RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 06/03/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FINASTERIDE SANDOZ 5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Finastéride ..................................................................................................................................... 5,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient: lactose monohydraté (90 mg)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé bleu, biconvexe, de forme ronde.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement des symptômes modérés à sévères de l'hypertrophie bénigne de la prostate (HBP).

· Réduction du risque de rétention aiguë d'urine (RAU) et de chirurgie chez les patients ayant des symptômes modérés à sévères de l'HBP.

Pour les informations sur les effets du traitement et les populations étudiées au cours des essais cliniques, voir rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie quotidienne est d'un comprimé à 5 mg.

Même si une amélioration rapide peut être constatée en quelques semaines, un traitement d'au moins six mois peut être nécessaire pour obtenir un effet bénéfique maximal.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS être utilisé :

· en cas d'hypersensibilité à l'un des constituants de ce médicament;

· chez les femmes enceintes ou susceptibles de l'être (voire rubrique 4.6).

Le finastéride n'est pas indiqué chez la femme, ni chez l'enfant.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Finastéride et taux de PSA (antigène prostatique spécifique)

PSA et suspicion de cancer de la prostate

Avant de commencer tout traitement par le finastéride, et périodiquement par la suite, il est recommandé d'effectuer des examens complémentaires comportant notamment un toucher rectal, à répéter pendant toute la durée du traitement.

D'une manière générale, une valeur de base du PSA > 10 ng/ml (test Hybritech) incite à des examens complémentaires et à envisager une biopsie; pour des taux de PSA compris entre 4 et 10 ng/ml, une évaluation ultérieure est conseillée.

Un taux de base de PSA < 4 ng/ml n'exclut pas un cancer prostatique.

Influence du traitement par le finastéride sur le taux de PSA

Le finastéride entraîne une diminution des taux sériques de PSA même en présence d'un cancer de la prostate.

Chez la plupart des patients, une diminution rapide du taux de PSA a été observée au cours des premiers mois de traitement. Après 6 mois de traitement, le taux de PSA se stabilise ensuite à environ 50 % de la valeur initiale mesurée avant traitement. Cette diminution est prévisible sur toute l'étendue des valeurs de PSA, bien qu'elle puisse varier d'un individu à l'autre. Chez les patients traités par finastéride pendant 6 mois ou plus, le taux de PSA doit être multiplié par 2 pour pouvoir être interprété par rapport aux valeurs de référence observées chez les hommes non traités. Cette multiplication par 2 permet au test du PSA de conserver ainsi sa sensibilité et sa spécificité; elle maintient la capacité de ce test à détecter un cancer de la prostate.

Dans les essais cliniques contrôlés, le traitement par finastéride n'a pas affecté la capacité du PSA à différencier une HBP d'un cancer de la prostate.

Cancer du sein chez l'homme

Des cas de cancer du sein ont été rapportés lors des études cliniques et après la commercialisation du produit chez des hommes traités par une dose de 5 mg de finastéride.

Les médecins devront informer leurs patients qu'ils doivent les avertir rapidement en cas de survenue au niveau mammaire d'une grosseur, d'une douleur, d'une gynécomastie ou d'un écoulement au niveau du mamelon.

Liées aux excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune interaction médicamenteuse ayant un retentissement clinique n'a été identifiée.

Le finastéride n'a pas d'effet significatif sur le système enzymatique de métabolisation des médicaments impliquant le cytochrome P450.

Parmi les médicaments étudiés chez l'homme, étaient inclus le propranolol, la digoxine, le glibornuride, la warfarine, la théophylline et l'antipyrine.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Le finastéride n'a pas d'indication thérapeutique chez la femme.

Le finastéride est contre-indiqué chez la femme enceinte ou susceptible de l'être du fait de ses effets endocriniens entraînant des anomalies des organes génitaux externes chez le fœtus mâle.

Il est donc indispensable pour une femme enceinte ou susceptible de l'être, d'éviter tout contact avec des comprimés cassés de finastéride. Les comprimés de FINASTERIDE SANDOZ sont pelliculés ce qui empêche le contact avec le principe actif lors de manipulation normale, à condition que les comprimés ne soient ni cassés ni écrasés.

De petites quantités de finastéride ont été retrouvées dans le sperme de sujets recevant 5 mg de finastéride par jour. Il n'existe pas de données permettant de conclure qu'un fœtus mâle est affecté si sa mère est exposée au sperme d'un patient traité par le finastéride. Lorsque la partenaire du patient est enceinte ou susceptible de l'être, il est recommandé d'utiliser des préservatifs afin de minimiser l'exposition de la partenaire au sperme.

Allaitement

Le passage du finastéride dans le lait maternel n'est pas connu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Au cours de deux études cliniques contrôlées d'une durée de 4 ans (PLESS et MTOPS), les effets indésirables suivants, considérés comme liés au traitement, ont été rapportés avec une plus grande fréquence chez les patients recevant 5 mg/j de finastéride que chez les patients sous placebo:

L'événement indésirable lié au traitement le plus souvent rapporté est l'impuissance (16,1 % avec le finastéride; 10,4 % avec le placebo).

De plus, les effets indésirables suivants ont été rapportés rarement (< 1/1000) depuis la mise sur le marché: réactions d'hypersensibilité incluant prurit, urticaire et œdèmes des lèvres et du visage.

L'étude MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms), a comparé le finastéride 5 mg/jour (n=768), la doxazosine 4 ou 8 mg par jour (n=756), l'association de finastéride 5 mg/jour et de doxazosine 4 ou 8 mg/jour (n=786) et le placebo (n=737). Dans cette étude, le profil de sécurité et de tolérance des médicaments pris en association a généralement été comparable au profil de chacun des médicaments pris séparément. Cependant, les effets indésirables associés aux classes d'organe « système nerveux » et « système uro-génital », ont été observés plus fréquemment lorsque les deux médicaments étaient associés.

EI: effet indésirable, Finastéride: 5 mg/jour, Doxazosine: 4 à 8 mg/jour.

*Hors hypotension orthostatique.

De plus, des cas de cancer du sein chez l'homme ont été rapportés lors des essais cliniques et après la commercialisation du produit (voir rubrique 4.4.).

4.9. Surdosage

Des patients ont été traités par des doses uniques de finastéride allant jusqu'à 400 mg et par des doses répétées allant jusqu'à 80 mg par jour pendant trois mois, sans effet secondaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: INHIBITEURS DE L'ALPHA-5-TESTOSTERONE REDUCTASE, Code ATC: G04CB01.

Le finastéride est un inhibiteur spécifique de la 5 alpha-réductase, enzyme intracellulaire, qui métabolise la testostérone (T) en dihydrotestostérone (DHT), témoin biologique de l'activité de cette enzyme.

Il a été démontré que le développement de la glande prostatique et, par conséquent, l'hypertrophie bénigne de la prostate, est influencé par la DHT résultant de la transformation de la T en DHT dans la prostate, via l'activité de la 5 alpha-réductase.

Les sujets ayant un déficit congénital en 5 alpha-réductase ont un niveau très bas de DHT, une petite prostate et ne développent pas d'hypertrophie bénigne de la prostate.

Le finastéride fait chuter la DHT intraprostatique et circulante. La réduction significative de la DHT circulante apparaît dans les 24 heures suivant la prise orale de finastéride.

Le finastéride n'a pas d'affinité pour les récepteurs androgéniques.

Une différence significative de son activité comparée au placebo a été observée au cours des études cliniques:

· à 3 mois pour la diminution du volume prostatique,

· à 4 mois sur le flux maximal urinaire,

· à 7 mois sur les scores symptomatiques.

Pour les prostates volumineuses, la réponse thérapeutique peut être plus importante.

Une étude (PLESS) randomisée, en double aveugle, a comparé le finastéride au placebo chez 3040 patients ayant une prostate volumineuse et des symptômes modérés à sévères d'hypertrophie bénigne de la prostate. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit du finastéride 5 mg/jour (1524 patients) soit du placebo (1516 patients) pendant 4 ans.

Le traitement par finastéride a permis d'obtenir :

· une réduction du nombre de patients ayant soit une rétention aiguë d'urine, soit un recours à une intervention chirurgicale sur la prostate: 100 (6.6 %) sous finastéride contre 199 (13.2 %) sous placebo.

Sous finastéride et sous placebo:

· le nombre de patients ayant une rétention aiguë était respectivement de 42 (2,8 %) dans le groupe finastéride et de 99 (6,6%) dans le groupe placebo,

· le nombre de patients ayant recours à une intervention chirurgicale de la prostate était respectivement de 69 (4,6 %) dans le groupe finastéride et 152 (10,1 %) dans le groupe placebo.

Ainsi, le traitement de 100 patients pendant 4 ans a permis d'éviter environ 4 épisodes de rétention aiguë d'urine et 6 recours à une intervention chirurgicale.

En terme de tolérance, on observe sous finastéride, par rapport au placebo, une augmentation de 8,9 % du pourcentage des patients présentant des effets: impuissance, chute de la libido, troubles de l'éjaculation ainsi que l'apparition de gynécomastie.

L'étude américaine MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms), étude multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo, d'une durée moyenne de 5 ans a été réalisée sur 3047 hommes ayant une HBP symptomatique recevant, soit du finastéride 5 mg/jour (n=768), soit de la doxazosine 4 ou 8 mg/jour (n=756), soit l'association de finastéride 5 mg/jour et de doxazosine 4 ou 8 mg/jour (n=786), soit un placebo (n=737). Le critère principal d'évaluation de l'étude était le temps écoulé entre la randomisation et la progression clinique de l'HBP, défini par la première apparition de l'un des critères suivants: augmentation ≥ à 4 points par rapport à la valeur de base du score symptomatique (mesuré sur l'échelle symptomatique validée par l'«American Urologic Association»), rétention aiguë d'urine, insuffisance rénale liée à l'HBP (élévation de la créatinine), infections urinaires récidivantes ou graves, ou incontinence.

Comparé au placebo, le traitement par le finastéride, la doxazosine ou l'association a entraîné une réduction significative du risque de progression clinique de l'HBP de respectivement 34% (p=0,0018), 39% (p=0,0002) et 67% (p<0,0001), correspondant à 128 cas (17,4%) sous placebo, 89 (11,6%) sous finastéride, 85 (11,2%) sous doxazosine et 49 (6,2%) avec l'association. La plupart des événements (274 sur 351) qui ont contribué à la progression de l'HBP sont liés à une augmentation ≥ à 4 points du score symptomatique; le risque d'augmentation du score symptomatique a diminué de 30% (p=0,0156), 46% (p=0,0001) et 64% (p<0,0001), respectivement dans les groupes finastéride, doxazosine et avec l'association par rapport au placebo.

L'incidence de la progression clinique de l'HBP était plus faible d'environ 5% avec l'association qu'avec le finastéride (IC 95% = [2,6%; 8,2%]; p<0,001) ou la doxazosine utilisés seuls (IC 95% = [2,2%; 7,8%]; p<0,001).

41 des 351 événements contribuant à la progression de l'HBP, ont été des rétentions aiguës d'urine, 18 cas (2,4%) sous placebo, 6 (0,8%) sous finastéride, 13 (1,7%) sous doxazosine et 4 (0,5%) avec l'association; le risque de développer une rétention aiguë d'urine a été réduit respectivement de 67% (p=0,0114), 31% (p=0,2963) et 79% (p=0,0013) dans les groupes finastéride, doxazosine et avec l'association par rapport au placebo. Seuls les groupes finastéride et association finastéride/doxazosine ont été significativement différents du placebo.

Le risque de recourir à un traitement invasif de l'HBP (critère secondaire) a été réduit de 64% (p=0,0004), 3% (p=0,8686) et 67 % (p=0,0001) respectivement dans les groupes finastéride, doxazosine et avec l'association par rapport au placebo, ce qui correspond à 40 cas (5,4%) sous placebo, 15 (2%) sous finastéride, 41 (5,4%) sous doxazosine et 14 (1,8%) avec l'association. Seuls les groupes finastéride et association finastéride/doxazosine ont été significativement différents du placebo.

Dans cette étude, le profil de sécurité et de tolérance des médicaments pris en association a généralement été comparable aux profils de chacun des médicaments pris séparément. Cependant, les effets indésirables liés aux deux classes d'organe suivantes: « système nerveux » et « système uro-génital », ont été observés plus fréquemment lorsque les deux médicaments étaient associés (voir rubrique 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Chez l'homme, après l'administration orale d'une dose de ¹⁴C-finastéride, 39 % de la dose sont excrétés dans les urines sous forme de métabolites (il n'y a pratiquement pas d'excrétion de finastéride inchangé dans les urines) et 57 % de la dose totale sont excrétés dans les fèces.

Deux métabolites du finastéride ont été identifiés. Ils ne possèdent qu'une petite fraction de l'activité inhibitrice du finastéride sur la 5 alpha-réductase.

Par référence à l'administration intraveineuse, la bio-disponibilité orale du finastéride est d'environ 80 %; elle n'est pas modifiée par une prise alimentaire simultanée.

Les concentrations plasmatiques maximales du finastéride sont atteintes approximativement 2 heures après l'administration orale et l'absorption est complète après 6 à 8 heures. La demi-vie d'élimination plasmatique est en moyenne de 6 heures (4 à 9 heures).

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 93 %. La clairance plasmatique et le volume de distribution du finastéride sont, respectivement, d'environ 165 ml/minute et 76 litres.

Une étude avec des doses multiples a montré une lente accumulation de faibles quantités de finastéride. Après une administration quotidienne de 5 mg par jour, à l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques de finastéride sont de 8 à 10 ng/ml; elles restent stables dans le temps.

Le pourcentage d'élimination du finastéride est discrètement diminué chez le sujet âgé. La demi-vie, d'environ 6 heures entre 18 et 60 ans, s'allonge jusqu'à 8 heures après 70 ans.

Ceci n'a pas de conséquence clinique; de ce fait, une réduction de la posologie n'est pas justifiée.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale chronique avec une clairance de la créatinine comprise entre 9 et 55 ml/mn, la disponibilité d'une dose unique de ¹⁴C-finastéride n'a pas été différente de celle des volontaires sains.

La liaison avec les protéines plasmatiques n'est pas différente chez les patients ayant une insuffisance rénale. Une partie des métabolites qui est normalement excrétée par voie rénale, est excrétée dans les fécès.

Par conséquent, l'excrétion fécale augmente proportionnellement à la diminution de l'excrétion urinaire des métabolites.

Aucun ajustement de posologie n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale et qui ne sont pas dialysés.

Le finastéride a également été retrouvé dans le liquide séminal de sujets ayant reçu une dose quotidienne de 5 mg de finastéride. La quantité de finastéride retrouvée dans le liquide séminal était inférieure à 5 microgrammes, cette quantité n'ayant pas eu d'effet sur les taux de DHT circulante chez l'homme adulte.

Dans l'insuffisance hépatique, on ne dispose d'aucune information à ce jour.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de toxicité par administration réitérée, de la génotoxicité et du potentiel cancérogène.

Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat mâle ont révélé une diminution du poids de la prostate et des vésicules séminales, une réduction des sécrétions des glandes génitales accessoires et une diminution de l'indice de fertilité (dues à l'effet pharmacologique principal du finastéride). La pertinence clinique de ces observations reste à ce jour mal élucidée.

Comme avec d'autres inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, une féminisation des fœtus mâles a été observée lors de l'administration du finastéride au cours de la période de gestation chez la rate. L'administration intraveineuse de finastéride à des singes Rhésus en gestation à des doses allant jusqu'à >800 ng/jour pendant toute la période du développement embryonnaire et fœtal n'a induit aucune anomalie chez les fœtus mâles.

Cette dose est environ 60 à 120 fois supérieure au taux estimé de finastéride contenu dans le sperme d'un homme traité par 5 mg de finastéride, et à celui à laquelle une femme pourrait être exposée par le biais du sperme. En confirmation de la pertinence du modèle du singe Rhésus pour le développement du fœtus humain, l'administration orale de finastéride à raison de 2 mg/kg/jour (une exposition systémique (AUC) de singes était légèrement supérieure (3 fois) que celle des hommes traités par 5 mg de finastéride, ou approximativement 1-2 million de fois le taux estimé de finastéride contenue dans le sperme) chez les singes en gestation a entrainé des anomalies au niveau des organes génitaux externes des fœtus mâles.

Aucune autre anomalie n'a été observée chez les fœtus mâles et aucune anomalie imputable au finastéride n'a été observée chez les fœtus femelles, quelles que soient les doses administrées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, povidone, docusate de sodium, stéarate de magnésium, talc, glycolate sodique d'amidon.

Pelliculage : hypromellose, propylèneglycol, dioxyde de titane (E171), laque d'indigotine (E132).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5, 14, 15, 28, 30, 84, 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC blanc opaque/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 375 240-4 ou 34009 375 240 4 9: 5 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC blanc opaque/Aluminium).

· 375 242-7 ou 34009 375 242 7 8: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC blanc opaque/Aluminium).

· 375 243-3 ou 34009 375 243 3 9: 15 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC blanc opaque/Aluminium).

· 375 245-6 ou 34009 375 245 6 8: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC blanc opaque/Aluminium).

· 375 246-2 ou 34009 375 246 2 9: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC blanc opaque/Aluminium).

· 375 247-9 ou 34009 375 247 9 7: 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC blanc opaque/Aluminium).

· 375 248-5 ou 34009 375 248 5 8: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC blanc opaque/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.