Résumé des Caractéristiques du Produit

Olmésartan médoxomil .................................................................................................................. 20,00 mg

Hydrochlorothiazide ....................................................................................................................... 25,00 mg

CoOLMETEC est une association fixe indiquée chez des patients adultes dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par olmésartan médoxomil seul.

CoOLMETEC ne doit pas être utilisé en traitement de première intention mais doit être utilisé chez des patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par 20 mg d’olmésartan médoxomil seul. CoOLMETEC sera administré en une seule prise par jour, au cours ou en dehors des repas.

Le passage d’une monothérapie par 20 mg d’olmésartan médoxomil à cette association fixe peut être envisagé en fonction de la situation clinique, en tenant compte du fait que l’action antihypertensive de l’olmésartan médoxomil atteint son maximum après 8 semaines de traitement environ (voir rubrique 5.1). L’adaptation progressive des doses de chaque composant pris individuellement est recommandée :

CoOLMETEC 20 mg/12,5 mg peut être administré chez des patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par l’olmésartan médoxomil en monothérapie à la dose optimale de 20 mg.

CoOLMETEC 20 mg /25 mg peut être administré chez des patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par l’olmésartan médoxomil 20 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min), une surveillance périodique de la fonction rénale est recommandée (voir rubrique 4.4). CoOLMETEC est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3).

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, CoOLMETEC doit être utilisé avec prudence (voir rubriques 4.4 et 5.2). Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, la posologie initiale recommandée d’olmésartan médoxomil est de 10 mg par jour en une prise et la posologie maximale ne doit pas dépasser 20 mg en une prise par jour. Une surveillance étroite de la pression artérielle et de la fonction rénale est recommandée chez les patients insuffisants hépatiques traités par des diurétiques et/ou par d’autres antihypertenseurs. Il n’y a pas d’expérience de l’utilisation de l’olmésartan médoxomil chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

CoOLMETEC ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2), une cholestase ou une obstruction biliaire (voir rubrique 4.3).

La sécurité et l’efficacité de CoOLMETEC chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Le comprimé doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide (par exemple un verre d’eau). Le comprimé ne doit pas être mâché et doit être pris au même moment chaque jour.

· Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie, hyponatrémie et hyperuricémie symptomatique ;

· Insuffisance hépatique sévère, cholestase et obstruction des voies biliaires ;

Une hypotension symptomatique, en particulier après la première prise, peut survenir chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une déplétion sodée secondaire à un traitement diurétique intensif, un régime hyposodé, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies devront être corrigées avant toute administration de CoOLMETEC.

Autres affections liées à la stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone

Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une atteinte rénale sous-jacente, y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par des médicaments agissant sur ce système a été associé à des cas d’hypotension aiguë, d’hyperazotémie, d’oligurie ou, plus rarement, à des cas d’insuffisance rénale aiguë.

Il existe un risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale lorsque les patients présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou une sténose de l’artère sur un rein fonctionnel unique sont traités par des médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone.

CoOLMETEC ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3). Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 mL/min).

Cependant, chez ces patients, CoOLMETEC doit être administré avec prudence et un contrôle périodique de la kaliémie, de la créatininémie et de l’uricémie est recommandé. Une hyperazotémie, associée à un traitement par un diurétique thiazidique, peut survenir chez les patients ayant une insuffisance rénale. Si une insuffisance rénale progressive s’installe, il est nécessaire de réévaluer avec attention le traitement et de considérer l’arrêt du diurétique. Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de CoOLMETEC chez les patients ayant eu une transplantation rénale récente.

Il n’y a actuellement pas d’expérience de l’utilisation de l’olmésartan médoxomil chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. De plus, des déséquilibres hydro-électrolytiques mineurs au cours d’un traitement par des dérivés thiazidiques, peuvent induire un coma hépatique chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou une atteinte hépatique progressive. Aussi, une attention devra être portée aux patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.2). CoOLMETEC est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, une cholestase ou une obstruction des voies biliaires (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive

Comme avec les autres vasodilatateurs, les patients présentant un rétrécissement aortique ou mitral ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive devront faire l’objet d’une attention particulière.

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. L’utilisation de CoOLMETEC est donc déconseillée chez ces patients.

Le traitement par des dérivés thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Chez les patients diabétiques, une adaptation de la posologie de l’insuline ou des hypoglycémiants oraux peut être nécessaire (voir rubrique 4.5). Un traitement par dérivés thiazidiques peut révéler un diabète sucré latent.

Un traitement par diurétique thiazidique peut être associé à une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides.

Chez certains patients, le traitement par dérivé thiazidique peut entraîner une hyperuricémie ou une crise de goutte.

Comme pour tout patient traité par diurétiques, un bilan électrolytique doit être effectué à intervalles réguliers.

Les dérivés thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, peuvent entraîner un déséquilibre hydro-électrolytique (notamment une hypokaliémie, une hyponatrémie et une alcalose hypochlorémique). Les signes d’alerte de ces déséquilibres hydro-électrolytiques sont une sécheresse buccale, une sensation de soif, une faiblesse, une léthargie, une somnolence, une nervosité, des douleurs ou crampes musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, une oligurie, une tachycardie et des troubles gastro-intestinaux tels que nausées ou vomissements (voir rubrique 4.8).

Le risque d’hypokaliémie est augmenté chez les patients présentant une cirrhose hépatique, une diurèse importante, chez les patients dont l’apport oral d’électrolytes est insuffisant et chez les patients traités de manière concomitante par des corticostéroïdes ou de l’ACTH (voir rubrique 4.5).

Inversement, l’activité antagoniste de l’olmésartan médoxomil sur les récepteurs de l’angiotensine II (AT₁) peut entraîner une hyperkaliémie, en particulier en cas d’insuffisance rénale et/ou d’insuffisance cardiaque et de diabète sucré. Chez ces patients à risque, une surveillance appropriée de la kaliémie est recommandée. La prudence est de rigueur en cas d’association de CoOLMETEC à des diurétiques épargneurs de potassium, des suppléments potassiques ou à des substituts du sel contenant du potassium ainsi qu’à d’autres médicaments susceptibles d’augmenter les taux de potassium sérique (par exemple l’héparine) (voir rubrique 4.5).

Aucune donnée n’indique que l’olmésartan médoxomil puisse réduire ou prévenir une hyponatrémie induite par les diurétiques. L’hypochlorémie est en général légère et ne nécessite habituellement pas de traitement spécifique.

Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l’excrétion urinaire du calcium et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie en l’absence d’anomalie connue du métabolisme du calcium. L’apparition d’une hypercalcémie peut être le signe d’une hyperparathyroïdie sous-jacente. Le traitement par des dérivés thiazidiques devra être interrompu avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.

Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter l’excrétion urinaire du magnésium et entraîner une hypomagnésémie.

Une hyponatrémie par dilution peut survenir chez les patients présentant des œdèmes en période de chaleur.

Comme avec les autres médicaments associant des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et des dérivés thiazidiques, l’association du CoOlmetec au lithium est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Comme avec tous les autres antagonistes de l’angiotensine II, la diminution de la pression artérielle sous olmésartan médoxomil peut être légèrement plus faible chez les sujets noirs, probablement en raison de la prévalence plus élevée d’un taux de rénine bas dans cette population.

Cette spécialité contient de l’hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Dans les cas d'athérosclérose, chez les patients atteints d'une maladie cardiaque ischémique ou d'une maladie ischémique cérébrovasculaire, il y a toujours un risque qu'une diminution trop importante de la pression artérielle puisse entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent survenir, plus particulièrement chez les patients présentant des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique, mais également chez les patients n’ayant pas ce type d’antécédents.

Une exacerbation ou une activation de lupus érythémateux disséminé a été rapportée lors de traitement par diurétiques thiazidiques.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Des augmentations réversibles de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques ont été rapportées en cas d’administration concomitante de lithium avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et, rarement, avec les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. En outre, la clairance rénale du lithium étant réduite par les dérivés thiazidiques, le risque de toxicité d’un traitement au lithium pourrait être majoré. Par conséquent, l’utilisation concomitante de CoOLMETEC et du lithium est déconseillée (voir rubrique 4.4). Si cette association s’avère nécessaire, une surveillance stricte de la lithiémie est recommandée.

Les AINS (c’est-à-dire l’acide acétylsalicylique (> 3 g/jour), les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non-sélectifs) peuvent diminuer l’effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Chez certains patients dont la fonction rénale est altérée (par exemple les patients déshydratés ou âgés avec une fonction rénale altérée), l’association d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et d’inhibiteurs de la cyclo-oxygénase peut accentuer la détérioration de la fonction rénale, pouvant aller jusqu’à l’insuffisance rénale aiguë, habituellement réversible. Aussi, l’association devra être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une surveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l’initiation de l’association thérapeutique, puis périodiquement.

L’effet antihypertenseur de CoOLMETEC peut être majoré par l’utilisation concomitante d’autres antihypertenseurs.

Comme avec les autres médicaments modifiant le système rénine-angiotensine, l’administration concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques, de substituts du sel contenant du potassium ou d’autres médicaments susceptibles d’augmenter les taux de potassium sérique (par exemple l’héparine, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine) peut entraîner une élévation de la kaliémie (voir rubrique 4.4). En cas d’administration concomitante de ces médicaments avec CoOLMETEC, une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Une légère diminution de la biodisponibilité de l’olmésartan a été observée après traitement par antiacides (hydroxyde d’aluminium et de magnésium).

L’olmésartan médoxomil n’a pas eu d’effet significatif sur les propriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la warfarine ou sur les propriétés pharmacocinétiques de la digoxine.

L’association d’olmésartan médoxomil et de pravastatine n’a pas eu d’incidence clinique significative sur la pharmacocinétique de chacune des substances chez les sujets sains.

In vitro, l’olmésartan n’a pas montré d’effets inhibiteurs cliniquement significatifs sur les enzymes du cytochrome P450 humain 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4, et n’a pas ou peu d’effet inducteur sur l’activité du cytochrome P450 chez le rat. Aucune interaction clinique significative entre l’olmésartan et les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450, cités ci-dessus, n’est attendue.

La déplétion potassique due à l’hydrochlorothiazide (voir rubrique 4.4) peut être potentialisée par l’administration concomitante d’autres médicaments qui induisent une perte potassique et une hypokaliémie (par exemple les diurétiques hypokalémiants, les laxatifs, les corticostéroïdes, l’ACTH, l’amphotéricine, le carbénoxolone, la pénicilline G sodique ou les dérivés de l’acide salicylique). De telles associations sont donc déconseillées.

En réduisant l’élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique doit être prescrite, il est nécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d’adapter la posologie du calcium en fonction des résultats.

L’absorption de l’hydrochlorothiazide est altérée en présence de résines échangeuses d’anions.

L’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie induite par les dérivés thiazidiques favorise l’apparition d’arythmies cardiaques induites par les digitaliques.

Une surveillance régulière de la kaliémie et de l’ECG est recommandée en cas d’association de CoOLMETEC à des médicaments affectés par les déséquilibres de la kaliémie (par exemple digitaliques et anti-arythmiques) et les médicaments suivants (incluant certains antiarythmiques) pouvant induire des torsades de pointes (tachycardies ventriculaires), l’hypokaliémie étant un facteur prédisposant à la survenue de torsades de pointes (tachycardies ventriculaires) :

· antiarythmiques de classe Ia (par exemple quinidine, hydroquinidine, disopyramide),

· antiarythmiques de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide),

· certains antipsychotiques (par exemple thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol),

· autres médicaments (par exemple bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV).

L’effet des myorelaxants non-dépolarisants peut être potentialisé par l’hydrochlorothiazide.

Ces médicaments peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques en diminuant la motilité gastrointestinale et le taux de vidange gastrique.

Un traitement par un dérivé thiazidique peut modifier la tolérance au glucose. Un ajustement posologique du traitement antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).

La metformine doit être utilisée avec précaution en raison du risque d’acidose lactique pouvant être induit par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l’hydrochlorothiazide.

L’effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les dérivés thiazidiques.

+ Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)

L’hydrochlorothiazide pouvant augmenter les taux sériques d’acide urique, une adaptation de la posologie des médicaments uricosuriques peut être nécessaire, en particulier une augmentation des doses de probénécide ou de sulfinpyrazone. L’administration d’un dérivé thiazidique peut accroître le risque de réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol.

Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter le risque d’effets indésirables liés à l’amantadine.

Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l’excrétion rénale des agents cytotoxiques et potentialiser leurs effets myélosuppressifs.

L’hydrochlorothiazide peut augmenter l’effet toxique des salicylés sur le système nerveux central lorsque ceux-ci sont utilisés à fortes doses.

Des cas isolés d’anémie hémolytique ont été rapportés lors d’un traitement associant hydrochlorothiazide et méthyldopa.

Un traitement associant la ciclosporine peut augmenter le risque d’hyperuricémie et de complications de type goutte.

Un traitement associant tétracyclines et dérivés thiazidiques augmente le risque d’hyperurémie induite par les tétracyclines. Il est peu probable que cette interaction s’applique également à la doxycycline.

L’utilisation des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II est déconseillée au 1^er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II est contre-indiquée aux 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études épidémiologiques contrôlées disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1^er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel en raison du risque d’hypotension (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse et particulièrement pendant le 1^er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.

L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombocytopénie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun un autre traitement n’est possible.

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation de CoOLMETEC au cours de l’allaitement, CoOLMETEC est déconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en faible quantité. Les dérivés thiazidiques à fortes doses entraînant une diurèse intense, ils peuvent inhiber la lactation. L’utilisation de CoOLMETEC au cours de l’allaitement est déconseillée. Si CoOLMETEC est utilisé au cours de l’allaitement, les doses doivent être aussi faibles que possible.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement par CoOLMETEC sont des maux de tête (2,9%), des sensations vertigineuses (1,9%) et de la fatigue (1,0%).

L’hydrochlorothiazide peut induire ou exacerber une hypovolémie à l’origine de troubles électrolytiques (voir rubrique 4.4).

Au cours d’essais cliniques incluant 1155 patients traités par l’association olmésartan médoxomil/hydrochlorothizide aux dosages de 20 mg/12,5 mg ou 20 mg/25 mg et 466 patients sous placebo pendant une durée allant jusqu’à 21 mois, la fréquence totale des effets indésirables retrouvés pour cette association était comparable à celle du placebo. Les arrêts de traitement pour effet indésirable sous traitement olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg (2%) étaient comparables à ceux sous placebo (3%). Par rapport au placebo, la fréquence des effets indésirables sous traitement corrélée à l’âge (< 65 ans vs ≥ 65 ans), au sexe ou à la race, n’est pas apparue, bien que la fréquence de sensations vertigineuses ait été quelque peu augmentée chez les patients âgés de 75 ans ou plus.

De plus, la tolérance de CoOLMETEC en tant qu’association à forte dose a été évaluée dans des essais cliniques chez 3709 patients recevant de l’olmésartan médoxomil en association avec l’hydrochlorothiazide aux dosages de 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg.

Les effets indésirables observés sous CoOLMETEC dans les essais cliniques, les études de tolérance après l’autorisation de mise sur le marché et les notifications spontanées sont résumées dans le tableau ci-dessous, de même que les effets indésirables rapportés avec l’un des composants, l’olmésartan médoxomil et l’hydrochlorothiazide, compte tenu des profils de sécurité connus de ces substances.

Les définitions suivantes ont été utilisées dans le but de classer par ordre de fréquence les effets indésirables : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000), très rare (<1/10000).

Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés avec des associations comportant des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Les manifestations cliniques les plus probables liées au surdosage en olmésartan médoxomil sont une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie peut aussi survenir. Un surdosage en hydrochlorothiazide associe une perte en électrolytes (hypokaliémie et hypochlorémie) et une déshydratation par diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus fréquents de ce surdosage sont les nausées et la somnolence. L’hypokaliémie peut être à l’origine de spasmes musculaires et/ou aggraver les arythmies cardiaques lors d’une administration concomitante de digitaliques et d’antiarythmiques.

Aucune donnée n’est disponible quant à l’élimination de l’olmésartan ou de l’hydrochlorothiazide par dialyse.

CoOLMETEC associe un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, l’olmésartan médoxomil, à un diurétique thiazidique, l’hydrochlorothiazide. L’association de ces substances actives a un effet antihypertenseur synergique, diminuant la pression artérielle de manière plus importante que chacun des composants administré seul.

L’administration d’une dose quotidienne de CoOLMETEC entraîne une diminution progressive et efficace de la pression artérielle sur 24 heures.

L’olmésartan médoxomil est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l’angiotensine II (type AT₁) actif par voie orale. L’angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone. Elle joue un rôle important dans la physiopathologie de l’hypertension. Les effets de l’angiotensine II sont la vasoconstriction, la stimulation de la synthèse et de la libération de l’aldostérone, la stimulation cardiaque et la réabsorption rénale du sodium. L’olmésartan bloque les effets vasoconstricteurs de l’angiotensine II et ceux liés à la sécrétion de l’aldostérone en bloquant sa fixation sur les récepteurs AT₁ présents au niveau des tissus tels que les muscles lisses vasculaires et les glandes surrénales. L’effet de l’olmésartan est indépendant de l’origine ou de la voie de synthèse de l’angiotensine II. L’antagonisme sélectif des récepteurs de l’angiotensine II (AT₁) par l’olmésartan entraîne une augmentation des taux plasmatiques de rénine et des concentrations d’angiotensine I et II, ainsi qu’une diminution des concentrations plasmatiques de l’aldostérone.

Chez les patients hypertendus, l’olmésartan médoxomil provoque une diminution dose-dépendante et durable de la pression artérielle. Aucune hypotension liée à la première dose, aucun cas de tachyphylaxie lors de l’administration prolongée, ni aucun effet rebond lors de l’arrêt brutal du traitement n’ont été observés.

L’administration d’une dose quotidienne d’olmésartan médoxomil entraîne une diminution progressive et efficace de la pression artérielle sur 24 heures. A dose journalière totale équivalente, l’administration en 1 ou 2 prises entraîne la même diminution de la pression artérielle.

Lors d’un traitement continu, la diminution maximale de la pression artérielle est obtenue 8 semaines après le début du traitement, bien qu’une baisse significative de la pression artérielle soit déjà observée après 2 semaines de traitement.

L’effet de l’olmésartan médoxomil sur la mortalité et la morbidité n’est pas encore connu.

L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme d’action de l’effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n’est pas complètement connu. Les dérivés thiazidiques modifient les mécanismes de réabsorption tubulaire rénale des électrolytes, avec une action directe sur l’excrétion du sodium et des chlorures dans des proportions équivalentes.

L’action diurétique de l’hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique, augmente l’activité de la rénine plasmatique et la sécrétion d’aldostérone, ce qui a pour conséquences d’augmenter la perte urinaire de potassium et de bicarbonates et d’abaisser la kaliémie. Le système rénine-aldostérone est régulé par l’angiotensine II et ainsi l’association à un ARAII tend à s’opposer à la perte en potassium liée aux diurétiques thiazidiques. La diurèse apparaît 2 heures après le début du traitement par l’hydrochlorothiazide et le pic est observé environ 4 heures après la prise, l’effet persistant pendant environ 6-12 heures.

Des études épidémiologiques ont montré que des traitements au long cours avec l’hydrochlorothiazide seul réduisent le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires.

L’association d’olmésartan médoxomil et d’hydrochlorothiazide a un effet additif sur la réduction de la pression artérielle, cette réduction augmentant en général avec les doses de chacun des composants.

Au cours d’études poolées contrôlées versus placebo, l’administration de l’association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide aux doses de 20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg a entraîné, à la vallée, des réductions moyennes des pressions artérielles systolique/diastolique ajustées au placebo de 12/7 mmHg et 16/9 mmHg respectivement. L’âge ou le sexe ne modifient pas de manière cliniquement significative la réponse au traitement.

L’adjonction de 12,5 mg ou 25 mg d’hydrochlorothiazide chez des patients insuffisamment contrôlés par 20 mg d’olmésartan médoxomil a apporté, respectivement, une réduction supplémentaire de la PAS/PAD en ambulatoire sur 24 heures, de 7/5 mmHg et 12/7 mmHg, comparativement à la monothérapie par olmésartan médoxomil. A la vallée, le gain moyen de baisse de la PAS/PAD par comparaison à la monothérapie était de 11/10 mmHg et 16/11 mmHg, respectivement.

L’efficacité de l’association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide est maintenue au long cours (un an). L’arrêt d’un traitement par l’olmésartan médoxomil, associé ou non à l’hydrochlorothiazide, n’a pas provoqué d’effet rebond.

Les effets d’une association de doses fixes d’olmésartan médoxomil/hydrocholrothiazide sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaires ne sont pas encore connus.

L’olmésartan médoxomil est une prodrogue. Au cours de l’absorption par le tractus gastro-intestinal, il est rapidement transformé par les estérases de la muqueuse intestinale et de la veine porte en métabolite pharmacologiquement actif, l’olmésartan. Aucune trace d’olmésartan médoxomil sous forme inchangée ou de son résidu médoxomil latéral n’a été décelée dans le plasma ou les selles. La biodisponibilité moyenne absolue d’un comprimé d’olmésartan est de 25,6%.

La concentration plasmatique maximale moyenne (C_max) d’olmésartan est atteinte dans les 2 heures suivant la prise d’olmésartan médoxomil par voie orale. Après administration orale d’une dose unique, la concentration plasmatique d’olmésartan augmente de manière quasi linéaire en fonction de la dose jusqu’à 80 mg.

L’alimentation modifiant peu la biodisponibilité de l’olmésartan, celui-ci peut être administré aussi bien au cours qu’en dehors des repas.

Le sexe du patient ne modifie pas de manière cliniquement significative la pharmacocinétique de l’olmésartan.

L’olmésartan se fixe fortement aux protéines plasmatiques (99,7%). Cependant, la significativité clinique des interactions compétitives entre l’olmésartan et les autres médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques administrés simultanément est faible, comme le confirme l’absence d’interaction cliniquement significative entre l’olmésartan médoxomil et la warfarine. La fixation de l’olmésartan aux cellules sanguines est négligeable. Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution moyen est faible (16 -29 l).

Après une administration orale de l’association d’olmésartan médoxomil et d’hydrochlorothiazide, le pic de concentration de l’hydrochlorothiazide est observé en moyenne 1,5 à 2 heures après la prise. L’hydrochlorothiazide est lié aux protéines plasmatiques (68%) et le volume apparent de distribution est de 0,83-1,14 l/kg.

La clairance plasmatique totale de 1,3 l/h (Cv 19%) est relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (90 l/h). Après administration orale unique d’olmésartan médoxomil radiomarqué ¹⁴C, 10 à 16% de la radioactivité sont excrétés dans les urines (en majorité dans les 24 heures suivant l’administration), le reste étant excrété dans les selles. Sur la base d’une disponibilité systémique de 25,6%, il peut être calculé que l’olmésartan absorbé est éliminé à la fois par voie rénale (40%) et par voie hépato-biliaire (60%). La totalité de la radioactivité mesurée peut être attribuée à l’olmésartan. Aucun autre métabolite n’a été détecté. Le cycle entéro-hépatique de l’olmésartan est minime. La majeure partie de l’olmésartan étant éliminée par les voies biliaires, son utilisation chez les patients présentant une obstruction des voies biliaires est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Après administration orale répétée, la demi-vie terminale d’élimination de l’olmésartan est de 10 à 15 heures. L’état d’équilibre est atteint dès les premières doses et aucune accumulation n’a été observée après 14 jours de prises répétées. La clairance rénale est d’environ 0,5-0,7 l/h et est indépendante de la dose.

L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé chez l’homme. Il est presque entièrement excrété dans les urines sous forme inchangée. Environ 60% de la dose orale est éliminée sous forme inchangée dans les 48 heures. La clairance rénale est d’environ 250-300 ml/min. La demi-vie terminale d’élimination est de 10-15 heures.

La biodisponibilité systémique de l’hydrochlorothiazide est réduite d’environ 20% en cas d’association à l’olmésartan médoxomil, mais cette faible diminution n’a pas de conséquence clinique significative. Les paramètres pharmacocinétiques de l’olmésartan médoxomil ne sont pas modifiés par l’association à l’hydrochlorothiazide.

Chez les patients hypertendus, à l’état d’équilibre, l’aire sous la courbe (AUC) de l’olmésartan est augmentée de 35% chez les sujets âgés (65 à 75 ans) et de 44% chez les sujets très âgés (≥ 75 ans) par rapport aux sujets plus jeunes (voir rubrique 4.2).

Des données limitées suggèrent que la clairance systémique de l’hydrochlorothiazide est réduite aussi bien chez les sujets âgés sains que chez les sujets âgés hypertendus par rapport aux volontaires sains jeunes.

Chez les patients insuffisants rénaux, l’AUC de l’olmésartan à l’état d’équilibre est augmentée respectivement de 62%, 82% et 179% chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux volontaires sains (voir rubriques 4.2 et 4.4).

La demi-vie de l’hydrochlorothiazide est augmentée chez les patients insuffisants rénaux.

Après administration orale unique, les valeurs de l’AUC de l’olmésartan sont augmentées respectivement de 6% et 65% chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux volontaires sains. Deux heures après l’administration, la fraction libre d’olmésartan est respectivement de 0,26%, 0,34% et 0,41% chez les volontaires sains, les patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance hépatique modérée. Après administration répétée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, l’AUC moyenne de l’olmésartan est encore augmentée de 65% par rapport aux volontaires sains. Les valeurs moyennes de C_max de l’olmésartan sont similaires chez les insuffisants hépatiques et chez les volontaires sains.

L’olmésartan médoxomil n’a pas été évalué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L’insuffisance hépatique n’a pas d’influence significative sur les paramètres pharmacocinétiques de l’hydrochlorothiazide.

Comme pour chaque substance prise individuellement et les autres produits de cette classe, la toxicité de l’association s’exerce principalement sur le rein. L’association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide induit des modifications de la fonction rénale (augmentation de l’urémie et de la créatininémie). De fortes doses sont à l’origine de dégénérescence et de régénération tubulaires rénales chez le rat et le chien. Ceci est probablement en relation avec des modifications des paramètres hémodynamiques rénaux (diminution de la perfusion rénale liée à l’hypotension rénale avec hypoxie et dégénérescence cellulaire tubulaires). De plus, cette association provoque une diminution des cellules de la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine et hématocrite) et une diminution du poids du cœur chez le rat.

Ces effets ont également été décrits avec les autres antagonistes des récepteurs AT₁ et avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Ceci résulterait de l’action pharmacologique de fortes doses d’olmésartan médoxomil et semble ne pas être applicable à l’homme aux doses thérapeutiques recommandées.

Les études de génotoxicité de l’olmésartan médoxomil et de l’hydrochlorothiazide, utilisés seuls ou en association, n’ont pas montré d’activité génotoxique cliniquement significative.

Le potentiel carcinogène de l’association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide n’a pas été étudié, étant donné qu’il n’a pas été mis en évidence d’effet carcinogène de chacun des composants dans les conditions normales d’utilisation.

Il n’a pas été mis en évidence de tératogénicité chez la souris et le rat traités par l’association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide. Comme avec les autres ARAII, une toxicité fœtale a été observée chez le rat après traitement par l’association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide pendant la grossesse. Ceci a été objectivé par une diminution significative du poids des fœtus (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Pelliculage: talc, hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

10, 50 et 500 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées individuelles (Polyamide laminé /Aluminium/PVC/Aluminium).

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la règlementation en vigueur.

· 372 214-2 ou 34009 372 214 2 9 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide laminé /Aluminium/PVC/ Aluminium).

· 567 669-9 ou 34009 567 669 9 4 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide laminé /Aluminium/PVC/ Aluminium).

Classes de systèmes d’organes MedDRA	Effets indésirables	Fréquence
Classes de systèmes d’organes MedDRA	Effets indésirables	Association olmésartan médoxomil/ Hydrochlorothiazide	Olmésartan médoxomil	Hydrochlorothiazide
Infections et infestations	Sialadénite			Rare
Affections hématologiques et du système lymphatique	Anémie aplasique			Rare
	Aplasie médullaire			Rare
	Anémie hémolytique			Rare
	Leucopénie			Rare
	Neutropénie/agranulocytose			Rare
	Thrombocytopénie		Peu fréquent	Rare
Affection du système immunitaire	Réactions anaphylactiques		Peu fréquent	Peu fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Anorexie			Peu fréquent
	Glycosurie			Fréquent
	Hypercalcémie			Fréquent
	Hypercholesterolémie	Peu fréquent		Très fréquent
	Hyperglycémie			Fréquent
	Hyperkaliémie		Rare
	Hypertriglycéridémie	Peu fréquent	Fréquent	Très fréquent
	Hyperuricémie	Peu fréquent	Fréquent	Très fréquent
	Hypochlorémie			Fréquent
	Alcalose hypochlorémique			Très rare
	Hypokaliémie			Fréquent
	Hypomagnésémie			Fréquent
	Hyponatrémie			Fréquent
	Hyperamylasémie			Fréquent
Affections psychiatriques	Apathie			Rare
	Dépression			Rare
	Agitation			Rare
	Troubles du sommeil			Rare
Affections du système nerveux	Etat confusionnel			Fréquent
	Convulsions			Rare
	Troubles de la conscience (tel que perte de conscience)	Rare
	Sensations vertigineuses / étourdissement	Fréquent	Fréquent	Fréquent
	Maux de tête	Fréquent	Fréquent	Rare
	Perte de l’appétit			Peu fréquent
	Paresthésies			Rare
	Sensations vertigineuses posturales	Peu fréquent
	Somnolence	Peu fréquent
	Syncope	Peu fréquent
Affections oculaires	Diminution des sécrétions lacrymales			Rare
	Altération transitoire de la vision			Rare
	Aggravation d’une myopie préexistante			Peu fréquent
	Xanthopsie			Rare
Affections de l’oreille et du labyrinthe	Vertiges	Peu fréquent	Peu fréquent	Rare
Affections cardiaques	Angine de poitrine		Peu fréquent
	Arythmies cardiaques			Rare
	Palpitations	Peu fréquent
Affections vasculaires	Embolies			Rare
	Hypotension	Peu fréquent	Rare
	Angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée)			Rare
	Hypotension orthostatique	Peu fréquent		Peu fréquent
	Thrombose			Rare
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Bronchite		Fréquent
	Toux	Peu fréquent	Fréquent
	Dyspnée			Rare
	Pneumonie interstitielle			Rare
	Pharyngite		Fréquent
	Œdème pulmonaire			Rare
	Détresse respiratoire			Peu fréquent
	Rhinite		Fréquent
Affections gastro-intestinales	Douleurs abdominales	Peu fréquent	Fréquent	Fréquent
	Constipation			Fréquent
	Diarrhées	Peu fréquent	Fréquent	Fréquent
	Dyspepsie	Peu fréquent	Fréquent
	Irritation gastrique			Fréquent
	Gastro-entérite		Fréquent
	Météorisme			Fréquent
	Nausées	Peu fréquent	Fréquent	Fréquent
	Pancréatite			Rare
	Iléus paralytique			Très rare
	Vomissements	Peu fréquent	Peu fréquent	Fréquent
Affections hépatobiliaires	Cholécystite aiguë			Rare
Affections hépatobiliaires	Jaunisse (ictère cholestatique intrahépatique)			Rare
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Dermatites allergiques		Peu fréquent
	Réactions anaphylactiques cutanées			Rare
	Œdème angioneurotique	Rare	Rare
	Réactions de type lupus érythémateux			Rare
	Eczéma	Peu fréquent
	Erythème			Peu fréquent
	Exanthème		Peu fréquent
	Réactions de photosensibilité			Peu fréquent
	Prurit		Peu fréquent	Peu fréquent
	Purpura			Peu fréquent
	Rash	Peu fréquent	Peu fréquent	Peu fréquent
	Réactivation d’un lupus érythémateux cutané			Rare
	Nécrose toxique épidermique			Rare
	Urticaire	Rare	Peu fréquent	Peu fréquent
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Arthralgie	Peu fréquent
	Arthrite		Fréquent
	Douleurs dorsales	Peu fréquent	Fréquent
	Spasmes musculaires	Peu fréquent	Rare
	Faiblesse musculaire			Rare
	Myalgies	Peu fréquent	Peu fréquent
	Douleurs au niveau des extrémités	Peu fréquent
	Parésies			Rare
	Douleur osseuse		Fréquent
Affections du rein et des voies urinaires	Insuffisance rénale aiguë	Rare	Rare
	Hématurie	Peu fréquent	Fréquent
	Néphrite interstitielle			Rare
	Insuffisance rénale		Rare
	Anomalies de la fonction rénale			Rare
	Infection des voies urinaires		Fréquent
Affections des organes de reproduction et du sein	Dysfonctionnement érectile	Peu fréquent		Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Asthénie	Fréquent	Peu fréquent
	Douleurs thoraciques	Fréquent	Fréquent
	Œdème de la face		Peu fréquent
	Fatigue	Fréquent	Fréquent
	Fièvre			Rare
	Syndrome grippal		Fréquent
	Léthargie		Rare
	Malaise	Rare	Peu fréquent
	Douleurs		Fréquent
	Œdème périphérique	Fréquent	Fréquent
	Faiblesse	Peu fréquent
Investigations	Augmentation de l’ALAT	Peu fréquent
	Augmentation de l’ASAT	Peu fréquent
	Hypercalcémie	Peu fréquent
	Hypercréatininémie	Peu fréquent	Rare	Fréquent
	Augmentation de la créatine phosphokinase sanguine		Fréquent
	Hyperglycémie	Peu fréquent
	Diminution de l’hématocrite	Rare
	Diminution du taux d’hémoglobine	Rare
	Hyperlipidémie	Peu fréquent
	Hypokaliémie	Peu fréquent
	Hyperkaliémie	Peu fréquent
	Augmentation du taux d’urée sanguin	Peu fréquent	Fréquent	Fréquent
	Augmentation du taux d’azote sanguin	Rare
	Augmentation du taux d’acide urique sanguin	Rare
	Augmentation des gamma-GT	Peu fréquent
	Augmentation des enzymes hépatiques		Fréquent