoires observables de la scintigraphie osseuse. Celles-ci doivent être prises en compte lors de l’interprétation des résultats de la scintigraphie osseuse.

Précautions particulières chez les patients bénéficiant d'une collection de cellules souches

Il n'y a pas de comparaison prospective randomisée des deux méthodes de collection recommandées (Neupogen seul ou en association avec une chimiothérapie myélosuppressive) chez les mêmes populations de patients. Le degré de variation des taux de cellules CD34⁺ entre les patients et entre les dosages rend difficile la comparaison directe entre les études. Il est donc difficile de recommander une méthode idéale. Le choix de la méthode doit prendre en compte l'objectif thérapeutique global pour chaque patient.

Les patients ayant reçu au préalable une chimiothérapie intensive très myélosuppressive, peuvent ne pas présenter une mobilisation suffisante des cellules souches pour obtenir le rendement recommandé (cellules CD34⁺ ≥ 2 x 10⁶ /kg) ou l'accélération de la normalisation du taux de plaquettes.

Certains agents cytotoxiques sont particulièrement toxiques pour les cellules souches progénitrices et peuvent diminuer leur mobilisation. Des agents tels que le melphalan, la carmustine (BCNU) et le carboplatine peuvent réduire le rendement en cellules souches s'ils sont administrés pendant de longues périodes avant l'initiation de la mobilisation. Néanmoins, l'administration de ces produits associée à celle de Neupogen, s'est montrée efficace pour la mobilisation de cellules souches. Si une greffe de cellules souches est envisagée, il est souhaitable de prévoir précocement une procédure de mobilisation de ces cellules dans le schéma thérapeutique du patient. Une attention particulière doit être apportée chez ces patients sur le nombre de cellules souches recueillies avant l'administration de chimiothérapie à haute dose. Si des rendements insuffisants sont constatés, selon les critères définis ci-dessus, d'autres schémas de traitement ne nécessitant pas de support en cellules souches doivent être envisagés.

Il convient d'attacher une attention particulière à la méthode de quantification utilisée pour l'estimation du taux de cellules souches collectées chez les patients traités par Neupogen. Les résultats de la quantification des cellules CD34+ par cytométrie de flux varient suivant la méthode utilisée. Les recommandations de taux basées sur des études d'autres laboratoires doivent donc être interprétées avec prudence.

L'analyse statistique montre qu'il existe une relation complexe mais continue entre le nombre de CD34+ réinjectés et la rapidité de la récupération plaquettaire après chimiothérapie à haute dose.

La recommandation d'un rendement minimum de cellules CD34+ ≥ 2 x 10⁶/kg est basée sur l'expérience publiée dans la littérature, démontrant une reconstitution hématologique correcte. Il semble que des rendements en CD34+ supérieurs à cette norme soient liés à une récupération plus rapide, et des rendements inférieurs à une récupération plus lente.

Précautions particulières chez les donneurs sains en vue d'une mobilisation de cellules souches progénitrices

La mobilisation des CSP est sans bénéfice direct pour les donneurs sains et doit être envisagée uniquement dans le cadre de la transplantation allogénique de cellules souches.

La mobilisation de CSP ne peut être envisagée que chez les donneurs qui répondent aux critères cliniques et biologiques retenus pour le don de cellules souches, avec une attention particulière pour les valeurs hématologiques et les maladies infectieuses.

L'innocuité et l'efficacité de Neupogen n'ont pas été évaluées chez les donneurs sains âgés de moins de 16 ans ou de plus de 60 ans.

Une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 x 10⁹/l), consécutive à l'administration de filgrastim et aux cytaphérèses, a été observée chez 35% des sujets étudiés. Parmi ces sujets, deux cas rapportés de numération plaquettaire < 50 x 10⁹/l ont été attribués à la procédure de cytaphérèse.

Si plus d'une cytaphérèse est nécessaire, une attention particulière doit être apportée chez les donneurs dont la numération plaquettaire est < 100 x 10⁹/l avant la cytaphérèse ; en général celle-ci ne doit pas être effectuée si la numération plaquettaire est < 75 x 10⁹/l.

La cytaphérèse ne doit pas être effectuée chez les donneurs sous traitement anticoagulant ou reconnus comme présentant des anomalies de l'hémostase.

L'administration de Neupogen doit être arrêtée ou la posologie diminuée si le nombre de leucocytes dépasse 70 x 10⁹/l.

Les donneurs ayant reçu du G-CSF pour la mobilisation des CSP doivent être suivis jusqu'à ce que les paramètres hématologiques soient redevenus normaux.

Des anomalies cytogénétiques transitoires ont été observées chez les donneurs sains après administration de G-CSF. La signification de ces modifications est inconnue.

Un suivi à long terme des données de tolérance des donneurs est en cours. Néanmoins, le risque de développement d'un clone de cellules myéloïdes malignes ne peut être exclu. Il est recommandé que chaque don fasse l'objet d'un enregistrement et d'une surveillance systématiques par les centres de cytaphérèses pendant au moins 10 ans afin d'assurer le suivi de la tolérance à long terme.

Après l’administration de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSFs) chez les donneurs sains (et chez les patients), des cas fréquents mais généralement asymptomatiques d’une augmentation du volume de la rate ainsi que de très rares cas de rupture splénique ont été observés. Certains cas de rupture splénique ont présenté une issue fatale. Par conséquent, une surveillance clinique du volume de la rate doit être instituée (par ex. examen clinique, échographie). Un diagnostic de rupture splénique devra être envisagé chez les donneurs sains et/ou chez les patients présentant une douleur au niveau de l'hypochondre gauche ou une douleur au sommet de l'épaule.

De trés rares cas d'effets indésirables pulmonaires (hémoptysies, hémorragies pulmonaires, infiltrations pulmonaires, dyspnée et hypoxie) ont été rapportés chez les donneurs sains après commercialisation. En cas d'effet indésirable pulmonaire suspecté ou avéré, l'arrêt du traitement par Neupogen doit être envisagé, accompagné d'une prise en charge médicale appropriée.

Précautions particulières chez les receveurs de cellules souches allogéniques obtenues après mobilisation par Neupogen

Les données actuelles indiquent que les interactions immunologiques entre le greffon de CSP allogénique et le système immunitaire du receveur peuvent être associées à un risque accru de réaction du greffon contre l'hôte (GvHD), en comparaison avec la greffe de moelle osseuse.

Précautions particulières chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS)

La numération des plaquettes doit être étroitement surveillée, en particulier au cours des premières semaines du traitement par Neupogen. Il faut envisager d'arrêter le traitement de façon intermittente ou de diminuer la dose de Neupogen chez les patients qui développent une thrombocytopénie (i.e. plaquettes régulièrement < 100.000/mm³).

D'autres modifications de la numération sanguine peuvent apparaître, notamment : anémie, augmentations transitoires des précurseurs myéloïdes. Ceci justifie une surveillance étroite de la numération sanguine.

Avant d'établir un diagnostic de neutropénie chronique sévère, il faut veiller particulièrement à distinguer cette affection d'autres dérèglements hématologiques comme l'aplasie médullaire, la myélodysplasie et la leucémie myéloïde. Une numération-formule sanguine avec numération plaquettaire ainsi qu'un myélogramme et un caryotype doivent être réalisés avant le traitement.

Il a été observé de rares cas (environ 3 %) de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie chez des patients atteints de neutropénie congénitale sévère traités avec Neupogen. Ces observations n’ont été faites que dans des cas de neutropénie congénitale. Cependant, SMD ou leucémie sont des complications naturelles de la maladie et la responsabilité du traitement par Neupogen n'a pas été démontrée dans leur survenue. Un sous-ensemble d’environ 12 % des patients dont la formule cytogénétique était initialement normale, ont développé des anomalies (dont la monosomie 7) au cours des évaluations de routine. On ignore encore si le traitement à long terme par Neupogen des patients atteints de neutropénie chronique sévère favorise l’apparition d’anomalie cytogénétique, de SMD ou de transformation leucémique. Il est recommandé de pratiquer un myélogramme et un caryotype chez les patients à intervalles réguliers (environ une fois par an).

Les causes de neutropénie transitoire, telles que les infections virales doivent être écartées.

La splénomégalie est un effet direct du traitement par Neupogen. Chez 31% des patients étudiés, une splénomégalie palpable a été notée. Les augmentations de volume, mesurées par radiographie sont apparues de façon précoce lors du traitement par Neupogen et ont évolué vers un plateau. La réduction de dose a permis un ralentissement ou un arrêt de l'évolution de la splénomégalie et chez 3% des patients, une splénectomie a été nécessaire. La palpation abdominale est une méthode suffisante pour rechercher une augmentation anormale du volume splénique et doit être pratiquée régulièrement.

Hématurie et protéinurie peuvent survenir chez quelques patients. Elles doivent être recherchées régulièrement.

L'innocuité et l'efficacité chez le nouveau-né et chez les patients atteints de neutropénie auto-immune n'ont pas été établies.

La numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) doit être étroitement surveillée, en particulier au cours des premières semaines du traitement par Neupogen. Certains patients peuvent répondre très rapidement au traitement, avec dès le début une forte augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles. Il est recommandé de surveiller de façon quotidienne le taux de PNN au cours des 2 ou 3 premiers jours du traitement par Neupogen. Par la suite, il est recommandé de doser le taux des PNN au moins deux fois par semaine pendant les deux premières semaines et puis une fois par semaine ou une semaine sur deux, durant la poursuite du traitement. Au cours de l’administration intermittente des doses de 30 MU (300 µg)/jour de Neupogen, on peut observer des fluctuations importantes du taux des PNN. Afin de déterminer le nadir du taux de PNN du patient, il est recommandé de procéder à une numération des PNN, immédiatement avant l'administration par Neupogen.

Risques liés à l’administration de doses plus élevées de médicaments myélosuppresseurs

Neupogen ne prévient pas la thrombopénie et l’anémie dues aux médicaments myélosuppresseurs. Du fait de la possibilité d’administrer des doses plus importantes ou des associations de ces médicaments avec un traitement par Neupogen, les risques de thrombopénie et d’anémie peuvent être majorés. Une surveillance régulière de la numération sanguine est recommandée (voir ci-dessus).

Des infections opportunistes comme celles à Mycobacterium avium ou des affections malignes comme le lymphome, touchant la moelle osseuse, peuvent également provoquer une neutropénie. Chez les patients porteurs d’une atteinte médullaire infectieuse ou maligne, il est indiqué de traiter spécifiquement la pathologie sous-jacente, en plus de l’administration de Neupogen pour le traitement de la neutropénie. Les effets de Neupogen sur la neutropénie due à une infection ou à une affection maligne envahissant la moelle osseuse n’ont pas été déterminés avec précision.

Des crises drépanocytaires, ayant entraîné une issue fatale dans certains cas, ont été rapportées lors de l’utilisation de Neupogen chez des sujets atteints d’anémie falciforme. Chez les patients atteints d’anémie falciforme, l’avis du médecin, après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque, est nécessaire avant l’utilisation de Neupogen.

Neupogen contient du sorbitol (E420). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Neupogen contient moins d’1 mmol (23 mg) par 0,96 mg/ml, c’est-à-dire qu’il peut-être considéré comme essentiellement sans sodium.

Afin d’améliorer la traçabilité des facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (C-CSFs), le nom de marque du produit administré doit être clairement enregistré dans le dossier du patient.

L'innocuité et l'efficacité de l'administration de NEUPOGEN et d'une chimiothérapie myélosuppressive n'ont pas été formellement établies. L'utilisation de NEUPOGEN n'est pas recommandée dans la période de 24 heures précédant ou suivant une chimiothérapie myélosuppressive, en raison de la sensibilité des cellules myéloïdes à division rapide à cette chimiothérapie. En cas de traitement concomitant par NEUPOGEN et le 5-fluorouracile, des données préliminaires observées chez un petit nombre de patients indiquent une augmentation possible de la sévérité de la neutropénie.

Les possibles interactions avec d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques et avec les cytokines n'ont pas été étudiées au cours des essais cliniques.

Sachant que le lithium favorise le relargage des neutrophiles, il est possible qu'il potentialise l'effet de NEUPOGEN. Bien que cette association n'ait pas été spécifiquement étudiée, aucun effet indésirable dû à cette interaction n'a été mis en évidence.

L'innocuité de NEUPOGEN au cours de la grossesse n'a pas été établie. Il a été rapporté dans la littérature des cas de passage transplacentaire de filgrastim chez des femmes enceintes.

Les études chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Cependant, chez le lapin, l'administration de NEUPOGEN a pu s'accompagner d'une augmentation du nombre d'avortements spontanés, mais aucune malformation n'a été observée. En cas de grossesse, le bénéfice thérapeutique attendu devra donc être estimé au regard du risque potentiel pour le fœtus.

En l'absence de données sur le passage du produit dans le lait maternel, le traitement par NEUPOGEN doit être évité pendant la durée de l'allaitement.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Tous les effets indésirables sont classés selon les classes de systèmes d’organes MeDRA (CSO).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

L’évaluation des effets indésirables est basée sur les groupes de fréquence suivants :

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Dans les études cliniques, les effets indésirables attribuables à Neupogen et rencontrés le plus fréquemment lors des traitements aux doses recommandées sont : douleurs osseuses, légères ou modérées (10% des patients), sévères (3%). Elles sont habituellement contrôlées par l'administration d'antalgiques. Les effets indésirables moins fréquents incluent des troubles urinaires et majoritairement une dysurie légère ou modérée.

Dans les essais cliniques randomisés contre placebo, Neupogen n'a pas augmenté l'incidence des effets indésirables associés à la chimiothérapie, rapportés à la même fréquence chez les patients traités par Neupogen-chimiothérapie et chez ceux traités par placebo-chimiothérapie : nausées et vomissements, alopécie, diarrhée, fatigue, anorexie, inflammation des muqueuses, céphalées, toux, rash, douleurs thoraciques, asthénie, douleurs laryngopharyngées, constipation et douleurs.

Des modifications biologiques légères ou modérées, dose-dépendantes et réversibles à l'arrêt du traitement incluant une élévation des taux de LDH (chez environ 50% des patients), des phosphatases alcalines (35%), de l'uricémie (25%) et des gamma-GT (10%) ont été observées lors d’un traitement par Neupogen aux doses recommandées.

Une baisse transitoire de la pression artérielle, ne nécessitant aucun traitement spécifique, a été rapportée dans de rares cas.

Des cas de GvHD et des décès chez des patients ayant reçu le G-SCF après greffe allogénique de moelle osseuse ont été rapportés (voir rubrique 5.1).

Occasionnellement, des perturbations vasculaires ont été rapportées, incluant des syndromes veino-occlusifs et des modifications des volumes hydriques chez les patients recevant une chimiothérapie intensive suivie d'autogreffe de moelle. La relation de causalité avec Neupogen dans la survenue de ces troubles n'a pas été établie.

	Classe de systèmes d’organes		Fréquence		Effets indésirables
	Troubles du métabolisme et de la nutrition		Très fréquent		Elévation des phosphatases alcalines dans le sang Elévation du taux de lactate deshydrogénase dans le sang Elévation de l’uricémie
			Fréquent		Anorexie
	Affections du système nerveux		Fréquent		Céphalées
	Affections vasculaires		Rare		Angiopathie
	Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Fréquent		Toux Douleur laryngopharyngée
			Très rare		Infiltrations pulmonaires
	Affections gastro-intestinales		Très fréquent		Nausées Vomissements
			Fréquent		Constipation Diarrhée
	Affections hépatobiliaires		Très fréquent		Elévation des gamma-GT
	Affections de la peau et du tissus sous-cutané		Fréquent		Alopécie Rash
	Affections musculo-squelettiques et systémiques		Fréquent		Douleurs osseuses
Affections du rein et des voies urinaires		Très rare		Troubles urinaires
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Fréquent		Fatigue Asthénie Inflammation des muqueuses Douleurs thoraciques
		Peu fréquent		Douleur

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été des douleurs osseuses transitoires légères à modérées. Une hyperleucocytose (leucocytes > 50 x 10⁹/l) a été observée chez 41% des donneurs et une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 x 10⁹/l) a été observée chez 35% des donneurs consécutivement à l'administration de filgrastim et aux cytaphérèses.

Une élévation transitoire mineure des phosphatases alcalines, lactate déshydrogénase, aspartate aminotransférase et de l'acide urique a été rapportée chez les donneurs sains recevant du filgrastim ; ceci sans conséquence clinique.

Une exacerbation de la polyarthrite rhumatoïde a été très rarement observée.

Des maux de tête, ayant pu être attribués au filgrastim, ont été rapportés lors d'études chez les donneurs de CSP.

Après l’administration de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSFs) chez les donneurs sains et chez les patients, des cas fréquents mais généralement asymptomatiques d’une augmentation du volume de la rate ainsi que de très rares cas de rupture splénique ont été observés (voir rubrique 4.4).

Des effets indésirables liés au traitement par Neupogen chez les patients atteints de NCS ont été rapportés, leur fréquence tend à diminuer avec le temps pour certains.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des douleurs osseuses et ostéo-articulaires.

Les autres effets indésirables observés comprennent notamment la splénomégalie qui peut être évolutive dans une minorité de cas et une thrombocytopénie. Céphalées et diarrhées sont des effets apparaissant rapidement après le début du traitement par Neupogen et ont été rapportées chez moins de 10% des patients. Anémie et epistaxis ont aussi été rapportées.

Des augmentations transitoires de l'uricémie, de la LDH et des phosphatases alcalines ne s'accompagnant pas de symptômes cliniques ont été observées. Une diminution modérée et transitoire de la glycémie a été aussi observée.

Parmi les effets indésirables qui pourraient être liés au traitement par Neupogen et observés chez moins de 2% des patients atteints de NCS, on note : réaction au point d'injection, céphalées, hépatomégalie, arthralgie, alopécie, ostéoporose et rash.

Lors de traitements au long cours, des vascularites cutanées ont été rapportées chez 2% des patients, ainsi que quelques cas de protéinurie et hématurie.

Chez moins de 3% des patients, une splénomégalie a été attribuée au Neupogen. Dans tous les cas rapportés, la splénomégalie était légère ou modérée à l’examen clinique et d’évolution favorable ; aucun patient n’a présenté d’hypersplénomégalie ou n’a subi une splénectomie. On observe fréquemment une splénomégalie chez les patients infectés par le virus VIH, et à des degrés divers, chez la plupart des patients atteints du SIDA, la relation avec le traitement par Neupogen n’est par conséquent pas clairement établie.

Des cas de vascularites cutanées ont été rapportés chez les patients traités avec Neupogen. Le mécanisme des vascularites chez les patients traités par Neupogen n’est pas connu.

Des cas d'effets indésirables pulmonaires incluant pneumonie interstitielle, œdème pulmonaire et infiltration pulmonaire ont été rapportés. Certains de ces cas ont entraîné une insuffisance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire aigü (SDRA) pouvant être d’issue fatale (voir rubrique 4.4).

Des réactions de type allergique, incluant anaphylaxie, rash, urticaire, angio-œdème, dyspnée et hypotension, survenant lors de l’administration initiale ou au cours de la poursuite du traitement ont été rapportées après commercialisation. En général, ces cas ont été plus fréquents après une administration par voie intraveineuse. Parfois, la réadministration du produit a entraîné la réapparition des symptômes, suggérant ainsi une relation de cause à effet. Le traitement par Neupogen doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une réaction allergique grave.

Des cas isolés de crises drépanocytaires ont été rapportés chez des patients atteints d’anémie falciforme (voir rubrique 4.4).

Un syndrome de pseudogoutte a été rapporté chez les patients atteints de cancer et traités par le filgrastim.

Une anaphylaxie a été rapportée chez les donneurs sains après la commercialisation du filgrastim.

Des cas d’effets indésirables pulmonaires (hémoptysies, hémorragies pulmonaires, infiltrations pulmonaires, dyspnée et hypoxie) ont été rapportés chez les donneurs sains après commercialisation (voir rubrique 4.4).

Les effets d'un surdosage de NEUPOGEN n'ont pas été établis. L'arrêt du traitement par NEUPOGEN est suivi habituellement d'une chute de 50% des polynucléaires neutrophiles circulants en 1 à 2 jours et d'une normalisation de leur taux en 1 à 7 jours.

Le G‑CSF humain est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des polynucléaires neutrophiles fonctionnels à partir de la moelle osseuse. Neupogen, contenant du r‑metHuG‑CSF (filgrastim), entraîne une augmentation marquée du nombre des polynucléaires neutrophiles circulants et une augmentation mineure des monocytes dans les 24 heures suivant son administration parentérale. Chez certains patients atteints de neutropénie chronique sévère, le filgrastim peut aussi induire une faible augmentation du nombre des éosinophiles et des basophiles circulants par rapport aux valeurs initiales. Certains de ces patients présentent déjà une éosinophilie ou une basophilie avant le traitement. Aux posologies recommandées, l'augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles est dose‑dépendante. Les neutrophiles produits en réponse au filgrastim possèdent des fonctions normales ou activées comme le démontrent les tests de chimiotactisme et de phagocytose. Après arrêt du traitement par le filgrastim, le nombre de polynucléaires neutrophiles circulants diminue de 50% en 1 à 2 jours et se normalise dans un délai de 1 à 7 jours.

L'utilisation du filgrastim chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique entraîne une réduction significative de l'incidence, de la sévérité et de la durée tant de la neutropénie que des épisodes fébriles associés. Le traitement par le filgrastim réduit significativement les durées des neutropénies fébriles, de l’utilisation d’antibiotiques et de l’hospitalisation, après chimiothérapie d’induction pour une leucémie aiguë myéloïde ou après chimiothérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle. L’incidence des fièvres et infections documentées n’a pas été réduite dans ces conditions. La durée de la fièvre n’a pas été réduite chez les patients sous chimiothérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle.

L'administration du filgrastim soit isolément, soit après une chimiothérapie entraîne un passage de cellules souches progénitrices (CSP) de la moelle vers le sang circulant périphérique. Ces CSP autologues peuvent être recueillies par cytaphérèse et réinjectées après une cure de chimiothérapie à forte dose, avec ou sans greffe de moelle osseuse associée. L'injection de CSP accélère l'hématopoïèse en réduisant le risque de complications hémorragiques et le besoin de transfusion plaquettaire.

Les receveurs de cellules souches allogéniques, obtenues après mobilisation par Neupogen, ont une reconstitution hématologique significativement plus rapide avec, en particulier, un délai plus court de récupération plaquettaire, non soutenue par transfusion plaquettaire, comparé à ceux recevant une greffe de moelle allogénique.

Une étude rétrospective européenne évaluant l’utilisation de G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse chez des patients atteints de leucémie aigüe a suggéré une augmentation du risque de GvHD, de décès lié au traitement et de mortalité lorsque le G-CSF était administré. Dans une autre étude rétrospective internationale conduite chez des patients atteints de leucémies myeloïdes aigüe et chronique, aucun effet sur le risque de GvHD, de décès lié au traitement et de mortalité n’a été observé. Une méta-analyse d’études portant sur des greffes allogéniques, incluant les résultats de neuf essais prospectifs randomisés, de 8 études rétrospectives et d’une étude cas-contrôle, n’a pas démontré d’effet sur le risque de GvHD aigüe, de GvHD chronique ou de mortalité prématurée liée au traitement.

Risque relatif (IC 95%) de GvHD et de décès liés au traitement suivant administration de G-CSF après greffe de moelle osseuse
			GvHD
	Période		aigüe de grade	GvHD	Décès lié au
Publication	de l’étude	N	II-IV	chronique	traitement
Méta-Analyse			1,08	1,02	0,70
(2003)	1986-2001^a	1198	(0,87 ; 1,33)	(0,82 ; 1.26)	(0,38 ; 1,31)
Etude rétrospective			1,33	1,29	1,73
européenne (2004)	1992-2002^b	1789	(1,08 ; 1,64)	(1,02 ; 1,61)	(1,30 ; 2,32)
Etude rétrospective			1,11	1,10	1,26
internationale (2006)	1995-2000^b	2110	(0,86 ; 1,42)	(0,86 ; 1,39)	(0,95 ; 1,67)

^aL’analyse inclut les études impliquant des greffes de moelle durant cette période; certaines études utilisaient du GM-CSF

^bL’analyse inclut les patients recevant une greffe de moelle durant cette période

Utilisation du filgrastim pour la mobilisation de cellules souches progénitrices dans le sang circulant chez les donneurs sains en vue d'une allogreffe de cellules souches progénitrices

Chez les donneurs sains, la dose de 10 µg/kg/jour administrée par voie sous-cutanée pendant 4 à 5 jours consécutifs permet de collecter chez la majorité des donneurs une quantité supérieure ou égale à 4 x 10⁶ cellules CD34⁺/kg de poids corporel du receveur après deux cytaphérèses.

L'utilisation du filgrastim chez des patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénie chronique sévère (neutropénie congénitale sévère, neutropénie cyclique et neutropénie idiopathique) induit une augmentation prolongée du chiffre absolu des neutrophiles dans la circulation périphérique et une réduction du risque infectieux et de ses conséquences.

L'utilisation du filgrastim chez des patients infectés par le virus VIH permet de restaurer et de maintenir un taux normal de polynucléaires neutrophiles rendant possible l’administration, aux doses prévues, des médicaments antiviraux et/ou autres médicaments myélosuppresseurs. Chez les patients infectés par le virus VIH ayant reçu du filgrastim, aucune augmentation de la réplication virale VIH n’a été mise en évidence.

Comme pour d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, le G-CSF a montré in vitro des propriétés stimulantes des cellules endothéliales humaines.

Il a été démontré que l'élimination du filgrastim suit une cinétique de premier ordre après administration sous‑cutanée et intraveineuse. La demi‑vie d'élimination sérique est d'environ 3,5 heures avec une clairance moyenne de 0,6 ml/min/kg. La perfusion continue de NEUPOGEN sur une durée allant jusqu'à 28 jours chez des malades traités par autogreffe de moelle n'entraîne pas d'accumulation de filgrastim, et ne modifie pas la demi‑vie d'élimination.Il existe une corrélation linéaire positive entre la dose de filgrastim, administrée par voie sous‑cutanée ou par voie intraveineuse, et la concentration sérique. Après administration sous‑cutanée aux doses recommandées, les concentrations sériques de filgrastim sont maintenues au‑dessus de 10 ng/ml pendant 8 à 16 heures. Le volume de distribution est d'environ 150 ml/kg.

Il n'y a pas de données précliniques pertinentes pour le prescripteur devant être ajoutées à ce qui est déjà rapporté dans les autres rubriques du Résumé des Caractéristiques du Produit.

* L’acétate de sodium est obtenu par réaction entre l’acide acétique glacial et l’hydroxyde de sodium.

Le filgrastim dilué peut s'adsorber sur les matériaux en verre ou en plastique.

La stabilité physico-chimique de la solution diluée pour perfusion a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation du produit sont sous la responsabilité de l'utilisateur et la durée de conservation ne devrait normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, à moins que la reconstitution ait été effectuée sous conditions aseptiques validées et contrôlées.

Une exposition accidentelle à la congélation n'affecte pas la stabilité de NEUPOGEN.

Les seringues préremplies sont en verre de type I et disposent d’une aiguille inamovible en acier inoxydable. Le capuchon de l’aiguille de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex). Voir rubrique 4.4.

Une dilution à une concentration finale inférieure à 0,2 MU (2 microgrammes)/ml n'est en aucun cas recommandée.

Avant toute utilisation, la solution doit être inspectée visuellement. Seules les solutions claires et sans particules doivent être utilisées.

Pour des patients traités par le filgrastim dilué à des concentrations inférieures à 1,5 MU (15 microgrammes)/ml, il faut ajouter de la sérum albumine humaine (SAH) afin d'obtenir une concentration finale de 2 mg/ml.

Exemple: Dans un volume d'injection final de 20 ml, il faut ajouter aux doses de filgrastim inférieures à 30 MU (300 microgrammes), 0,2 ml de SAH (Ph. Eur.) à 20%.

NEUPOGEN ne contient pas de conservateurs. Du fait du risque de contamination microbienne, les seringues préremplies de NEUPOGEN sont à usage unique.

Après dilution dans une solution de glucose à 5%, NEUPOGEN est compatible avec le verre et diverses matières plastiques, incluant le PVC, la polyoléfine (un copolymère de polypropylène et de polyéthylène) et le polypropylène.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

· 353 952-1 ou 34009 353 952 1 4 : 0,5 ml de solution injectable en seringue préremplie (verre). Boîte de 5.

Nombre de Polynucléaires Neutrophiles	Ajustement de la dose de Neupogen
> 1 x 10⁹/l	Réduire à 0,5 MU/kg/jour
pendant 3 jours consécutifs
Puis, si le nombre de PNN* > 1 x 10⁹/l pendant 3 jours
consécutifs supplémentaires	Arrêter le traitement par Neupogen
Pendant cette période si le nombre de PNN* redescend en dessous de 1 x 10⁹/l, la dose de Neupogen devra être ré-augmentée selon le schéma thérapeutique décrit ci-dessus.