RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 01/03/2013
CARBAMAZEPINE TEVA 200 mg, comprimé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Carbamazépine ................................................................................................................................ 200 mg
Pour un comprimé sécable.
Excipients: chaque comprimé contient 60,8 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé sécable.
Comprimé blanc à blanc-cassé, marqué « C » et « 200 » de part et d'autre de la barre de sécabilité. Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.
4.1. Indications thérapeutiques
Epilepsie
Chez l'adulte:
· soit en monothérapie,
· soit en association à un autre traitement antiépileptique.
Traitement des épilepsies partielles avec ou sans généralisation secondaire.
Traitement des épilepsies généralisées: crises tonico-cloniques.
Chez l'enfant:
· soit en monothérapie,
· soit en association à un autre traitement antiépileptique.
Traitement des épilepsies partielles avec ou sans généralisation secondaire.
Traitement des épilepsies généralisées: crises tonico-cloniques.
La carbamazépine n'est pas efficace sur les absences et les crises myocloniques.
Traitement de la névralgie du trijumeau et du glosso-pharyngien.
Prévention des rechutes dans le cadre des psychoses maniaco-dépressives:
Notamment chez les patients présentant une résistance relative, des contre-indications ou une intolérance au lithium.
4.2. Posologie et mode d'administration
La posologie est strictement individuelle et adaptée selon la réponse clinique, elle est répartie en 2 ou 3 prises dans la journée.
Les comprimés doivent être avalés pendant ou après le repas, avec un peu d'eau.
La mise en place du traitement se fait avec une dose initiale faible en fonction du type et de la sévérité des symptômes. Elle sera ensuite augmentée graduellement de façon à atteindre la dose d'entretien optimale convenant à chaque patient.
Chez certains malades, la posologie requise peut être substantiellement différente des recommandations faites pour les doses initiales ou de maintenance indiquées ci-dessous, en raison d'une augmentation du métabolisme due à une auto-induction enzymatique hépatique ou à des interactions médicamenteuses en cas de traitement associé.
La carbamazépine ne doit pas être administrée à une dose supérieure à 200 mg par jour chez l'enfant de moins de trois ans et généralement elle ne doit pas être administrée à une dose élevée sans avoir au préalable étudié la tolérance individuelle.
En cas de maladie cardiovasculaire, d'insuffisance hépatique ou rénale sévères et chez le sujet âgé, une posologie réduite peut s'avérer suffisante.
La recherche de l'allèle HLA B1502 devrait être effectuée autant que possible avant instauration d'un traitement par carbamazépine chez les sujets d'origines Thaïlandaise ou chinoise Han car sa présence serait liée à un risque élevé de survenue d'un Syndrome de Stevens-Johnson(SJS) (voir rubrique 4.4).
Epilepsie
Une monothérapie antiépileptique est recommandée chaque fois que cela est possible.
Le traitement anti-épileptique doit être administré quotidiennement et de façon prolongée, parfois indéfiniment.
La sécabilité du comprimé dosé à 200 mg permet une mise en place très progressive du traitement, par paliers de 2 à 5 jours, de façon à atteindre la dose optimale en deux semaines environ.
La forme comprimé n'est pas adaptée à l'enfant de moins de 6 ans (risque de fausse route).
D'autres formes pharmaceutiques sont plus adaptées chez l'enfant de moins de 6 ans.
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Dose initiale |
Dose de maintenance |
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Adultes |
100 - 200 mg une à deux fois par jour |
400 - 600 mg matin et soir |
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Enfants 6 - 10 ans |
100 mg une fois par jour |
100 - 200 mg le matin et 100 -400 mg le soir |
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Enfants 10-15 ans |
100 mg une fois par jour |
200 - 400 mg le matin et 400 -600 mg le soir |
Les posologies doivent être déterminées en fonction du contrôle des crises ou de l'apparition d'effets indésirables.
Les dosages plasmatiques de carbamazépine permettent de vérifier si les doses prescrites se situent ou non dans les taux thérapeutiques afin d'expliquer l'absence de contrôle des crises ou l'apparition d'effets indésirables. Ceci est particulièrement utile en cas de polythérapie antiépileptique. Les concentrations plasmatiques thérapeutiques de carbamazépine sont généralement de l'ordre de 4 à 13 µg/l, ce qui correspond à une posologie de 400 à 1200 mg par jour.
Chez un petit nombre de malades, il peut s'avérer nécessaire d'augmenter la dose quotidienne totale, notamment en cas de polythérapie antiépileptique.
Dans certains cas, la dose maximale de 1600 à 2000 mg par jour peut être nécessaire.
La prescription de carbamazépine nécessite une surveillance régulière (voir rubrique 4.4).
Lors de la substitution d'un traitement antiépileptique par la carbamazépine ou si la carbamazépine est remplacée par un autre traitement antiépileptique, cette modification doit être réalisée progressivement.
Névralgie du trijumeau et du glosso-pharyngien
La posologie initiale est de 200 à 400 mg/jour.
La posologie est augmentée jusqu'à suppression de la douleur.
Habituellement une dose de 600 - 800 mg par jour est suffisante. La dose maximale admise est de 1600 mg par jour.
La dose doit ensuite être progressivement réduite jusqu'à la plus petite dose efficace.
Le traitement peut éventuellement être suspendu au bout de quelques semaines en cas d'absence de récidive.
Psychiatrie
Prévention des rechutes dans le cadre des psychoses maniaco-dépressives
La dose initiale est de 100 - 400 mg/jour en plusieurs prises. Les doses usuelles d'entretien sont de 400 -600 mg par jour, répartis en plusieurs prises, augmentées par paliers jusqu'au contrôle des symptômes ou jusqu'à une dose totale de 800 mg répartie en plusieurs prises. La dose maximale autorisée est de 1600 mg par jour.
La prévention des rechutes maniaco-dépressives est un traitement à long terme.
Dans certains cas exceptionnels de rechutes maniaco-dépressives, qui ne peuvent pas être contrôlées par le lithium seul, la carbamazépine est utilisée en association avec le lithium pour la prévention de ces rechutes. Il est alors nécessaire de maintenir la concentration plasmatique de carbamazépine à un niveau inférieur à 8 µg/ml et le lithium à un taux thérapeutique minimale (0,3 - 0,8 mEq/l), afin de prévenir toute interaction médicamenteuse.
L'altération de la capacité de réagir rapidement se manifeste particulièrement en cas d'association avec le lithium.
· Hypersensibilité à la carbamazépine ou aux substances structurellement apparentées (par exemple, les antidépresseurs tricycliques), ou à l'un des excipients.
· Antécédents d'hypoplasie médullaire.
· Anomalies de la conduction auriculo-ventriculaire.
· Porphyrie aiguë intermittente.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La prescription de carbamazépine exige que soit soigneusement examiné le rapport risque /bénéfice et nécessite la plus grande prudence dans les conditions suivantes:
· anomalies hématologiques,
· anomalies du métabolisme du sodium,
· insuffisances cardiaque, hépatique et rénale sévères,
· dystrophie myotonique de Steinert: risques de troubles de la conduction cardiaque chez ces patients,
· grossesse et allaitement.
L'utilisation de la carbamazépine n'est pas recommandée en association avec les inhibiteurs de la monoamino-oxydase (IMAO). Les IMAOs doivent être arrêtés au moins 2 semaines ou plus, si le tableau clinique le permet, avant d'administrer la carbamazépine.
Mises en garde spéciales
Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques (AEs) dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des AEs a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour la carbamazépine.
Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées ou de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical si des signes d'idées et de comportements suicidaires surviennent.
Il a été observé que la présence du HLA B1502 chez les sujets d'origine thaïlandaise ou Chinoise Han a été fortement associée au risque de réaction cutanée sévère de type syndrome de Stevens Johnson (SJS) ou Nécroses Epidermiques Toxiques (TEN appelé également syndrome de Lyell) lors d'un traitement par carbamazépine. Il est recommandé d'effectuer, dans la mesure du possible, une recherche de cet allèle chez ces sujets avant l'instauration d'un traitement par carbamazépine. Si le résultat de ce test est positif, la carbamazépine ne devrait pas être instaurée chez ces patients, à l'exception des situations où aucune autre alternative thérapeutique n'est envisageable.
Les patients pour lesquels la recherche de l'allèle HLA B1502 est négative ont un risque faible de développer une réaction de type SJS ou Lyell, mais ce risque ne doit pas être négligé.
Les données sont insuffisantes pour préciser si tous les sujets originaires d'Asie du sud-est présentent ce risque majoré.
Dans la population caucasienne la présence de l'allèle HLA B1502 n'a pas été associée à un risque majoré de SJS ou de Lyell.
Tout patient prenant ce médicament doit être informé que l'apparition de fièvre, d'angine, d'éruption cutanée, d'ulcérations buccales, d'apparition spontanée d'ecchymoses, purpura ou pétéchies, nausées, ictère et hépatomégalie, impose d'avertir tout de suite le médecin traitant.
En présence d'affections cardio-vasculaires, d'affections hépatiques ou rénales sévères et chez le sujet âgé, la carbamazépine doit être utilisée sous surveillance médicale rapprochée. La posologie doit être adaptée à chaque cas.
La carbamazépine peut déclencher ou aggraver les absences. Son utilisation est donc déconseillée chez les patients présentant des absences.
L'introduction d'un antiépileptique peut, rarement, être suivie par une recrudescence de crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crises chez les malades, et ce indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques.
En ce qui concerne la carbamazépine, les causes de ces aggravations peuvent être: un choix du médicament qui peut être mal approprié vis à vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d'autre explication qu'une réaction paradoxale.
De fortes doses de carbamazépine peuvent être responsables de la réactivation d'une psychose latente et entraîner éventuellement agitation ou confusion chez le sujet âgé.
La carbamazépine est susceptible de diminuer l'efficacité des contraceptifs oraux.
Le millepertuis (Hypericum perforatum) ne doit pas être utilisé en association avec la carbamazépine; une diminution de la concentration plasmatique de la carbamazépine avec diminution de son efficacité et risque d'apparition de convulsions est possible (voir rubrique 4.5).
Précautions d'emploi
En cas de glaucome, les patients doivent être informés des risques éventuels associés à l'activité faiblement anticholinergique de la carbamazépine. La pression intra-oculaire doit être régulièrement contrôlée chez ces patients.
De même une surveillance particulière s'impose en cas de rétention urinaire.
Des tests hématologiques et hépatiques doivent être réalisés avant le début du traitement puis une fois par mois pendant les cinq premiers mois de traitement puis deux à quatre fois par an ou lors de l'apparition de signe clinique de toxicité.
Une diminution modérée du nombre des leucocytes ou des thrombocytes, généralement transitoire, est souvent observée au cours du traitement par la carbamazépine.
L'administration de la carbamazépine sera interrompue en cas de manifestations cutanées sévères (incluant les syndromes de Lyell (épidermolyse nécrosante suraiguë), le syndrome de Stevens-Johnson et la pustulose exanthémateuse aiguë généralisée), d'autres réactions sévères d'hypersensibilité, d'altération de la fonction hépatique ou de modification sévère de l'hémogramme (leucopénie, thrombocytopénie) accompagnées de manifestations cliniques. Dans les cas de réactions dermatologiques et de réactions d'hypersensibilité sévères, la réintroduction de la carbamazépine est contre-indiquée.
La prise de boissons alcoolisées est formellement déconseillée, la carbamazépine risquant d'en majorer les effets.
L'arrêt brutal du traitement par la carbamazépine peut précipiter l'apparition de crises. Selon les cas il peut s'avérer nécessaire d'avoir recours à un traitement transitoire par un anti-épileptique à effet rapide.
En raison du risque de photosensibilité, les patients traités par carbamazépine, doivent éviter une exposition excessive au soleil pendant le traitement.
La carbamazépine ne doit pas être administrée de manière concomitante avec le voriconazole, une diminution de son efficacité due à l'induction des enzymes hépatiques par la carbamazépine peut conduire à un échec du traitement par le voriconazole.
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) sont, de par leur structure, apparentés aux antidépresseurs tricycliques. L'utilisation de la carbamazépine n'est pas recommandée en association avec les inhibiteurs de la monoamino-oxydase (IMAO). Les IMAOs doivent être arrêtés au moins 2 semaines ou plus, si le tableau clinique le permet, avant d'administrer la carbamazépine.
Interactions avec les autres antiépileptiques
Les médicaments antiépileptiques responsables d'une interaction avec la carbamazépine: l'acide valproïque, l'éthosuximide, le felbamate, la lamotrigine, le phénobarbital et la phénytoïne. Leur taux plasmatique peuvent varier d'un patient à l'autre et sont généralement bidirectionnels.
Le phénobarbital et la primidone peuvent également induire une diminution du taux plasmatique de carbamazépine.
L'administration concomitante de carbamazépine avec le clobazam, le clonazépam, la primidone, la tiagabine et la flunarizine peut induire des modifications des taux plasmatiques de l'un des anticonvulsivants ou de deux.
Par conséquent, les taux plasmatiques des antiépileptiques doivent faire l'objet d'un contrôle régulier et la posologie doit être adaptée en conséquence.
Modification (diminution) des concentrations plasmatiques d'autres médicaments:
La carbamazépine est un puissant inducteur des enzymes hépatiques responsables du métabolisme de divers médicaments. L'administration concomitante de carbamazépine est susceptible d'augmenter le métabolisme de ces produits et donc, d'en diminuer les concentrations plasmatiques.
Par conséquent, un ajustement de la posologie des substances médicamenteuses mentionnées ci-après, visant à garantir l'obtention de la réponse clinique recherchée, peut être nécessaire en cas d'association notamment lors de l'instauration ou de l'interruption du traitement par la carbamazépine:
Midazolam, alprazolam, corticoïdes (p. ex. prednisolone, dexaméthasone), ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, tétracyclines (p. ex. doxycycline), halopéridol, brompéridol, clozapine, rispéridone, quétiapine et autres neuroleptiques, antidépresseurs tricycliques (notamment imipramine, amitriptyline, nortriptyline et clomipramine) méthadone, tramadol, théophylline, digoxine, dihydropyridine par exemple félodipine, hydroquinine, quinidine (surveillance clinique, ECG et contrôle des concentrations plasmatiques), anticoagulants type warfarine, phenprocoumone et dicoumarol, contraceptifs oraux, progabide, inhibiteurs de la protéase par exemple saquinavir (risque de diminution d'efficacité) et indinavir, itraconazole, voriconazole, praziquantel, caspofungine, fentanyl, phénazone, méthylphénidate.
Il est recommandé de ne pas utiliser la carbamazépine en association à la néfazodone, dans la mesure où cette association peut entraîner une diminution importante des concentrations plasmatiques de la néfazodone jusqu'à une perte d'efficacité.
Œstrogènes
Le métabolisme des œstrogènes peut être augmenté par l'administration concomitante d'inducteurs des enzymes du métabolisme, en particulier le CYP450.
L'association de carbamazépine et de contraceptifs oraux n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4), dans la mesure où l'activité du contraceptif peut être réduite, augmentant ainsi le risque de grossesse. Afin de diminuer le risque d'échec d'une contraception, une méthode non hormonale fiable doit être utilisée.
En cas d'association de carbamazépine à des contraceptifs oraux, il peut apparaître subitement des hémorragies intercurrents ou un spotting.
Par ailleurs, la carbamazépine peut affecter le traitement hormonal substitutif.
Effets d'autres médicaments sur la carbamazépine
La rifampicine est un puissant inducteur du CYP450, diminue les taux plasmatiques de la carbamazépine.
D'autre part, elle peut augmenter la concentration plasmatique du métabolite actif de la carbamazépine, l'époxycarbamazépine.
Une diminution du taux plasmatique de carbamazépine peut s'observer en cas d'association avec d'autres inducteurs enzymatiques comme la théophylline, l'adriamycine et le cisplatine.
En raison des interactions potentielles dans le cadre d'une polythérapie antiépileptique, les taux plasmatiques doivent faire l'objet d'une étroite surveillance et la posologie doit être adaptée en conséquence.
Médicaments pouvant augmenter la concentration plasmatique de carbamazépine:
Une augmentation des taux plasmatiques de carbamazépine peut s'observer en cas d'association avec des inhibiteurs du CYP3A4: les antifongiques azolés (p. ex. itraconazole, kétoconazole, fluconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (p. ex. érythromycine, josamycine et clarithromycine), l'isoniazide, les inhibiteurs calciques (p. ex. vérapamil, diltiazem), l'acétazolamide, le dextropropoxyphène, le propoxyphène, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRSS): le citalopram, la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine (un syndrome sérotoninergique peut être induit), la viloxazine, le danazol, la nicotinamide (chez l'adulte à doses élevées), et possiblement aussi la cimétidine et la désipramine, la néfazodone, la terfénadine. L'augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine peut entraîner l'apparition de symptômes assimilés à des effets secondaires (p. ex. vertiges, fatigue, instabilité à la marche, diplopie). En présence de ces symptômes, il convient de contrôler les taux plasmatiques de carbamazépine et de réduire la posologie, si nécessaire.
Autres interactions:
L'association de carbamazépine et de neuroleptiques ou de métoclopramide peut s'accompagner d'une plus grande fréquence des effets indésirables neurologiques.
Un risque augmenté de développer un syndrome de Stevens-Johnson existe en cas d'association aux neuroleptiques.
L'association de lithium et de carbamazépine peut entraîner une augmentation des effets neurotoxiques (voir également rubrique 4.2). Les symptômes de neurotoxicité possibles sont les suivants: instabilité à la marche, ataxie, nystagmus horizontal, hyperréflexie, secousses musculaires. Ces effets neurologiques sont réversibles à l'arrêt du lithium.
L'hépatotoxicité de l'isoniazide peut être augmentée par la carbamazépine.
L'association de carbamazépine et de diurétiques avec les thiazidiques et les diurétiques de l'anse comme l'hydrochlorothiazide et le furosémide peut induire une hyponatrémie accompagnée des symptômes.
L'activité antidiurétique de la desmopressine peut être augmenté par un traitement concomitant avec la carbamazépine. Une surveillance biologique et une adaptation de la posologie de la desmopressine est nécessaire.
La carbamazépine peut réduire l'action des myorelaxants tels que le pancuronium. Un bloc neuromusculaire peut être plus rapidement réversible. Les patients doivent être surveillés en conséquence et la posologie du myorelaxant peut être augmentée si nécessaire.
En cas de traitement concomitant avec l'isotrétinoïne (anti-acnéique), il convient de surveiller les concentrations plasmatiques de carbamazépine car des cas de modification imprévisible de la biodisponibilité de la carbamazépine et de son métabolite actif imputable à l'isotrétinoïne ont été signalés.
La carbamazépine semble augmenter l'élimination des hormones thyroïdiennes et par conséquent augmenter les besoins chez les patients atteints d'hypothyroïdie. Un bilan thyroïdien sera donc pratiqué au début et à l'arrêt du traitement par carbamazépine en cas d'hormonothérapie thyroïdienne substitutive. Un ajustement de la posologie de cette dernière peut s'avérer nécessaire.
L'alcool peut augmenter les effets indésirables neurologiques de la carbamazépine. Les patients doivent donc s'abstenir de consommer de l'alcool pendant la durée du traitement.
Le millepertuis (Hypericum perforatum) peut dans certains cas modifier le métabolisme de la carbamazépine, en raison de l'induction des enzymes du cytochrome P450 (CYP450), en particulier l'isoenzyme CYP3A4. Malgré les résultats rassurants d'une étude bien conduite d'interaction in vivo, l'Hypericum perforatum ne doit pas être utilisé en association avec la carbamazépine. Si le patient reçoit déjà l'Hypericum perforatum, il doit être arrêté. La concentration plasmatique de l'anticonvulsivant doit être surveillée et un ajustement (augmentation) de la dose peut être nécessaire.
L'effet inducteur enzymatique de l'Hypericum perforatum peut persister jusqu'à deux semaines après son arrêt.
Les effets hématotoxiques graves de la clozapine peuvent être augmentés en cas d'association à la carbamazépine.
L'utilisation concomitante de carbamazépine et de jus de pamplemousse peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine.
L'utilisation concomitante de carbamazépine et de paracétamol peut entraîner une diminution de la biodisponibilité du paracétamol.
Une augmentation de l'hypersensibilité (p. ex. éruptions cutanées, hypereosinophilie) peut apparaître en cas d'association à la procarbazine.
Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général:
Il a été montré que dans la descendance des femmes épileptiques que le taux global de malformations est de 2 à 3 fois supérieur à celui (3 % environ) de la population générale.
Dans la population traitée, on constate une augmentation du nombre d'enfants malformés en cas de polythérapie, cependant la part respective des traitements et de la maladie n'a pas été réellement évaluée.
Les malformations le plus souvent rencontrées sont des fentes labiales et des malformations cardio-vasculaires.
Risque lié à la carbamazépine:
L'expérimentation animale met en évidence un effet tératogène.
Dans l'espèce humaine, le nombre de femmes traitées par la carbamazépine pendant le premier trimestre dans les diverses études prospectives est encore trop limité pour qu'on puisse tirer une conclusion précise en ce qui concerne la réalité de ce risque malformatif. Cependant, quelques études suggèrent la possibilité d'augmentation des anomalies de fermeture du tube neural par exemple spina bifida et myéloméningocèle (le risque atteint 1 % ce qui correspond à un taux 10 fois supérieur à la normale), malformations pour lesquelles un diagnostic anténatal est possible.
Compte tenu de ces données:
La carbamazépine ne peut être utilisée pendant la grossesse qu'après une évaluation soigneuse du rapport risque/bénéfice. Les femmes en âge de procréer doivent être averties de la nécessité de la planification et de la surveillance stricte de toute grossesse.
Si une femme est enceinte ou si une grossesse est envisagée:
· ceci représente l'occasion de peser à nouveau l'indication du traitement;
· dans l'épilepsie, si c'est possible, la carbamazépine sera prescrite en monothérapie, à la dose minimale efficace;
· la surveillance des taux plasmatiques de carbamazépine non liée est recommandée (voir rubrique 4.2).
Pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace par la carbamazépine ne doit pas être interrompu, l'aggravation de la maladie étant préjudiciable à la fois à la mère et au fœtus.
Surveillance et prévention: la prévention par l'acide folique des anomalies du tube neural, chez les femmes enceintes traitées par la carbamazépine, n'est pas totalement étayée à ce jour; toutefois, compte tenu que la déficience en acide folique due à l'inhibition enzymatique provoquée par la carbamazépine peut contribuer aux anomalies fœtales, il peut être bénéfique de prendre de l'acide folique 2 mois avant la conception et pendant la grossesse.
Un diagnostic anténatal spécifique doit être proposé même aux femmes supplémentées en acide folique.
Chez le nouveau-né:
Les inducteurs enzymatiques ont pu provoquer:
· peu fréquemment, un syndrome hémorragique survenant dans les 24 premières heures de la vie chez le nouveau-né de mère traitée. Une prévention par la vitamine K1per os chez la mère dans le mois précédant l'accouchement et un apport adapté au moment de la naissance chez le nouveau-né semblent efficaces;
· rarement, des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de la minéralisation osseuse.
La carbamazépine et son principal métabolite, le 10,11-époxycarbamazépine, sont tous les deux présents dans le lait maternel à des concentrations situées entre 25 et 60 % de la concentration plasmatique totale. Compte tenu de la possibilité d'apparition d'effets indésirables non dose dépendants, par précaution, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement.
L'allaitement sera interrompu en cas d'apparition de signes de sédation du nourrisson.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La carbamazépine agit de façon importante sur les réactions du patient, notamment en début de traitement. La capacité de réaction du patient peut être altérée encore plus en cas d'utilisation de doses élevées ou d'association de la carbamazépine à d'autres médicaments agissant sur le système nerveux, ou à des boissons alcoolisées. Les patients devront être avertis des dangers que peuvent représenter la conduite de véhicules et/ou l'utilisation de machines (voir également rubriques 4.2 et 4.5: association au lithium).
Les effets indésirables tels qu'étourdissements, céphalées, ataxie, somnolence, fatigue, diplopie, nausées et vomissements sont dépendants de la dose et sont observés notamment en début de traitement; ils peuvent céder spontanément en quelques jours ou après une réduction temporaire de la posologie.
Effets indésirables classés par système et par fréquence:
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Système-organe |
Fréquent |
Peu fréquent |
Rare (≥ 1/10000 à< 1/1000) |
Très rare |
Inconnu (ne peut pas être estimée à partir les données disponibles) |
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Troubles hématologiques et du système lymphatique |
Modifications de la numération sanguine*: leucocytose, éosinophilie, leucopénie, thrombopénie |
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Troubles hématologiques pouvant même mettre en jeu le pronostic vital: agranulocytose, anémie aplasique et autres formes d'anémie (hémolytique, mégaloblastique), érythroblastopénie acquise, réticulocytose, carence en acide folique, lymphadénopathie et splénomégalie. |
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Troubles du système immunitaire |
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Réaction d'hypersensibilité retardée systémique avec fièvre, éruptions cutanées, vascularite, adénopathies, arthralgies, leucopénie, éosinophilie, hépatomégalie et splénomégalie ou anomalies des tests hépatiques, ces manifestations se combinant de diverses manières. D'autres organes tels que les poumons, les reins, le pancréas et le muscle cardiaque peuvent également être affectés |
Réaction allergique généralisée aiguë, méningite aseptique accompagnée de myoclonies et d'éosinophilie ont été décrits. |
Réactions d'hypersensibilité. |
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Troubles du système endocrinien |
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Sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (ADH) |
Gynécomastie, galactorrhée |
Intoxication hydrique accompagnées de léthargie, vomissements, céphalées, confusion mentale, anomalies neurologiques |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Diminution du de calcium qui peut, dans de rares cas, se traduire par une ostéomalacie |
Porphyrie aiguë intermittente |
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Troubles psychiatriques |
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Etat dépressif, agressivité, troubles de la pensée, perte de la motivation, hallucinations, acouphènes, activation d'une psychose latente, confusion mentale et agitation chez le sujet âgé |
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Phobie et troubles de l'humeur y compris de manie |
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Troubles du système nerveux |
Etourdissements, somnolence, sédation, fatigue, ataxie (troubles ataxiques et corticaux) |
Céphalées |
Mouvements involontaires à type d'astérixis, tics et nystagmus, dyskinésies: (notamment buccofaciale), troubles choréo-athétosiques chez le sujet âgé ou les patients avec des lésions cérébrales. |
Troubles de l'élocution**, paresthésies**, faiblesse musculaire**, neuropathie périphérique**, parésie des membres inférieurs**, troubles du goût** |
Syndrome malin des neuroleptiques spécialement en cas d'association avec des neuroleptiques |
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Troubles oculaires |
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Troubles visuels transitoires: troubles de l'accommodation, diplopie, nystagmus, opacités du cristallin |
Conjonctivite, toxicité rétinienne |
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Troubles de l'oreille et du labyrinthe |
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Troubles de l'audition, hypoacousie, hyperacousie |
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Troubles cardiaques |
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Bradycardie, arythmies notamment chez le sujet âgé ou en cas de préexistence de troubles de la fonction cardiaque, bloc auriculo-ventriculaire accompagné de syncope et hypertension ou hypotension. |
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Troubles vasculaires |
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Vascularites |
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Aggravation d'une insuffisance coronarienne, notamment chez le sujet âgé ou en cas de préexistence de troubles de la fonction cardiaque# |
Thrombophlébite, Thrombo-embolie |
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Troubles du système respiratoire et médiastinal |
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Réactions pulmonaires d'hypersensibilité accompagnées de fièvre, dyspnée, pneumopathie ou pneumonie (alvéolite), fibrose pulmonaire |
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Troubles gastro-intestinaux |
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Anorexie, sécheresse buccale, nausées, vomissements |
Diarrhée, constipation |
Douleurs abdominales**, stomatite**, gingivite**, glossite**, pancréatite |
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Troubles hépato-biliaires |
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Augmentation des transaminases, ictère |
Hépatite (cholestatique, cytolytique, granulomateuse, mixte), insuffisance hépatique. |
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Troubles cutanés et du tissu sous-cutanée |
Réactions cutanées, allergiques (urticaire, prurit) accompagnées ou non de fièvre |
Alopécie, hypersudation |
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Modification de la pigmentation de la peau, acné, sudation, hirsutisme, dermatite exfoliative, érythrodermie, syndrome de Lyell, photosensibilité, érythème polymorphe et érythème noueux, syndrome de Stevens-Johnson, purpura, lupus érythémateux disséminé, pustulose exanthématique aiguë généralisée. |
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Troubles musculo-squelettiques et systémiques |
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Arthralgie, myalgie, crampes |
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Troubles du rein et de l'appareil urinaire |
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Atteinte rénale: protéinurie, hématurie, oligurie, autres troubles mictionnels tels que dysurie, pollakiurie et rétention urinaire |
Insuffisance rénale aiguë (probablement imputable à l'effet antidiurétique), néphropathie interstitielle et augmentation de l'urée sanguine |
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Troubles de la reproduction et du sein |
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Troubles sexuels: impuissance, diminution de la libido, stérilité masculine |
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Investigations |
Augmentation des gamma- glutamyltranspeptidases (due à une induction enzymatique) |
Augmentation des phosphatases alcalines |
Augmentation du métabolisme du 25-OH-cholécalciférol |
Hypercholestérolémie , y compris augmentation du cholestérol HDL, et des triglycérides, hypertension (avec des doses fortes de carbamazépine) |
Anomalies des tests thyroïdiens: diminution de la L-thyroxine (T 4 libre, T4, T3) et augmentation de la TSH, généralement sans manifestations cliniques. Diminution du taux plasmatique de l'acide folique, diminution de la vitamine B12 et augmentation des concentrations plasmatiques de l'homocystéine |
*Selon les données publiées, le trouble le plus fréquent est une leucopénie bénigne, transitoire dans 10 % des cas, tandis que 2 % sont persistants.
**La plupart de ces effets disparaissent dans les 8 à 14 premiers jours de traitement, soit spontanément, soit après réduction temporaire de la posologie. C'est pourquoi le traitement doit être instauré à une dose faible qui sera ensuite progressivement augmentée.
#Des fortes doses de carbamazépine peuvent induire une hypotension artérielle.
Le surdosage de carbamazépine n'a été décrit qu'avec de très fortes doses (4 à 20 g). Les concentrations plasmatiques étaient alors toujours supérieures à 20 µg/ml. Un taux plasmatique de 38 µg/ml ne s'est pas avéré fatal pour le patient. Des cas de décès par surdosage de carbamazépine ont été rapportés dans la littérature.
Symptômes
Les signes et symptômes de l'intoxication par surdosage impliquent le système nerveux central et les systèmes cardio-vasculaire et respiratoire.
Système nerveux central: dépression du CNS, désorientation, somnolence, agitation, hallucination, coma; vision trouble, troubles de l'élocution, dysarthrie, nystagmus, ataxie, dyskinésie, hyper- puis hypo-réflexie; convulsions, troubles psychomoteurs, myoclonies, hypothermie.
Appareil respiratoire: dépression respiratoire, œdème pulmonaire.
Appareil cardio-vasculaire: tachycardie, modification de la pression sanguine (hypotension avec possibilité d'épisodes d'hypertension), arythmies, troubles de la conduction avec élargissement du complexe QRS; syncope.
Appareil digestif: vomissements, ralentissement de la vidange gastrique, diminution du transit intestinal.
Fonction rénale: rétention urinaire, oligurie ou anurie; œdèmes, intoxication hydrique imputables à l'effet antidiurétique de la carbamazépine.
Anomalies biologiques: hyponatrémie, possibilité d'acidose métabolique, possibilité d'hyperglycémie, augmentation de la créatine-phosphokinase musculaire.
Traitement
Il n'existe pas d'antidote spécifique d'un surdosage à la carbamazépine.
La conduite à tenir face à un surdosage varie en fonction de l'état clinique du patient. Après hospitalisation, un dosage des taux plasmatiques sera pratiqué afin de confirmer l'intoxication par la carbamazépine et de déterminer l'importance du surdosage. La conduite d'urgence consiste à faire évacuer rapidement le médicament par évacuation de l'estomac, lavage gastrique et administration de charbon activé. Si nécessaire, traitement symptomatique en unité de soins intensifs avec surveillance des fonctions vitales, notamment cardiaque et correction soigneuse des déséquilibres électrolytiques.
Recommandations particulières
Hypotension: administration I.V. de dopamine ou de dobutamine. Troubles du rythme cardiaque: prise en charge symptomatique à déterminer pour chaque patient.
Les convulsions seront traitées avec une benzodiazépine (p. ex. diazépam) ou un autre anticonvulsivant tel que le phénobarbital (avec prudence, en raison du risque accru de détresse respiratoire) ou le paraldéhyde.
Hyponatrémie (intoxication hydrique): restriction hydrique et perfusion I.V. lente et prudente de NaCl à 0,9 %.
Ces mesures peuvent être utiles pour prévenir les lésions cérébrales.
La perfusion de charbon activé a été recommandée. La diurèse forcée, l'hémodialyse et la dialyse péritonéale ne sont pas efficaces.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Groupe Pharmacothérapeutique: Anti-épileptique, dérivés du carboxamide, Code ATC: N03AF01.
La carbamazépine est un dérivé de la dibenzazépine qui possède des propriétés anti-épileptiques, neurotropes et psychotropes.
La carbamazépine pourrait inhiber l'afflux de calcium dépendant de l'AMP cyclique associé à la libération du neurotransmetteur et est connue pour être un antagoniste des récepteurs de l'adénosine; et ces deux actions pourraient être à l'origine de son activité antiépileptique. Les études chez l'animal ont démontré que la carbamazépine exerce des effets inhibiteurs sur les décharges hippocampiques et inhibe également les voies réticulo-thalamiques et thalamo-corticales impliquées dans les crises tonico-cloniques.
Les antiépileptiques sont dotés de propriétés stabilisantes de membrane qui se sont révélées utiles pour soulager la douleur de type neuropathique, notamment lorsqu'elle est assortie d'une composante lancinante comme dans la névralgie du trijumeau.
Des données publiées suggèrent que la carbamazépine pourrait être efficace dans le traitement de désordres affectifs tels que les états d'excitation maniaque dans le cadre des désordres affectifs bipolaires, que ce soit en monothérapie ou en association avec des neuroleptiques, des antidépresseurs ou du lithium.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La carbamazépine est pratiquement totalement absorbée après administration sous forme de comprimé.
Le pic plasmatique est atteint dans les 12 heures suivant l'administration d'une dose unique (comprimés).
Le contrôle des convulsions intervient pour des concentrations plasmatiques comprises entre 4 et 12 µg/ml, des taux supérieurs à 20 µg/ml entraînant une aggravation de la symptomatologie. La douleur associée à la névralgie du trijumeau est contrôlée pour des taux plasmatiques compris entre 5 et 18 µg/ml. Les effets indésirables apparaissent à des concentrations plasmatiques supérieures à 8 - 9 µg/ml.
Distribution
Le taux de liaison de la carbamazépine aux protéines plasmatiques est de 70 % à 80 %.
La concentration de la carbamazépine inchangée dans le LCR et la salive représente la partie non liée dans le plasma c'est à dire de 20-30 % de la concentration plasmatique totale. Dans le lait maternel la concentration est de 25-60 % de la concentration plasmatique totale. La carbamazépine traverse la barrière placentaire. De plus, la fraction libre est augmentée pendant la grossesse. Le volume apparent de distribution est de 0,8 -1,5 L/kg.
Métabolisme
La quasi-totalité de la substance active est métabolisée par le foie. Le principal métabolite est le 10,11-époxycarbamazépine, qui est pharmacologiquement actif. Le cytochrome P4503A4 a été identifié comme la principale enzyme responsable de la formation de ce métabolite. Le 10,11-diol pharmacologiquement inactif est le métabolite final de la biotransformation de la carbamazépine. Chez l'enfant, le métabolisme relativement intensif du produit peut nécessiter l'administration de doses de carbamazépine plus élevées (en mg/kg de poids corporel) pour assurer le maintien de concentrations thérapeutiques efficaces.
Elimination
Seul 1 % environ de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. La plupart est excrétée dans l'urine presque exclusivement sous forme de métabolites; une partie est excrétée dans les fèces.
En monothérapie, après administration d'une dose unique, la demi-vie d'élimination de la substance sous forme inchangée dans le plasma est de l'ordre de 36 heures, tandis qu'après administration réitérée, celle-ci n'atteint en moyenne que 16 à 24 heures, en fonction de la durée du traitement. Chez les patients traités de manière concomitante avec d'autres inducteurs enzymatiques, la demi-vie de la carbamazépine peut être diminuée.
Chez les patients traités de manière concomitante avec d'autres antiépileptiques qui sont également des inducteurs enzymatiques la demi-vie de la carbamazépine peut être diminuée.
Populations particulières
La carbamazépine doit être utilisée avec prudence en cas d'insuffisance rénale.
En cas d'affection hépatique à un stade avancé, le métabolisme de la carbamazépine peut être altéré.
La pharmacocinétique de la carbamazépine n'est pas modifiée chez le sujet âgé, mais son métabolisme peut être influencé par une insuffisance hépatique.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les tests effectués avec la carbamazépine in vitro et in vivo n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène.
Une étude de carcinogénèse réalisée pendant deux ans chez le rat a révélé une augmentation de l'incidence des hépatomes et des tumeurs testiculaires bénignes respectivement chez les femelles et chez les mâles.
Cependant, il n'y a pas d'arguments prouvant la pertinence de cette information lors de l'utilisation de la carbamazépine dans l'espèce humaine.
Lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique, glycérol, éthylcellulose, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30, 50, 100 ou 200 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVdC/Aluminiun).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
TEVA SANTE
LE PALATIN 1
1, COURS DU TRIANGLE
92936 PARIS LA DEFENSE CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 350 852-6 ou 34009 350 852 6 9: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVdC/Aluminium).
· 348 373-7 ou 34009 348 373 7 1: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVdC/Aluminium).
· 350 853-2 ou 34009 350 853 2 0: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVdC/Aluminium).
· 350 854-9 ou 34009 350 854 9 8: 200 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVdC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste II.