RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

Mis à jour : 21/03/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RHESONATIV 625 UI/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Immunoglobuline humaine anti-D

1 ml contient :

Immunoglobuline humaine anti-D............................................................................................ 625 UI (125 µg).

Teneur en protéines 165 mg dont au moins 95% d'immunoglobuline G.

La teneur maximale en IgA n’excède pas 0,05 % de la teneur totale en protéine.

Une ampoule de 1 ml contient 625 UI (125 mg) d’immunoglobuline humaine anti-D.

Une ampoule de 2 ml contient 1250 UI (250 µg) d’immunoglobuline humaine anti-D.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable

La couleur de la solution peut varier d’incolore à jaune pâle jusqu’à marron clair.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention de l'immunisation Rh(D) chez les femmes Rh(D)-négatif

· Prophylaxie anténatale

o Prophylaxie anténatale planifiée

o Prophylaxie anténatale suite à certaines complications de la grossesse dont avortement/risque d'avortement, grossesse extra-utérine ou môle hydatiforme, décès fœtal intra-utérin (IUFD),hémorragie transplacentaire (TPH) secondaire à une hémorragie ante-partum (APH), une amniocentèse, une biopsie chorionique, des manœuvres obstétricales, telles que version par manœuvre externe, interventions invasives, cordocentèse, traumatisme abdominal brusque ou intervention thérapeutique fœtale.

· Prophylaxie postnatale

o Grossesse/accouchement d’un bébé Rh(D)-positif (D, D^faible, D^partiel).

Traitement des personnes Rh(D)-négatif après transfusions incompatibles de sang Rh(D)-positif ou d'autres produits contenant des globules rouges, par exemple des concentrés plaquettaires.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose d'immunoglobuline anti-D doit être déterminée en fonction du niveau d'exposition aux globules rouges Rh(D)-positif sachant que 0,5 ml de concentré de globules rouges Rh(D)-positif ou 1 ml de sang Rh(D)-positif est neutralisé par approximativement 10 microgrammes (50 UI) d'immunoglobuline anti-D.

Les doses suivantes sont recommandées sur la base des études cliniques réalisées avec RHESONATIV 625 UI/ml.

Prévention de l'immunisation Rh(D) chez des femmes Rh(D)-négatif

· Prophylaxie anténatale Selon les recommandations générales, les doses actuellement administrées varient entre 50 et 330 microgrammes soit entre 250 et 1650 UI.

Pour les détails de l'étude spécifique, voir la rubrique 5.1.

o Prophylaxie anténatale planifiée:

Une dose unique (par exemple 250 µg ou 1250 UI) entre la 28ème et la 30ème semaine de grossesse ou deux doses, à la 28ème et à la 34ème semaine.

o Prophylaxie anténatale suite à des complications de la grossesse :

Une dose unique (par exemple 125 µg ou 625 UI avant la 12^ème semaine de grossesse) (par exemple 250 µg ou 1250 UI après la 12^ème semaine de grossesse) doit être administrée le plus vite possible dans les 72 heures et, si nécessaire, répétée à des intervalles de 6 à 12 semaines tout au long de la grossesse.

Après une amniocentèse ou une biopsie chorionique, une dose unique (par exemple 250 µg ou 1250 UI) doit être administrée.

· Prophylaxie post-partum Selon les recommandations générales, les doses actuellement administrées varient entre 100 et 300 microgrammes soit entre 500 et 1500 UI.

Pour les détails de l'étude spécifique, voir la rubrique 5.1. Si la dose la plus faible (100 microgrammes soit 500 UI) est administrée, il convient de mesurer l'importance de l'hémorragie foeto-maternelle.

Dose usuelle: 1250 UI (250 µg).

Pour une utilisation post-natale, le produit doit être administré à la mère le plus vite possible dans les 72 heures suivant l'accouchement d'un enfant Rh-positif (D, D^faible, D^partiel). Si plus de 72 heures se sont écoulées, le produit ne doit pas être écarté mais administré sans attendre.

La dose post-partum doit être administrée même si une prophylaxie anté-partum a été administrée et même si une activité résiduelle de la prophylaxie anténatale peut être démontrée par l'analyse du sérum maternel.

Si une hémorragie foeto-maternelle importante (> 4 ml (0,7% à 0,8% des femmes)) est suspectée, par exemple en cas d'anémie foetale/néonatale ou de mort foetale intra-utérine, l’importance de l’hémorragie doit être déterminée par une méthode appropriée, notamment par le test de Kleihauer-Betke d'élution acide qui détecte l'hémoglobine foetale (HbF) ou par la technique de la cytométrie de flux qui identifie de manière spécifique les cellules RhD-positif. Des doses supplémentaires d'immunoglobuline anti-D doivent être administrées en conséquence (10 microgrammes ou 50 UI pour 0,5 ml de globules rouges fœtaux).

Transfusions incompatibles de globules rouges (GR)

La dose recommandée est de 20 microgrammes (100 UI) d'immunoglobuline anti-D pour 2ml de sang transfusé Rh(D)-positif ou pour 1 ml de concentré de globules rouges. La dose appropriée doit être déterminée en concertation avec un spécialiste de la transfusion sanguine. Des tests de suivi des globules rouges Rh(D)-positif doivent être réalisés toutes les 48 heures et des anti-D doivent être à nouveau administrés jusqu'à ce que tous les globules rouges Rh(D)-positif aient disparu de la circulation sanguine. Une dose maximale de 3000 microgrammes (15000 UI) est suffisante en cas de transfusions incompatibles plus importantes, indépendamment du fait que le volume de la transfusion soit supérieur à 300 ml de globules rouges Rh (D)-positif.

L'utilisation d'une solution intraveineuse alternative est recommandée pour obtenir immédiatement les niveaux plasmatiques adéquats. Si aucune solution intraveineuse n'est disponible, il convient d'administrer la dose élevée par voie intramusculaire sur une période de plusieurs jours.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité chez les enfants n’ont pas encore été établies.

Mode d'administration

Voie intramusculaire.

Si un volume important (>2 ml pour les enfants ou >5 ml pour les adultes) est requis, il est recommandé de l’administrer en doses séparées à différents sites d'injection.

Si l’administration intramusculaire est contre-indiquée (troubles hémorragiques), l’injection peut être administrée par voie sous-cutanée, si une solution pour injection intraveineuse n'est pas disponible. Une légère pression à l'aide d'une compresse doit être exercée sur le site après l'injection.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Assurez-vous que Rhesonativ n’est pas injecté dans un vaisseau sanguin, à cause du risque de choc. Les injections doivent être administrées en intramusculaire, et il faut prendre soin de tirer sur le piston de la seringue avant l’injection pour s’assurer que l’aiguille ne se trouve pas dans un vaisseau sanguin.

En cas d'utilisation post-partum, le produit est destiné à une administration maternelle. Il ne doit pas être administré au nouveau-né.

Ce produit n'est pas destiné à être utilisé chez des individus Rh(D)-positif ni chez les personnes déjà immunisées contre l'antigène Rh(D).

Les patients doivent être surveillés pendant 20 minutes au moins après l'administration et pendant 1 heure au moins après une injection intraveineuse accidentelle.

Dans de rares cas, l'immunoglobuline humaine anti-D peut entraîner une chute de la pression artérielle avec réactions anaphylactiques, même chez des patientes ayant bien toléré un traitement antérieur à base d'immunoglobuline humaine.

La suspicion d'une réaction de type allergique ou anaphylactique nécessite l'arrêt immédiat de l'administration. En cas de choc, traitement médical standard relatif à l’état de choc doit être instauré.

Les vraies réactions d'hypersensibilité sont rares mais des réponses de type allergique à l'immunoglobuline anti-D peuvent se développer. Les patients doivent être informés des signes précoces d'une réaction d'hypersensibilité, tels que éruptions urticairiennes, urticaire généralisé, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension et anaphylaxie. Le traitement nécessaire dépend de la nature et de la sévérité de l'effet indésirable.

RHESONATIV 625 UI/ml contient une quantité réduite d'IgA. Bien que l'immunoglobuline anti-D ait été utilisée avec succès pour traiter les patients présentant un déficit en IgA, les patients présentant un déficit en IgA peuvent développer des anticorps contre les IgA et peuvent avoir des réactions anaphylactiques après l’administration de produits sanguins contenant des IgA. Le médecin doit donc évaluer le bénéfice d’un traitement avec Rhesonativ par rapport aux risques potentiels de réactions d'hypersensibilité.

Les patients qui ont reçu une transfusion incompatible et à qui des doses très importantes d'immunoglobulines anti-D sont administrées, doivent être suivis sur le plan clinique et du point de vue des paramètres biologiques, en raison du risque de réaction hémolytique.

Les mesures standard pour prévenir les infections résultant de l'utilisation de produits pharmaceutiques préparés à partir de sang ou de plasma humains incluent le choix des donneurs, le tri des différents dons et mélanges de plasma pour les marqueurs spécifiques d'infection et l'inclusion d’étapes de fabrication efficaces pour l'inactivation/élimination virale. Cependant, quand les produits préparés à partir de sang ou de plasma humains sont administrés, la possibilité de transmission d’agents infectieux ne peut être totalement exclue. Cela s'applique également aux virus inconnus ou émergents et à d'autres agents pathogènes.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces pour les virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC, et pour le virus VHA non enveloppé.

Les mesures prises peuvent n’avoir qu’une efficacité limitée contre les virus non enveloppés tels que le virus Parvovirus B19.

L'expérience clinique ne rapporte pas de transmission du virus de l'hépatite A ni du parvovirus B19 par les immunoglobulines, et il est également supposé que la concentration en anticorps contribue de façon importante à la sécurité virale du produit.

Interférence avec les tests sérologiques

Après administration d'immunoglobuline, une augmentation transitoire de divers anticorps transférés passivement dans le sang du patient peut être responsable de résultats faux-positifs lors de tests sérologiques.

La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires, tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D, peut interférer avec certains tests sérologiques portant sur les anticorps des globules rouges, comme par exemple le test à l'antiglobuline (ou test de Coombs), en particulier chez les nouveau-nés Rh(D) positif dont la mère a reçu une prophylaxie anté-partum.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Vaccins à base de virus vivants atténués

L'immunisation active par les vaccins constitués de virus vivants atténués (tels que les vaccins contre la rougeole, les oreillons et la rubéole) doit être reportée de 3 mois après la dernière administration d'immunoglobuline anti-D, car l'efficacité des vaccins constitués de virus vivants atténués peut être entravée.

Si une immunoglobuline anti-D doit être administrée dans les 2-4 semaines suivant une vaccination par des vaccins constitués de virus vivants atténués, l'efficacité d'une telle vaccination peut être entravée.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Ce produit est destiné à être utilisé pendant la grossesse.

Fécondité

Aucune étude sur la fertilité n’a été réalisée chez l’animal avec Rhesonativ. Toutefois, l'expérience clinique acquise avec l'immunoglobuline anti-D humaine suggère qu’aucun effet délétère sur la fécondité n’est attendu.

Allaitement

Ce produit peut être utilisé pendant l’allaitement.

Les immunoglobulines sont excrétées dans le lait maternel humain. Au cours des études, aucun effet indésirable lié au médicament n’a été rapporté chez des enfants mis au monde par plus de 450 femmes ayant reçu des doses standard de Rhesonativ en post-partum.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été observé.

4.8. Effets indésirables

Une douleur locale et une sensibilité peuvent être observées au niveau du site d'injection. Ceci peut être évité en fractionnant les doses importantes sur plusieurs sites d'injection.

Pour ce qui concerne la sécurité relative aux agents transmissibles, voir rubrique 4.4.

Il n'existe pas de données robustes relatives à la fréquence des effets indésirables émanant des études cliniques. Les effets indésirables suivants ont été rapportés:

4.9. Surdosage

Les conséquences d’un surdosage ne sont pas connues. Les patients ayant reçu une transfusion incompatible, et qui reçoivent des doses très importantes d'immunoglobuline anti-D, doivent être placés sous surveillance clinique et biologique en raison du risque de réaction hémolytique.

Chez les autres individus Rh(D)-négatif, un surdosage ne devrait pas provoquer d'effets indésirables plus fréquents ou plus sévères qu'une dose normale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmaco-thérapeutique : antisérums et immunoglobulines : immunoglobuline anti-D (Rh), code ATC : J06B B01.

L'immunoglobuline anti-D contient des anticorps spécifiques (IgG) contre l'antigène D (Rh) des érythrocytes humains.

Durant la grossesse et plus particulièrement lors de la naissance du bébé, les globules rouges foetaux peuvent entrer dans la circulation sanguine maternelle. Lorsque la mère est Rh(D)-négatif et que le foetus est Rh(D)-positif, la mère peut développer une immunisation contre les antigènes Rh(D) et produire des anticorps anti-Rh(D) qui traversent le placenta et risquent de causer une maladie hémolytique chez le nouveau-né. L'immunisation passive par immunoglobulines anti-D prévient l'immunisation Rh(D) dans plus de 99% des cas à condition qu'une dose suffisante d'immunoglobulines anti-D soit administrée suffisamment tôt après l'exposition aux globules rouges foetaux Rh(D)-positif.

Le mécanisme par lequel les immunoglobulines anti-D suppriment l'immunisation contre les globules rouges Rh(D)-positif est inconnu à ce jour. La suppression peut être liée à l'élimination des globules rouges de la circulation sanguine avant qu'ils n'atteignent des sites immunocompétents ou bien la cause peut résider dans des mécanismes plus complexes impliquant la reconnaissance d'antigènes étrangers et la présentation d'antigènes par les cellules appropriées sur les sites appropriés, en la présence ou en l'absence d'anticorps.

Etudes réalisées chez des patientes avec prophylaxie post-partum (études 1-6) et chez des patientes avec prophylaxie anténatale (étude 7)

Des essais cliniques avec RHESONATIV 625 UI/ml ont été initiés dans le but d'évaluer l'efficacité et la sécurité de ce produit. Le tableau ci-dessous présente un aperçu des résultats les plus importants en termes d'efficacité:

PPP : prophylaxie post-partum; ANP : prophylaxie anténatale; n.r. : non rapporté
* 6-8 semaines avant la date prévue de l'accouchement.

A partir de ces études, il peut être raisonnablement conclu que le traitement par RHESONATIV 625 UI/ml permet une prophylaxie anti-D efficace.

Etude sur la transfusion de composants sanguins Rh–incompatible

L'étude 8 a évalué l'efficacité de RHESONATIV 625 UI/ml chez 21 volontaires Rh-négatif qui ont reçu une injection de globules rouges foetaux Rh-positif, ABO-compatible dans des quantités correspondant à 10 mL de sang ombilical (1 cas), 25 mL (10 cas) et 50 mL (10 cas). Deux à trois jours plus tard, 260 µg de RHESONATIV 625 UI/ml étaient administrés par voie intramusculaire. Six mois (9 mois dans un cas) après le début de l'étude, aucune preuve sérologique d'immunisation Rh n'a été décelée chez les sujets. Six mois à deux ans et demi plus tard, 8 sujets du groupe 25 mL et les 10 sujets du groupe 50 mL ont reçu 5 mL de sang ombilical Rh-positif, ABO-compatible. Après 2 à 3 jours, des doses respectives de 260 et 333 µg de RHESONATIV 625 UI/ml ont été injectées. Après une nouvelle période de 6 mois (après 8 mois dans un cas), la présence d'anticorps Rh n'a été détectée chez aucun des volontaires.

Il a été conclu de ces études expérimentales que la prophylaxie Rh est obtenue avec 10 µg d'immunoglobulines anti–D par mL de sang foetal. Il a été conclu que, pour ce qui concerne l'immunisation Rh due à une hémorragie foeto-maternelle à la fin de la grossesse, une dose de 260 µg de RHESONATIV 625 UI/ml prévient l'immunisation Rh détectable lors des tests sérologiques, chez au moins 998 mères Rh-négatif sur mille.

Etude pharmacocinétique avec RHESONATIV 625 UI/ml

La pharmacocinétique générale et l’élimination de RHESONATIV 625 UI/ml ont été étudiées chez quinze femmes enceintes de rhésus négatif auxquelles du RHESONATIV 625 UI/ml a été administré par voie intramusculaire à 28 semaines de gestation. Les doses étaient de 125 µg pour 8 d’entre elles et de 250 µg pour 7 autres. Trois autres femmes Rh-négatif non-enceintes ont reçu la plus petite dose.

La demi-vie biologique de l’IgG anti-D après une injection intramusculaire de 125 µg chez ces femmes était conforme à ce que l’on pouvait attendre de la littérature (voir rubrique 5.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les anticorps peuvent être détectés approximativement 20 minutes après l'injection intramusculaire. Les concentrations sériques maximales sont atteintes habituellement 2 à 3 jours après.

L’immunoglobuline humaine anti-D a une demi-vie d’environ 3-4 semaines. Cette demi-vie peut varier d’un patient à l’autre.

Les IgG et les complexes d'IgG sont dégradés par les cellules du système réticulo-endothélial.

5.3. Données de sécurité préclinique

Il n’y a pas de données de sécurité préclinique pour l’immunoglobuline humaine anti-D.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycine, chlorure de sodium, acétate de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

Le contenu d'une ampoule ouverte doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (2°C-8°C). Conserver l’ampoule dans l'emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 et 2 ml de solution dans une ampoule (verre de type I).

Boîtes : 1x1 ml, 1x2 ml et 10x2 ml

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Le produit doit être amené à température ambiante ou à celle du corps avant utilisation.

La couleur de la solution peut varier d’incolore à jaune pâle jusqu’à marron clair. Ne pas utiliser de solutions troubles ou présentant un dépôt.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

OCTAPHARMA FRANCE

62 BIS AVENUE ANDRE MORIZET

92100 BOULOGNE BILLANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 399 836-4 ou 34009 399 836 4 6 : 1 ml de solution en ampoule (verre de type I) – Boîte de 1

· 399 837-0 ou 34009 399 837 0 7 : 2 ml de solution en ampoule (verre de type I) – Boîte de 1

· 399 838-7 ou 34009 399 838 7 5 : 2 ml de solution en ampoule (verre de type I) – Boîte de 10

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.