RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 23/02/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acide ibandronique............................................................................................................................... 6 mg

Sous forme de sel monosodique monohydraté d’acide ibandronique...................................................... 6,75 mg

Pour un flacon de 6 ml de solution à diluer pour perfusion.

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 1 mg d’acide ibandronique.

Excipient : sodium (moins de 1 mmol par dose).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide, incolore.

pH = 4,9 - 5,5.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion est indiqué chez l’adulte pour :

· prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, complications osseuses nécessitant une radiothérapie ou une chirurgie) chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses ;

· traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs avec ou sans métastases.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS doit être initié seulement par des médecins ayant l’expérience de la prise en charge des cancers.

Posologie

Prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses

La dose recommandée pour la prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses est de 6 mg par voie intraveineuse administré toutes les 3-4 semaines. La dose doit être perfusée pendant au moins 15 minutes. Pour la perfusion, le contenu du (des) flacon(s) doit être ajouté uniquement à 100 ml de solution isotonique de chlorure de sodium ou 100 ml de solution de glucose à 5 %.

Une durée de perfusion plus courte (c'est-à-dire 15 minutes) doit être pratiquée uniquement chez les patients présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère. Il n'y a pas de donnée disponible décrivant l'utilisation d'une durée de perfusion plus courte chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min. Les prescripteurs doivent se référer au paragraphe « Insuffisants rénaux » (rubrique 4.2) pour connaître les recommandations sur la posologie et l'administration de l’ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS chez ces patients.

Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs

Avant le traitement par ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS, le patient doit être correctement hydraté au besoin avec du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). La sévérité de l’hypercalcémie et le type de tumeur doivent être pris en compte.

En général, les patients présentant des métastases osseuses ostéolytiques nécessitent des doses inférieures à celles des patients présentant une hypercalcémie d’origine humorale.

Chez la plupart des patients ayant une hypercalcémie sévère (calcémie corrigée en fonction de l’albumine* ≥ 3 mmol/l ou ≥ 12 mg/dl), la posologie est de 4 mg en dose unique. Chez les patients ayant une hypercalcémie modérée (calcémie corrigée en fonction de l’albumine < 3 mmol/l ou < 12 mg/dl), la posologie efficace est de 2 mg. La posologie la plus élevée utilisée au cours des essais cliniques était de 6 mg, mais cette posologie n’apporte pas de bénéfice supplémentaire en termes d’efficacité.

*Remarque : la calcémie corrigée en fonction de l’albumine est calculée comme suit :

Pour convertir la calcémie corrigée en fonction de l’albumine de mmol/l en mg/dl, multiplier par 4.

Dans la plupart des cas, une calcémie élevée peut être ramenée à la normale en l’espace de 7 jours. Le délai médian de rechute (retour de la calcémie corrigée en fonction de l’albumine à une valeur supérieure à 3 mmol/l) était de 18 à 19 jours aux doses de 2 et 4 mg. Le délai médian de rechute était de 26 jours pour une dose de 6 mg.

Un nombre limité de patients (50 patients) a reçu une seconde perfusion pour hypercalcémie. En cas d’hypercalcémie récidivante ou d’efficacité insuffisante, il est possible de renouveler le traitement.

Insuffisants hépatiques

Aucune modification de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Insuffisants rénaux

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr < 80 mL/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 ≤ CLcr < 50 mL/min) ou sévère (CLcr < 30 mL /min), et atteints d’un cancer du sein et de métastases osseuses, traités pour la prévention des complications osseuses, les recommandations de posologie décrites ci-dessous doivent être suivies (voir rubrique 5.2) :

¹ Administration toutes les 3-4 semaines

² Solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou solution de glucose à 5 %

Une durée de perfusion de 15 minutes n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’un cancer avec une clairance de la créatinine < 50 ml/min.

Personnes âgées

Aucune modification de la posologie n’est nécessaire.

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de l’ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

A usage unique. Seule une solution limpide exempte de particules doit être utilisée. ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion doit être administré en perfusion intraveineuse.

A cette fin, le contenu des flacons doit être ajouté à 500 ml de solution isotonique de chlorure de sodium (ou 500 ml de solution de glucose à 5 %), le mélange devant être perfusé en l'espace de 2 heures.

L'administration accidentelle par voie intra-artérielle de préparations non expressément destinées à cette voie de même qu’une administration périveineuse étant susceptibles de causer des lésions tissulaires, il faut veiller à administrer ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion par voie intraveineuse.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

· La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypersensibilité connue à d'autres bisphosphonates.

· Hypocalcémie

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Patients présentant des troubles du métabolisme osseux et minéral

L'hypocalcémie et les autres troubles du métabolisme osseux et minéral doivent être efficacement traités avant de débuter le traitement des métastases osseuses par ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS.

Il est important d’assurer à tous les patients des apports adaptés en calcium et en vitamine D. Les patients doivent recevoir un supplément de calcium et/ou de vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants.

Ostéonécrose de la mâchoire (ONM)

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite) a été rapportée chez des patients atteints de cancer et recevant des traitements médicamenteux comprenant des bisphosphonates administrés principalement par voie intraveineuse. La plupart de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patients atteints d’ostéoporose traités par bisphosphonates per os.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés avant l’instauration d’un traitement par bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque associés (par exemple : cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, mauvaise hygiène buccale).

Au cours du traitement, ces patients doivent éviter si possible toute intervention dentaire invasive. Chez les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphosphonates, une chirurgie dentaire peut aggraver cette atteinte. Chez les patients nécessitant une intervention dentaire, aucune donnée ne permet de suggérer que l’arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risque d’ostéonécrose de la mâchoire. L’appréciation de l’état clinique par le médecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patient, en se basant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu’au dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Insuffisants rénaux

Les études cliniques n’ont pas mis en évidence de détérioration de la fonction rénale lors d’un traitement au long cours par ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS. Néanmoins, en fonction de l’état clinique du patient, la fonction rénale, la calcémie, la phosphatémie et la magnésémie doivent être surveillées chez les patients traités par ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS.

Insuffisants hépatiques

En l’absence de données cliniques, des recommandations posologiques ne peuvent être données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Insuffisants cardiaques

L’hyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque d’insuffisance cardiaque.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Aucune interaction n’a été observée quand l'acide ibandronique a été administré de façon concomitante au melphalan/prednisolone chez des patients atteints de myélome multiple.

D’autres études d’interactions réalisées chez des femmes ménopausées ont démontré l’absence d’interaction avec le tamoxifène ou l’hormonothérapie substitutive (estrogènes).

En raison de sa pharmacocinétique, les interactions médicamenteuses cliniquement significatives sont peu probables. L’acide ibandronique est éliminé uniquement par excrétion rénale et il ne subit aucune biotransformation. La voie de sécrétion ne semble pas inclure de systèmes de transport acides ou basiques connus impliqués dans l’excrétion d’autres substances actives. De plus, l’acide ibandronique n’inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et il n’induit pas non plus le système du cytochrome P450 hépatique chez le rat. La liaison aux protéines plasmatiques est faible aux doses thérapeutiques, par conséquent il est peu probable que l’acide ibandronique puisse déplacer d’autres substances actives.

La prudence est conseillée lorsque des bisphosphonates sont administrés en même temps que des aminosides, les deux substances étant susceptibles d'abaisser les taux sériques calciques pour des périodes prolongées. D'autre part, il faut veiller à l'existence éventuelle d'une hypomagnésémie simultanée.

Dans des études cliniques, l’acide ibandronique a été administré de façon concomitante avec des antinéoplasiques couramment utilisés, des diurétiques, des antibiotiques et des analgésiques et aucune interaction clinique n’a été observée.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de l’acide ibandronique chez la femme enceinte. Les études chez le rat ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme est inconnu. Par conséquent, ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si l’acide ibandronique est excrété dans le lait maternel. Les études menées chez des rates allaitant ont démontré la présence de faibles quantités d’acide ibandronique dans le lait après administration intraveineuse. ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion ne doit pas être utilisé au cours de l’allaitement.

Fécondité

Il n'existe pas de données sur les effets de l'acide ibandronique chez l'homme. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie orale, l'acide ibandronique a diminué la fécondité. Lors des études menées chez le rat par voie intraveineuse, l'acide ibandronique a diminué la fécondité à des doses quotidiennes élevées (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence décroissante, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs

Le profil de tolérance de l’acide ibandronique dans l’hypercalcémie induite par des tumeurs est basé sur les essais cliniques contrôlés dans cette indication et après administration intraveineuse d’acide ibandronique selon les doses recommandées. Le traitement a été associé le plus fréquemment à une augmentation de la température. Occasionnellement un syndrome pseudo-grippal avec de la fièvre, des frissons, des douleurs au niveau des os et/ou des muscles a été rapporté. Dans la majorité des cas aucun traitement spécifique n'a été nécessaire, les symptômes ayant disparu après quelques heures/jours.

Tableau 1 Evènements indésirables survenus lors des essais cliniques contrôlés dans l’hypercalcémie induite par des tumeurs après traitement par l’acide ibandronique

Note : les données obtenues avec les 2 doses d'acide ibandronique 2 mg et 4 mg ont été poolées.

** Se reporter aux informations complémentaires ci-dessous

Hypocalcémie

La diminution de l’excrétion rénale de calcium s'accompagne fréquemment d'une baisse des taux sériques de phosphates qui, cependant, ne nécessite pas de traitement. La calcémie peut être abaissée jusqu’à des valeurs inférieures à la normale.

Syndrome pseudo-grippal

Un syndrome pseudo-grippal avec de la fièvre, des frissons, des douleurs au niveau des os et/ou des muscles a été rapporté. Dans la majorité des cas aucun traitement spécifique n'a été nécessaire, les symptômes ayant disparu après quelques heures/jours.

Prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses

Le profil de tolérance de l’acide ibandronique intraveineux chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses est basé sur un essai clinique contrôlé dans cette indication et après administration intraveineuse d’acide ibandronique selon les doses recommandées.

Le tableau 2 présente les effets indésirables survenus dans une étude clinique pivot de phase III (152 patients traités par l’acide ibandronique 6 mg), c'est-à-dire les évènements indésirables ayant une relation de causalité au médicament à l’essai douteuse, possible ou probable, ainsi que ceux issus de l’expérience depuis la commercialisation.

Tableau 2 Effets indésirables survenus chez les patients présentant des métastases osseuses du cancer du sein traités par l’acide ibandronique 6 mg par voie intraveineuse

** Se reporter aux informations complémentaires ci-dessous

† Identifié depuis la commercialisation.

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée chez des patients traités par bisphosphonates.

La majorité des cas rapportés concernait des patients atteints de cancer, néanmoins certains de ces cas ont été également rapportés chez des patients traités pour ostéoporose. L’ostéonécrose de la mâchoire est généralement associée à une extraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite). Sont considérés également comme facteurs de risque un diagnostic de cancer, une chimiothérapie, une radiothérapie, les corticoïdes et une mauvaise hygiène buccale (voir rubrique 4.4).

Inflammation oculaire

Des cas d’inflammation oculaire tels qu’uvéite, épisclérite et sclérite ont été rapportés avec l'acide ibandronique. Dans certains cas, ces événements ne se sont résolus qu’à l’arrêt du traitement par l'acide ibandronique.

4.9. Surdosage

A ce jour aucun cas d'intoxication aiguë par ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion n'a été rapporté. Etant donné que des études précliniques utilisant des doses élevées ont révélé les reins et le foie comme organes-cibles de la toxicité, la surveillance des fonctions rénale et hépatique s'impose. Toute hypocalcémie avec symptômes cliniques est à corriger par l'administration intraveineuse de gluconate de calcium.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement des maladies osseuses, bisphosphonate, Code ATC : M05BA06

L'acide ibandronique appartient au groupe des composés bisphosphonates agissant spécifiquement sur l'os. Leur action sélective sur le tissu osseux découle de la grande affinité des bisphosphonates pour les constituants minéraux osseux. Les bisphosphonates agissent par inhibition de l'activité des ostéoclastes, bien que le mécanisme exact de leur action ne soit pas encore éclairci.

In vivo, l'acide ibandronique prévient la perte osseuse induite expérimentalement par l’inhibition des fonctions gonadiques, les rétinoïdes, les tumeurs ou les extraits tumoraux. L'inhibition de la résorption endogène de l'os a également été documentée par des études cinétiques au ⁴⁵Ca et par le relargage de tétracycline radioactive préalablement incorporée dans le squelette.

Des doses d'acide ibandronique considérablement plus élevées que les doses pharmacologiquement actives n'ont eu aucun effet sur la minéralisation osseuse.

La résorption osseuse due aux pathologies malignes se caractérise par une ostéolyse osseuse excessive qui n’est pas compensée par une ostéoformation appropriée. L’acide ibandronique inhibe sélectivement l’activité ostéoclastique, réduisant ainsi la résorption osseuse et donc les complications squelettiques de la pathologie maligne.

Etudes cliniques dans l’hypercalcémie induite par des tumeurs

Les études cliniques dans l’hypercalcémie d’étiologie maligne ont démontré que l'action inhibitrice de l'acide ibandronique sur l'ostéolyse d'origine tumorale et spécifiquement sur l'hypercalcémie d'origine tumorale, est caractérisée par une baisse de la calcémie et de l'excrétion urinaire de calcium.

Dans l’intervalle thérapeutique recommandé, les taux de réponse suivants et intervalles de confiance ci-dessous ont été démontrés lors d’essais cliniques chez les patients ayant une calcémie de base corrigée en fonction de l’albumine ≥ 3,0 mmol/l et une hydratation correcte.

Chez ces patients et à ces posologies, le délai médian pour normaliser la calcémie était de 4 à 7 jours.

Le délai médian de rechute (retour de la calcémie corrigée en fonction de l’albumine au dessus de 3,0 mmol/l) était de 18 à 26 jours.

Etudes cliniques dans la prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses

Les études cliniques conduites chez des patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses ont montré une inhibition dose dépendante de l’ostéolyse, basée sur les marqueurs de la résorption osseuse, ainsi qu’un effet dose dépendant sur les événements osseux.

La prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses par l’acide ibandronique 6 mg par voie intraveineuse a été évaluée dans un essai de phase III, randomisé, contrôlé versus placebo, d’une durée de 96 semaines. Les patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses confirmées radiologiquement ont été randomisées pour recevoir soit un placebo (158 patientes) soit l’acide ibandronique 6 mg (154 patientes). Les résultats de cet essai sont résumés ci- dessous.

Critère principal d’efficacité

Le principal critère de jugement de l’essai a été le taux de morbidité osseuse par période (SMPR). Ce critère composite a inclus les événements osseux (SRE) suivants :

· radiothérapie osseuse pour le traitement des fractures/menaces de fracture,

· chirurgie osseuse pour traitement de fractures,

· fractures vertébrales,

· fractures non vertébrales.

L’analyse du SMPR a été ajustée en fonction du temps et a pris en compte le fait qu’un ou plusieurs événements survenant pendant une période unique de 12 semaines pouvaient être potentiellement reliés. Pour l’analyse, les événements multiples ont donc été comptabilisés une seule fois. Les données de cette étude ont mis en évidence un avantage significatif de l’acide ibandronique 6 mg par voie intraveineuse par rapport au placebo en termes de réduction des SRE, mesurée d’après le SMPR ajusté en fonction du temps (p = 0,004). Par rapport au groupe placebo, le nombre de SRE a également significativement diminué et le risque de SRE a été réduit de 40 % (risque relatif : 0,6, p = 0,003) dans le groupe acide ibandronique 6 mg. Le Tableau 3 résume les résultats concernant l’efficacité.

Tableau 3 Résultats concernant l’efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec métastase osseuse)

Critères secondaires d’efficacité

Par comparaison au placebo, l’acide ibandronique 6 mg par voie intraveineuse a entraîné une amélioration statistiquement significative du score de douleur osseuse. Pendant toute la durée de l’étude, le score de la douleur est resté constamment inférieur à la valeur initiale, il s’est accompagné d’une diminution significative de la consommation d’antalgiques. La détérioration de la qualité de vie a été significativement inférieure chez les patientes traitées par l’acide ibandronique comparé aux patientes sous placebo. Le Tableau 4 résume les résultats concernant les critères secondaires d’efficacité.

Tableau 4 Résultats concernant les critères secondaires d’efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec métastase osseuse)

* Modification moyenne entre la valeur initiale et la dernière évaluation.

Chez les patientes traitées par l’acide ibandronique, les marqueurs urinaires de la résorption osseuse (pyridinoline et désoxypyridinoline) ont nettement diminué, de façon statistiquement significative par rapport au placebo.

La tolérance de l’acide ibandronique administré par perfusion de 15 minutes a été comparée à celle rapportée avec une perfusion de 1 heure, au cours d’une étude incluant 130 patients atteints de cancer du sein métastatique. Aucune différence n’a été observée sur les paramètres de la fonction rénale. Le profil général des effets indésirables de l’acide ibandronique après une perfusion de 15 minutes était comparable au profil connu d’une perfusion administrée sur une période plus longue et aucun nouveau signal de tolérance lié à la durée de perfusion de 15 mn n’a été identifié.

Une durée de perfusion de 15 minutes n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’un cancer avec une clairance de la créatinine < 50 ml/min.

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de l’acide ibandronique chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après une perfusion de 2 heures de 2, 4 et 6 mg la pharmacocinétique de l’acide ibandronique est linéaire.

Distribution

Après passage systémique, l’acide ibandronique se lie rapidement à l’os ou est excrété dans les urines. Chez l’homme, le volume de distribution terminal apparent est d’au moins 90 litres et la fraction de dose atteignant l’os est estimée à 40-50 % de la dose circulante. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 87 % aux doses thérapeutiques, et donc les interactions médicamenteuses par déplacement sont peu probables.

Biotransformation

Aucun métabolisme de l’acide ibandronique n’a été mis en évidence, ni chez l’animal ni chez l’homme.

Elimination

La fourchette des demi-vies apparentes observées est large et dépend de la dose et de la sensibilité de la méthode de dosage, mais la demi-vie terminale apparente est généralement comprise entre 10 et 60 heures. Toutefois, les concentrations plasmatiques précoces baissent rapidement pour atteindre 10 % des concentrations maximales en l’espace respectivement de 3 et 8 heures après administration intraveineuse et orale. Il n’a pas été observé d’accumulation systémique lorsque l’acide ibandronique a été administré par voie intraveineuse une fois toutes les 4 semaines pendant 48 semaines aux patients ayant des métastases osseuses.

La clairance totale de l’acide ibandronique est faible, avec des valeurs moyennes comprises entre 84 et 160 ml/min. La clairance rénale (environ 60 ml/min chez des femmes ménopausées en bonne santé) représente 50 à 60 % de la clairance totale et elle est liée à la clairance de la créatinine. La différence entre la clairance totale apparente et la clairance rénale est censée refléter l’absorption osseuse.

Pharmacocinétique chez les populations particulières

Sexe

La biodisponibilité et la pharmacocinétique de l’acide ibandronique sont similaires chez l’homme et chez la femme.

Race

Aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n’a été mise en évidence entre les Asiatiques et les Caucasiens en ce qui concerne la pharmacocinétique de l’acide ibandronique. Très peu de données sont disponibles sur les patients d’origine africaine.

Insuffisants rénaux

L’exposition à l’acide ibandronique chez des patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale est corrélée à la clairance de la créatinine (Clcr). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (CLcr moyenne estimée = 21,2 mL/min), l’AUC0-24h moyenne ajustée à la dose est augmentée de 110 % par rapport à celle des volontaires sains. Dans l’étude de pharmacocinétique WP18551, après administration par voie intraveineuse d’une dose unique de 6 mg (perfusion de 15 minutes), l’AUC0-24 h moyenne a augmenté de 14 % et 86 % respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (moyenne estimée Clcr = 68,1 ml/min) et modérée (moyenne estimée Clcr = 41,2 ml/min) comparée aux volontaires sains (moyenne estimée Clcr = 120 ml/min). La Cmax moyenne n’a pas augmenté chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et a augmenté de 12 % chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Aucune adaptation de posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr < 80 mL/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 ≤ CLcr < 50 mL/min) ou sévère (CLcr < 30 mL /min), et atteints de cancer du sein et de métastases osseuses, traités pour la prévention des complications osseuses, les recommandations de posologie doivent être suivies (voir rubrique 4.2).

Insuffisants hépatiques

On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant l’acide ibandronique chez l’insuffisant hépatique. Le foie ne joue aucun rôle significatif dans la clairance de l’acide ibandronique, qui n’est pas métabolisé mais éliminé de la circulation par excrétion rénale et absorption osseuse. Par conséquent, aucune modification de la posologie n’est nécessaire chez l’insuffisant hépatique. De plus, comme la liaison de l’acide ibandronique aux protéines plasmatiques est approximativement de 87 % aux doses thérapeutiques, l’hypoprotéinémie chez les insuffisants hépatiques sévères est peu susceptible de conduire à des augmentations de la fraction libre plasmatique cliniquement significatives.

Personnes âgées

Dans une analyse multifactorielle, l’âge n’est apparu comme un facteur indépendant pour aucun des paramètres pharmacocinétiques étudiés. Comme la fonction rénale diminue avec l’âge, il s’agit du seul facteur à prendre en considération (voir le paragraphe sur l'insuffisance rénale).

Population pédiatrique

On ne dispose pas de données sur l’utilisation de l’acide ibandronique chez les patients de moins de 18 ans.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets n'ont été observés chez l’animal qu'à des expositions largement supérieures à l'exposition maximale observée chez l’homme et ont peu de signification clinique. Comme avec les autres bisphosphonates, le rein a été identifié comme le principal organe cible de la toxicité systémique.

Potentiel mutagène et carcinogène :

Aucune indication d’un potentiel carcinogène n’a été observée. Les tests de génotoxicité n’ont mis en évidence aucun effet génotoxique pour l’acide ibandronique.

Toxicité de la reproduction :

Il n’a été mis en évidence ni effet toxique fœtal direct ni effet tératogène de l’acide ibandronique chez le rat et le lapin traités par voie intraveineuse. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie orale, les effets sur la fécondité ont consisté en une augmentation des pertes préimplantatoires à des doses de 1 mg/kg/jour et plus. Lors des études de reproduction menées chez le rat par voie intraveineuse, l’acide ibandronique a conduit à une diminution du nombre de spermatozoïdes à des doses de 0,3 et 1 mg/kg/jour et une diminution de la fécondité chez les mâles à 1 mg/kg /jour et chez les femelles à 1,2 mg/kg/jour. Les effets indésirables de l’acide ibandronique dans les études de reproduction chez le rat ont été ceux attendus avec la classe des bisphosphonates. Ils incluent une réduction du nombre des sites d’implantation, une interférence avec la mise bas naturelle (dystocie), une augmentation des anomalies viscérales (syndrome de la jonction pyélo-urétérale) et dentaires chez la génération F1 chez le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide acétate glacial, acétate de sodium trihydraté, chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après dilution : la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures au réfrigérateur (entre + 2°C et + 8°C).

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

6 ml de solution à diluer pour perfusion en flacon (verre) ; boîte de 1, 3, 5 ou 10.

Le flacon est fermé avec un bouchon en caoutchouc et un flip-off de couleur turquoise sur la capsule.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

En fonction de l’indication de l’ACIDE IBANDRONIQUE PHARMAKI GENERICS 6 mg, solution à diluer pour perfusion, il devra être dilué comme suit :

Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de cancer du sein et de métastase osseuses.

Le contenu des flacons devront être ajouté à 100 ml d’une solution isotonique de chlorure de sodium ou 100 ml d’une solution de glucose à 5 %.

Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs avec ou sans métastases.

Le contenu des flacons devront être ajouté à 500 ml d’une solution isotonique de chlorure de sodium ou 500 ml d’une solution de glucose à 5 %.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

La libération des produits pharmaceutiques dans l’environnement doit être minimisée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PHARMAKI GENERICS LTD

5 BOURLET CLOSE

W1W 7BL LONdON

ROYAUME-UNI

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 269 091-9 ou 34009 269 091 9 2 : 6 ml en flacon (verre) ; boîte de 1.

· 584 230-1 ou 34009 584 230 1 7 : 6 ml en flacon (verre) ; boîte de 3.

· 584 231-8 ou 34009 584 231 8 5 : 6 ml en flacon (verre) ; boîte de 5.

· 584 232-4 ou 34009 584 232 4 6 : 6 ml en flacon (verre) ; boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.