RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 12/03/2013
DESFERAL 100 mg/ml, poudre et solvant pour solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Mésilate de déféroxamine ................................................................................................................. 100 mg
Pour 1 ml de solution reconstituée.
5 ml de solution reconstituée contient 500 mg de mésilate de déféroxamine.
20 ml de solution reconstituée contient 2 g de mésilate de déféroxamine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre et solvant pour solution injectable.
4.1. Indications thérapeutiques
· Hémochromatose primitive non curable par saignées.
· Hémosidérose secondaire.
· Intoxications martiales aiguës.
· Intoxication aluminique chez l'insuffisant rénal dialysé.
· Indications diagnostiques - Test au DESFERAL :
o dépistage des surcharges ferriques par dosage de la sidérurie ;
o diagnostic d'hémochromatose, orientation du traitement et dépistage des formes latentes dans les familles de sujets hémochromatosiques ;
o diagnostic de l'intoxication aluminique, en particulier lorsque l'aluminémie est comprise entre 1 et 3 micromoles/L (27 à 81 microgrammes/L).
4.2. Posologie et mode d'administration
Ces recommandations concernent l'adulte et l'enfant.
Mode d'administration
Desferal peut être administré soit :
· par voie sous-cutanée en perfusion. Par voie SC, la technique d'injection est très importante : l'aiguille de perfusion sous-cutanée ne doit pas être installée trop près du derme,
· par voie intraveineuse en perfusion,
· par voie intramusculaire,
· par voie intrapéritonéale (recommandée chez les patients en dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) ou cyclique continue (DPCC) ou dialyse péritonéale automatisée).
La voie recommandée pour un traitement intensif, excepté chez le sujet dialysé, est la perfusion sous-cutanée (voir rubrique 4.2).
La solution de DESFERAL à 10 % peut être diluée dans les liquides à perfusion usuels. Seules les solutions limpides doivent être utilisées. Les solutions opaques ou troubles doivent être jetées.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration (voir rubrique 6.6).
Posologie
· Hémochromatose primitive non curable par saignées et hémosidéroses secondaires
La dose journalière moyenne se situe habituellement entre 20 et 60 mg/kg quelle que soit la voie d'administration.
On recommande de commencer à traiter avec DESFERAL après la transfusion d’environ 20 unités de concentrés érythrocytaires (soit 100ml/kg) ou lorsque les taux de ferritine sérique atteignent 1000 ng/ml.
La prescription chez un enfant de moins de 3 ans est réservée aux spécialistes. Des retards de croissance peuvent survenir lors de l'administration de doses excessives de DESFERAL. Si le traitement est commencé avant l'âge de 3 ans, un contrôle régulier de la croissance doit être instauré, et la dose moyenne journalière ne doit pas dépasser 40 mg/kg.
La dose et le mode d'administration peuvent être déterminés individuellement et adaptés au cours du traitement en fonction de la gravité de la surcharge en fer du patient. Il faut utiliser la plus petite dose efficace.
A l'instauration du traitement, l'évaluation de la réponse peut être effectuée quotidiennement par un contrôle de l'excrétion urinaire du fer sur 24 heures. Une fois la dose de DESFERAL déterminée, les taux d'excrétion urinaire du fer pourront être évalués à intervalles de plusieurs semaines.
La dose moyenne journalière peut également être ajustée en fonction des valeurs de la ferritine afin de maintenir l’index thérapeutique inférieur à 0,025 (index thérapeutique : dose moyenne journalière (mg/kg)/taux de ferritine sérique (microgrammes/L)).
D'une façon générale, les patients avec un taux de ferritine sérique inférieure à 2000 ng/mL répondent à une dose d'environ 25 mg/kg/jour. Pour les patients avec un taux compris entre 2000 et 3000 ng/mL, la dose usuelle est d'environ 35 mg/kg/jour.
Chez les patients ayant des taux de ferritine sérique supérieurs, une dose allant jusqu'à 55 mg/kg/jour peut être nécessaire. Il est peu prudent de dépasser régulièrement une dose moyenne journalière de 50 mg/kg/jour sauf lorsqu'un traitement intensif est nécessaire chez des patients ayant achevé leur croissance.
Si les valeurs de la ferritine diminuent en dessous de 1000 ng/mL, le risque de toxicité de DESFERAL augmente, il est important de surveiller attentivement ces patients et de considérer éventuellement une diminution de la dose totale hebdomadaire.
Les doses administrées sont les doses moyennes journalières. La plupart des patients prenant le traitement moins de 7 jours par semaine, la dose effective par prise diffère de la dose moyenne journalière (ex : si la dose moyenne journalière est de 40 mg/kg/jour et que le patient reçoit 5 administrations par semaine, chaque perfusion devra contenir 56 mg/kg).
Il a été démontré qu'un traitement régulier par DESFERAL augmente l'espérance de vie des patients souffrant de thalassémie.
La voie sous-cutanée lente, au moyen d'une pompe à perfusion miniaturisée portable, pendant une période de 8 à 12 heures est recommandée et convient particulièrement aux patients ambulatoires. Il est possible également de prolonger la durée de la perfusion à 24 heures.
La pompe sera utilisée 5 à 7 fois par semaine.
La formulation de DESFERAL n'est pas adaptée à l'administration par bolus sous-cutané.
Perfusion intraveineuse lors d'une transfusion sanguine :
La transfusion sanguine permet d'effectuer en même temps la perfusion intraveineuse de DESFERAL sans gêne supplémentaire pour le patient dans la mesure où l'on dispose déjà d'une voie d'abord veineux. Cette méthode est particulièrement utile lorsque l'observance du traitement sous-cutané est insuffisante.
La solution de DESFERAL ne doit pas être introduite dans la poche de sang, mais administrée à l'aide d'une perfusion en Y à proximité de la voie d'abord veineux. Le DESFERAL sera administré en perfusion lente à l'aide de la pompe.
Patients et personnel soignant devront être alertés du risque de collapsus lié à l'administration en perfusion rapide (voir rubrique 4.4).
Perfusion intraveineuse continue :
Des systèmes implantables peuvent être utilisés pour un traitement chélateur intensif.
La perfusion IV continue est indiquée chez les patients qui ne sont pas en mesure de continuer à recevoir DESFERAL par voie SC et en présence d'une pathologie cardiaque par surcharge martiale.
La dose de DESFERAL dépendra de la gravité de cette surcharge.
Un dosage de la sidérurie des 24 heures devra être effectué régulièrement lorsqu'un traitement chélateur intensif (IV) est requis et la dose ajustée en conséquence.
La prudence est recommandée lors du rinçage de la ligne de perfusion afin d'éviter l'administration brusque du DESFERAL résiduel pouvant être présent dans l'espace mort de la ligne de perfusion, en raison du risque de collapsus (voir rubrique 4.4)
La voie d'administration intramusculaire ne sera utilisée que si les perfusions sous-cutanées (plus efficaces) s'avèrent impossibles.
Quelle que soit la voie d'administration retenue, la dose d'entretien individuelle sera établie en fonction du taux d'excrétion de fer du patient.
Administration concomitante de vitamine C :
Les patients souffrant de surcharge en fer développent généralement une carence en vitamine C, probablement par oxydation de la vitamine par le fer.
Chez les hémosidérosiques, l'administration concomitante de vitamine C (jusqu’à 200 mg/jour per os chez l'adulte) augmente l'excrétion du complexe ferrioxamine-fer (voir rubrique 4.4).
Chez l'enfant de moins de 10 ans, 50 mg de vitamine C suffisent généralement, et 100 mg pour les enfants plus âgés.
Des doses plus élevées de vitamine C ne permettent pas d'accroître l'excrétion du complexe ferrique.
On n'utilisera pas la vitamine C pendant le premier mois de traitement par DESFERAL (voir rubrique 4.4).
Intoxication martiale aiguë
DESFERAL est un complément aux mesures standard généralement utilisées dans les traitements de l'intoxication martiale aiguë.
Le traitement par DESFERAL est indiqué dans chacune des situations suivantes :
· tout patient symptomatique présentant plus que des symptômes mineurs transitoires (ex : plus d'un épisode de vomissements ou une émission de selles molles),
· patients présentant des signes de léthargie, des douleurs abdominales importantes, une hypovolémie ou une acidose,
· patients avec une radiographie montrant de multiples opacités abdominales (la grande majorité de ces patients développera une intoxication martiale symptomatique),
· tout patient symptomatique avec des taux de fer sérique supérieurs à 300 à 350 microgrammes/dL quelle que soit la capacité totale de fixation du fer (CTF). Il a aussi été suggéré qu'une approche conservatoire, sans traitement par DESFERAL ou autre, devait être envisagée lorsque les taux sériques de fer sont dans un intervalle de 300 à 500 microgrammes/dL chez des patients asymptomatiques ou monosymptomatiques limités à des vomissements non hémorragiques ou une diarrhée sans autres symptômes.
Mode d'administration
L'administration se fait de préférence par voie IV continue à la vitesse recommandée de 15 mg/kg/heure.
Elle doit être réduite dès que la situation le permet, le plus souvent après 4 à 6 heures, afin que la dose intraveineuse totale n'excède jamais la quantité recommandée de 80 mg/kg/24 heures.
Critères d'arrêt du traitement par DESFERAL
Le traitement chélateur doit être poursuivi jusqu'à ce que l'ensemble des critères suivants soit atteint :
· Absence de signes ou symptômes d'intoxication martiale,
· Un taux corrigé de fer sérique normal ou faible (< 100 microgrammes/dL). Comme il n'est pas possible de mesurer précisément les concentrations en présence de DESFERAL, il est acceptable d'interrompre le traitement par DESFERAL quand tous les autres critères sont atteints si la concentration sérique en fer n'est pas élevée.
· Chez les patients concernés, plusieurs radiographies abdominales montrant la disparition des multiples opacités observées préalablement doivent être réalisées avant d'interrompre le traitement. Elles servent de marqueurs pour l'absorption continue de fer.
· Si le patient a initialement développé une coloration vin-rosé des urines lors du traitement par DESFERAL, il semble raisonnable d'attendre que la coloration revienne à la normale avant l'arrêt du traitement (l'absence de coloration vin-rosé n'est pas suffisante en elle-même pour indiquer l'arrêt du DESFERAL).
L'efficacité du traitement dépend d'une élimination urinaire adéquate afin de permettre l’élimination du complexe ferrioxamine. En cas d'oligurie ou d'anurie, une dialyse péritonéale, une hémodialyse ou une hémofiltration peuvent devenir nécessaires.
Test au DESFERAL
Ce test est basé sur le fait que DESFERAL n'augmente pas l'excrétion du fer et de l'aluminium au-dessus d'un certain seuil, chez le sujet sain.
Surcharges ferriques chez des patients à fonction rénale normale
Injecter 500 mg de DESFERAL par la voie intramusculaire, puis collecter les urines pendant les 6 heures suivantes et doser la quantité de fer excrétée : entre 1 et 1,5 mg (18 à 27 micromoles) en l'espace de 6 heures, on peut suspecter une surcharge martiale. Au-delà de 1,5 mg (27 micromoles) les valeurs peuvent être considérées comme pathologiques.
Le test ne donne des résultats fiables qu'en présence d'une fonction rénale normale.
Dépistage d'une intoxication aluminique chez l'hémodialysé
Il est recommandé de faire un test au DESFERAL chez les patients dont l'aluminémie dépasse 2,2 micromoles/L (60 microgrammes/L) et dont la ferritine sérique est supérieure à 100 ng/mL.
On effectuera un prélèvement sanguin immédiatement avant l'hémodialyse afin d'avoir les valeurs de base de l'aluminémie avant traitement.
On administrera une perfusion IV lente de 5 mg/kg pendant la dernière heure de l'hémodialyse (voir rubrique 6.6).
Au début de l'hémodialyse suivante, un second prélèvement sanguin permettra de doser une nouvelle fois l'aluminémie.
Le test au DESFERAL est considéré comme positif si l'augmentation de l'aluminémie par rapport aux valeurs initiales excède 5,6 micromoles/L (150 microgrammes/L). Cependant, un résultat négatif ne suffit pas à exclure toute surcharge aluminique.
Intoxication aluminique chez l'insuffisant rénal chronique dialysé
Les complexes déféroxamine-fer et déféroxamine-aluminium sont dialysables.
Chez les patients avec une insuffisance rénale, leur élimination sera augmentée par la dialyse.
Le traitement doit être envisagé chez les patients présentant des signes de surcharge aluminique, ou asymptomatiques mais avec une aluminémie supérieure à 2,2 micromoles/L (60 microgrammes/L) à plusieurs reprises et un test au DESFERAL positif, en particulier si une atteinte osseuse a été mise en évidence par biopsie.
· Chez le sujet hémodialysé :
DESFERAL est administré à la dose de 5 mg/kg une fois par semaine (voir rubrique 6.6).
Chez les patients avec des taux d'aluminium sérique allant jusqu'à 300 microgrammes/L après le test au DESFERAL, DESFERAL doit être administré en perfusion IV lente pendant la dernière heure de dialyse. Chez les patients avec des taux d'aluminium sérique supérieurs à 300 microgrammes/L après le test au DESFERAL, le DESFERAL doit être administré en perfusion IV lente 5 heures avant la dialyse.
On effectuera un test au DESFERAL après la première cure de 3 mois, en ayant ménagé préalablement un intervalle libre de 4 semaines.
Il n'est pas recommandé de continuer le traitement, si lors de 2 tests au DESFERAL consécutifs à un mois d'intervalle, l'aluminémie dépasse les valeurs initiales de moins de 1,87 micromoles/L (50 microgrammes/L).
· Chez le sujet traité par dialyse péritonéale :
Chez les patients en dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA), en dialyse péritonéale cyclique continue (DPCC) ou en dialyse péritonéale automatisée, DESFERAL sera administré une fois par semaine à la dose de 5 mg/kg avant la dernière épuration de la journée. Il est recommandé d'utiliser la voie intrapéritonéale chez ces patients, toutefois, DESFERAL peut également être administré par voie IM ou en perfusion lente par voie SC ou IV.
· Antécédent d'hypersensibilité à la déféroxamine, à moins qu'une désensibilisation efficace ne permette d'effectuer le traitement.
· Insuffisance rénale sévère non dialysée.
· Infection bactérienne évolutive.
· Grossesse (voir rubrique 4.6)
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
· Une perfusion IV trop rapide peut provoquer une réaction vasomotrice avec hypotension, tachycardie, érythème, voire collapsus.
· Des troubles visuels et auditifs risquent de se produire avec de fortes doses de DESFERAL (voir rubrique 4.8), surtout lorsque les taux de ferritine sont faibles. Les insuffisants rénaux en dialyse chronique sont particulièrement exposés si leurs taux de ferritine sont bas ; des troubles visuels ont été décrits après dose unique de DESFERAL. Les risques d'effets secondaires sont réduits lorsque de faibles doses de médicament sont employées. Interrompre immédiatement l'administration du médicament si des troubles visuels ou auditifs se produisent.
Ces effets sont généralement réversibles lorsqu'ils sont identifiés de façon précoce. Il est possible de reprendre le traitement par DESFERAL plus tard et à dose réduite à condition de surveiller attentivement les fonctions visuelle et auditive.
· Environ la moitié du complexe métallique est excrétée par le rein chez les patients en surcharge ferrique avec une fonction rénale normale. En conséquence, chez les patients insuffisants rénaux sévères, une surveillance est recommandée. Les complexes ferrioxamine et aluminoxamine sont dialysables. Chez les patients insuffisants rénaux, leur élimination sera augmentée par la dialyse. Des cas isolés d’insuffisance rénale aigue ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de bien hydrater le patient lors d’une administration IV de DESFERAL.
· Chez les patients avec de faibles taux de ferritine sérique traités par de fortes doses de DESFERAL ou chez les patients jeunes, ayant commencé le traitement avant l'âge de 3 ans, des retards de croissance ont été observés (voir rubrique 4.2).
Les retards de croissance associés à de fortes doses de DESFERAL doivent être différenciés de ceux liés à la surcharge en fer. Un retard de croissance dû au DESFERAL est rare si la dose administrée est inférieure à 40 mg/kg ; si le retard de croissance est associé à des doses supérieures à cette valeur, une réduction de la dose peut entraîner une reprise de la croissance, toutefois, la taille adulte théorique ne sera pas atteinte.
· Un syndrome de détresse respiratoire a été décrit chez l'adulte traité par des doses IV excessives de DESFERAL lors d'intoxication martiale aiguë et aussi lors d'hémochromatose. C'est pourquoi la posologie quotidienne recommandée ne devrait pas être dépassée.
· Lors de surcharges en fer, des infections peuvent être favorisées par DESFERAL, notamment celles à Yersinia enterocolitica et Yersinia pseudotuberculosis.
Lors de fièvre s'accompagnant d'entérite/entérocolite aiguë, de douleurs abdominales diffuses ou de pharyngite, il conviendra d'interrompre temporairement le traitement, de demander des tests bactériologiques et d'instaurer immédiatement une antibiothérapie.
Après la disparition de l'infection, on pourra reprendre le traitement par DESFERAL.
· De rares cas de mucormycose pouvant être fatals ont été rapportés chez des patients sous DESFERAL pour une surcharge aluminique et/ou martiale.
L'administration de déféroxamine sera interrompue aux premiers signes évocateurs de cette maladie ; on demandera les tests mycologiques appropriés et on instaurera aussi rapidement que possible un traitement antifongique adapté si possible après avis spécialisé.
Une mucormycose peut également se produire chez les patients ne recevant pas de DESFERAL, ce qui indique que d'autres facteurs peuvent être déterminants dans le développement de cette infection, notamment, une dialyse, un diabète sucré, un déséquilibre acido-basique, une hémopathie maligne, l'administration d'immunosuppresseurs, ou une défaillance du système immunitaire.
· A dose thérapeutique usuelle DESFERAL entraîne une coloration rouille des urines et parfois noire des selles.
Précautions d'emploi
· DESFERAL ne doit pas être administré à des doses supérieures aux doses recommandées. A des concentrations supérieures à 10% le risque de réactions locales augmente lors de l'administration par voie sous-cutanée (voir rubrique 6.6). Lorsque la voie intramusculaire est la seule voie d'abord possible, il peut être nécessaire d'utiliser une solution plus concentrée pour faciliter l'injection.
· En cas de traitement prolongé, des examens ophtalmologiques et audiométriques seront effectués avant le début du traitement avec DESFERAL, ainsi qu'à intervalles de 3 mois environ par la suite, en particulier si les taux de ferritine sont faibles. En maintenant le rapport dose moyenne journalière (mg/kg) de DESFERAL divisée par le taux de ferritine (microgrammes/L) inférieur à 0,025, le risque d'anomalies audiométriques peut être réduit chez les patients souffrant de thalassémie.
· L'administration de DESFERAL chez l'enfant s'accompagnera d'une surveillance des courbes de croissance staturo-pondérales tous les 3 mois (voir rubrique 4.4).
· Lors d'une surcharge martiale chronique grave, traitée par l'association de DESFERAL et de fortes doses de vitamine C (> 500 mg/jour), des anomalies de la fonction cardiaque (insuffisance cardiaque), réversibles à l'arrêt de la vitamine C, ont été rapportées.
Les précautions suivantes doivent être prises lorsque l'on prescrit un traitement concomitant de ce type :
o pas de supplémentation en vitamine C en présence d'une insuffisance cardiaque,
o ne donner la vitamine C qu'après 1 mois de traitement régulier par DESFERAL,
o seuls les patients régulièrement traités avec DESFERAL pourront recevoir la vitamine C, de préférence peu après la pose de la pompe,
o ne pas dépasser 200 mg/jour de vitamine C, en plusieurs prises,
o il est recommandé de surveiller la fonction cardiaque pendant le traitement associé.
· DESFERAL peut précipiter ou majorer une encéphalopathie des dialysés.
Dans l'encéphalopathie aluminique, de fortes doses peuvent entraîner des manifestations neurologiques (convulsions) probablement liées à une augmentation aiguë de l'aluminium circulant (voir rubrique 4.8). DESFERAL peut précipiter l'apparition de la démence chez le dialysé.
Un traitement préalable avec du clonazepam pourrait prévenir la détérioration neurologique.
De plus, le traitement de la surcharge aluminique peut entraîner une diminution des taux sériques du calcium et une aggravation d'un hyperparathyroïdisme.
Administrer avec prudence chez l'insuffisant rénal en raison de l'excrétion principalement urinaire du complexe déféroxamine-fer.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations faisant l’objet de précautions d'emploi
+ Vitamine C (à fortes doses) (IV)
Anomalies de la fonction cardiaque voire insuffisance cardiaque aiguë (en général réversibles à l'arrêt de la vitamine C).
En cas d'hémochromatose, ne donner de la vitamine C qu'après avoir commencé le traitement par DESFERAL. Surveiller la fonction cardiaque en cas d'association.
+ Gallium 67
L'excrétion urinaire rapide du gallium 67, lié par DESFERAL, risque de fausser les résultats lorsque les techniques d'imagerie ont recours à ce procédé.
Il est recommandé de cesser l'administration de DESFERAL 48 heures avant une scintigraphie.
Aucun effet tératogène n'a été mis en évidence chez le rat et la souris. Les études effectuées chez le lapin à des doses toxiques pour la mère ont montré un possible effet tératogène.
En clinique, l'utilisation de DESFERAL au cours d'un nombre très limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition chez la femme enceinte.
Des quelques grossesses exposées, on peut fournir les éléments suivants :
· en cas d'intoxication maternelle sévère au fer, on ne retrouve pas d'augmentation parallèle des concentrations du fer sérique chez l'enfant,
· le traitement de la mère par DESFERAL semble sans retentissement sur les concentrations en fer de l'enfant.
En conséquence, l'utilisation de DESFERAL ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.
Allaitement
En l'absence d'information sur le passage de la substance active dans le lait maternel, il conviendra de mettre en balance le bénéfice attendu pour la mère et les risques pour l'enfant.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients présentant des vertiges ou tout autre trouble neurologique, visuel ou auditif doivent éviter de conduire des véhicules et d'utiliser des machines (voir rubrique 4.8).
Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence décroissante en utilisant la convention suivante : très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100, < 1/10), peu fréquent (³ 1/1000, < 1/100), rare (³ 1/10000, < 1/1000), très rare (< 1/10000) incluant les cas isolés, fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Il faut garder à l'esprit qu'une partie de la symptomatologie attribuée à des effets indésirables peut en fait être due à l'atteinte sous-jacente (surcharge martiale et/ou aluminique).
Infections et infestations :
Rare : Mucormycoses (voir rubrique 4.4).
Très rare : Infections à Yersinia pseudotuberculosis et Yersinia enterocolitica (entérite, entérocolite aiguë dont des formes disséminées (voir rubrique 4.4)).
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Très rare : Anomalies hématologiques (incluant les thrombocytopénies, leucopénies et insuffisance médullaire).
Affections du système immunitaire :
Très rare : Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes avec ou sans état de choc, œdème de Quincke.
Affections du système nerveux :
Fréquent : Céphalées.
Très rare : Troubles neurologiques, vertiges, apparition brutale ou aggravation de l'encéphalopathie aluminique des dialysés, neuropathie sensitive, motrice ou mixte, paresthésies (voir rubrique 4.4).
Fréquence indéterminée : Convulsions (voir rubrique 4.4).
Affections oculaires :
Rare : Scotome, rétinopathies (dégénérescence pigmentaire de la rétine), névrite optique, cataracte, diminution de l'acuité visuelle, vision floue, diminution de la vision nocturne (nyctalopie), altérations du champ visuel, troubles de la perception des couleurs (dyschromatopsie), opacités cornéennes, cécité (voir rubrique 4.4).
Affections de l'oreille et du labyrinthique :
Peu fréquent : Surdité neurosensorielle sur les hautes fréquences et acouphènes (voir rubrique 4.4).
Affections vasculaires :
Rare : Une hypotension peut survenir si les précautions recommandées lors de l'administration du DESFERAL ne sont pas suivies (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Peu fréquent : Asthme.
Très rare : Pneumopathies infiltratives pouvant être à l'origine d'un syndrome de détresse respiratoire aiguë (voir rubrique 4.4).
Affections gastro-intestinales :
Fréquent : Nausées.
Peu fréquent : Vomissements, douleurs abdominales.
Très rare : Diarrhées.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent : Urticaire.
Très rare : Eruptions cutanées généralisées.
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Très fréquent : Arthralgie/myalgie.
Fréquent : Des retards de croissance et des modifications osseuses (ex : dysplasie métaphysaire) à doses élevées chez le jeune enfant (voir rubrique 4.4).
Affections du rein et des voies urinaires :
Fréquence indéterminée : Insuffisance rénale aiguë, troubles tubulaires rénaux, élévation de la créatinine plasmatique (voir rubriques 4.4 et 4.9).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent : Réactions au site d'injection incluant douleur, tuméfaction, infiltration, érythème, prurit, ulcérations/croûtes.
Fréquent : Fièvre.
Peu fréquent : Réactions au site d'injection incluant vésicules, œdème localisé, sensation de brûlure.
L'administration accidentelle d'une surdose ou l'administration accidentelle par bolus intraveineux/perfusion intraveineuse rapide peut être associée à une hypotension, une tachycardie et des troubles gastro-intestinaux.
Une cécité subite mais transitoire, une aphasie, une agitation, des céphalées, des nausées, une bradycardie ainsi qu'une insuffisance rénale aiguë, ont été également rapportées (voir rubrique 4.8).
Traitement du surdosage
Il n'existe pas d'antidote spécifique. Arrêter le traitement par DESFERAL et prendre les mesures symptomatiques appropriées.
DESFERAL est dialysable.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : DIVERS/ANTIDOTES/AGENTS CHELATEURS DU FER, code ATC : V03AC01
Mécanisme d’action
La déféroxamine est un agent chélateur des anions trivalents : ion ferrique et ion aluminium trivalent ; les constantes de formation des complexes sont très élevées respectivement 1031 et 1025.
L'affinité de la déféroxamine pour les ions divalents tels que Fe2+, Cu2+, Zn2+, Ca2+ est nettement inférieure (constantes de formations de complexes £ 1014).
La chélation s'effectue sur une base molaire 1:1, de sorte qu’ 1g de déféroxamine peut théoriquement complexer 85 mg de fer ferrique (ou 41 mg d'AI3+).
Grâce à ses propriétés la déféroxamine est capable de fixer le fer libre du plasma ou des cellules pour former le complexe ferrioxamine.
L'excrétion urinaire de la ferrioxamine est pour l'essentiel le reflet de la chélation du fer plasmatique, alors que l'élimination fécale reflète principalement la chélation du fer intrahépatique.
La chélation peut se produire à partir du fer lié à la ferritine ou à l'hémosidérine, mais cela est relativement peu important aux concentrations thérapeutiques de déféroxamine.
En revanche, le fer de l'hémoglobine et des cytochromes est inaccessible à la déféroxamine.
La déféroxamine peut aussi mobiliser et chélater l'aluminium et former ainsi l'aluminoxamine.
Effets pharmacodynamiques
L'excrétion des deux complexes ferrioxamine et aluminoxamine est totale.
De ce fait, la déféroxamine favorise l'excrétion de fer et d'aluminium dans les urines et les fèces, réduisant ainsi les dépôts pathologiques de fer ou d'aluminium dans les organes.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La déféroxamine est rapidement absorbée après administration par bolus intramusculaire ou perfusion lente sous-cutanée mais son absorption gastro-intestinale est médiocre lorsque la muqueuse est intacte. La biodisponibilité absolue est inférieure à 2% après administration orale de 1 g de déféroxamine.
La déféroxamine est absorbée pendant la dialyse péritonéale, lorsqu'on l'administre dans le liquide de dialyse.
Distribution
Chez des volontaires sains, des pics plasmatiques de 15,5 micromoles/L (8,7 microgrammes/mL) ont été enregistrés 30 minutes après une injection intramusculaire de 10 mg/kg de déféroxamine.
Une heure après l'injection, la concentration maximale de ferrioxamine était de 3,7 micromoles/L (2,3 microgrammes/mL).
Après perfusion IV de 2 g (environ 29 mg/kg) de déféroxamine en 2 heures, chez des volontaires sains, la concentration moyenne à l'équilibre est de 30,5 micromoles/L. La distribution de la déféroxamine est très rapide avec une demi-vie de distribution moyenne de 0,4 heure.
La liaison de la déféroxamine aux protéines sériques est inférieure à 10% in vitro.
Biotransformation
Quatre métabolites de la déféroxamine ont été identifiés dans les urines de patients présentant une surcharge martiale.
Les réactions de biotransformation suivantes ont été mises en évidence : transamination et oxydation produisant un métabolite acide, bêta-oxydation formant également un métabolite acide, décarboxylation et N-hydroxylation donnant des métabolites neutres.
Elimination
Après injection intramusculaire (chez le volontaire sain).
L'élimination de la déféroxamine et de la ferrioxamine est biphasique.
La demi-vie apparente de distribution est de 1 heure pour la déféroxamine et de 2,4 heures pour la ferrioxamine.
La demi-vie apparente terminale est de 6 heures pour les deux produits.
Vingt-deux pour cent de la dose apparaissent dans les urines 6 heures après l'injection sous forme de déféroxamine et 1% sous forme de ferrioxamine.
Situations pathologiques
Hémochromatose
Une heure après l'injection intramusculaire de 10 mg/kg de déféroxamine, on a mesuré des pics plasmatiques de 7 micromoles/L (3,9 microgrammes/mL) pour la déféroxamine, et de 15,7 micromoles/L (9,6 microgrammes/mL) pour la ferrioxamine.
Ces patients éliminent la déféroxamine et la ferrioxamine avec des demi-vies de 5,6 et 4,6 heures respectivement.
Six heures après l'injection, 17% de la dose sont excrétés dans les urines sous forme de déféroxamine et 12% sous forme de ferrioxamine.
Thalassémie
Après administration intraveineuse continue de 50 mg/kg/24 heures de déféroxamine la concentration plasmatique à l'équilibre est de 7,4 micromoles/L (4,1 microgrammes/mL) de déféroxamine.
L'élimination de la déféroxamine plasmatique est biphasique avec une demi-vie de distribution moyenne de 0,28 heure et une demi-vie apparente terminale de 3,0 heures. La clairance plasmatique totale est de 0,5 l/h/kg et le volume de distribution à l'état d'équilibre est estimé à 1,35 l/kg. L'aire sous la courbe du principal métabolite lié au fer est d'environ 54% de celle de la déféroxamine. Le métabolite s'élimine de façon monoexponentielle avec une demi-vie apparente de 1,3 heures.
Patients insuffisant rénaux dialysés
Chez ces patients après 40 mg/kg de déféroxamine en perfusion IV en 1 heure, la concentration plasmatique en fin de perfusion atteint 152 micromoles/L (85,2 microgrammes/mL) lorsque l'on pose la perfusion entre les séances de dialyse.
Les concentrations plasmatiques de déféroxamine sont inférieures de 13 à 27% lorsque les patients reçoivent la perfusion pendant la dialyse.
Les concentrations de ferrioxamine sont dans tous les cas d'environ 7 micromoles/L (4,3 microgrammes/mL), et celles d'aluminoxamine de 2 à 3 micromoles/L (1,2 à 1,8 microgrammes/mL).
Après arrêt de la perfusion la concentration plasmatique de déféroxamine diminue rapidement avec une demi-vie de 20 minutes. Une fraction mineure de la dose est éliminée avec une demi-vie plus longue (14 heures). Les concentrations plasmatiques d'aluminoxamine continuent d'augmenter dans les 48 heures suivant la perfusion et atteignent des valeurs d'environ 7 micromoles/L (4 microgrammes/mL).
Après dialyse, la concentration plasmatique d'aluminoxamine tombe à 2,2 micromoles/L (1,3 microgrammes/mL).
5.3. Données de sécurité préclinique
Lors de tests in vitro (test d’Ames) et in vivo (test du micronucleus chez le Rat), la déféroxamine n’a pas démontré d’effets génotoxiques/mutagénes. Aucune étude de carcinogénicité à long terme n’a été menée.
La déféroxamine n’a pas montré d’effets tératogènes chez le Rat et la Souris. Chez les fœtus de Lapin exposés in utero à des doses toxiques pour la mère, quelques malformations de la colonne vertébrale ont été constatées. Bien que les résultats de cette étude soient considérés comme préliminaires, une tératogénicité de la déféroxamine chez le Lapin ne peut être exclue dans les conditions expérimentales employées
Solvant: eau pour préparations injectables.
Solution injectable d'héparine.
Ne pas utiliser de solution de chlorure de sodium comme solvant de la poudre. Il est possible, en revanche, de remployer pour diluer la solution de déféroxamine reconstituée avec de l'eau.
Avant reconstitution, pour la présentation 500 mg/5 ml: 4 ans.
Avant reconstitution, pour la présentation 2 g/20 ml: 3 ans.
Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité a été démontrée pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 25° C.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
500 mg de poudre en flacon (verre incolore) de type I de 7,5 ml fermé par un bouchon en bromobutyle et 5 ml de solvant en ampoule bouteille (verre incolore) de type I.
2 g de poudre en flacon (verre incolore) de type I de 50 ml fermé par un bouchon en bromobutyle et 20 ml de solvant en ampoule bouteille (verre incolore) de type I.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Administration par voie parentérale
Utiliser de préférence le médicament sous forme de solution à 100 mg/ml dans de l’eau pour préparations injectables (excepté dans le cas des injections intramusculaires qui peuvent nécessiter une concentration plus importante). Injecter l’eau pour préparations injectables dans le flacon contenant la poudre de DESFERAL et bien agiter.
N’employer que des solutions limpides et incolores à très légèrement jaunâtres.
La solution à 100 mg/ml de DESFERAL peut être diluée dans les liquides à perfusion usuels (solutions de chlorure de sodium isotonique, de glucose, Ringer lactate).
Perfusion-test au DESFERAL et traitement d’une surcharge chronique en aluminium
Les 5 ml de solution obtenue dans le flacon constituent une dose adéquate (5 mg/kg) pour un patient ayant un poids corporel de 100 kg.
Prélever du flacon la quantité de solution correspondant au poids du patient, et l’ajouter à 150 ml de solution isotonique de chlorure de sodium (NaCl à 0,9 %).
Traitement d'une surcharge martiale chronique: mode d'emploi de la pompe portable
Après reconstitution extemporanée avec de l'eau pour préparations injectables, bien agiter le flacon, dissoudre, aspirer le mélange qui doit être limpide.
Après fixation de la canule sur la seringue qui sera ensuite placée dans la pompe à perfuser, la canule sera reliée soit à une aiguille de type butterfly (papillon) pour administration S.C. soit a une chambre implantable pour la perfusion IV.
Pour la perfusion S.C., insérer l'aiguille butterfly sous la peau de l'abdomen, du bras, du haut de la jambe ou de la cuisse.
Il est important de nettoyer très soigneusement la peau à l'alcool avant d'insérer fermement l'aiguille jusqu'aux ailettes dans un pli de peau que l'on forme avec l'autre main.
La pointe de l'aiguille doit pouvoir bouger librement. Si ce n'est pas le cas, il se peut que l'aiguille soit insérée de façon trop superficielle et n'atteigne pas le tissu sous-cutané. Essayer de l'insérer à un autre endroit préalablement désinfecté à l'alcool.
Fixer ensuite l'aiguille et la maintenir par un sparadrap.
La pompe se porte habituellement le long du corps à l'aide d'une ceinture ou d'un holster.
L'utilisation nocturne a la préférence de nombreux patients.
Toutes ces différentes opérations doivent être effectuées dans des conditions rigoureuses d'asepsie.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
NOVARTIS PHARMA S.A.S.
2-4, rue Lionel Terray
92500 RUEIL-MALMAISON
FRANCE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 302 983-7: 500 mg de poudre en flacon (verre incolore) + 5 ml de solvant en ampoule (verre incolore). Boîte de 1.
· 355 094-2: 2 g de poudre en flacon (verre incolore) + 20 ml de solvant en ampoule (verre incolore). Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.