RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 19/03/2013
DILTIAZEM ADOH LP 200 mg, gélule à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule à libération prolongée contient 200 mg de chlorhydrate de diltiazem.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Gélule à libération prolongée.
Gélule opaque blanche contenant des granulés blancs à blanchâtres.
4.1. Indications thérapeutiques
Hypertension artérielle légère à modérée.
Angine de poitrine.
4.2. Posologie et mode d'administration
Une gélule par jour, avant ou pendant les repas. Les gélules doivent être avalées entières, sans les mâcher, avec de l’eau, idéalement avant ou pendant un repas. La posologie requise peut varier chez les patients souffrant d’angine de poitrine ou d’hypertension.
Adultes :
Angine de poitrine et hypertension : la dose de départ usuelle est d’une gélule de DILTIAZEM ADOH LP 200 mg, gélule à libération prolongée une fois par jour. Cette dose peut être portée à une gélule de DILTIAZEM ADOH LP 300 mg, gélule à libération prolongé une fois par jour ou à 2 gélules de DILTIAZEM ADOH LP 200 mg, gélule à libération prolongée par jour (400 mg) et, si cliniquement indiqué, une dose plus élevée, à savoir une gélule de DILTIAZEM ADOH LP 300 mg, gélule à libération prolongée plus une gélule de DILTIAZEM ADOH LP 200 mg, gélule à libération prolongée (soit une dose totale de 500 mg) peut être envisagée.
Personnes âgées et patients souffrant de troubles de la fonction hépatique ou rénale :
La fréquence cardiaque doit être surveillée et, si elle descend à moins de 50 pulsations par minute, la dose ne doit pas être augmentée. Les taux plasmatiques de diltiazem peuvent être plus importants chez ce groupe de patients. DILTIAZEM ADOH LP 200 mg, gélule à libération prolongée doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).
Une augmentation progressive et prudente de la dose doit être envisagée si nécessaire, sachant que la réponse individuelle des patients peut être variable.
Mode d’administration
Angine de poitrine et hypertension : la dose initiale doit être d’une gélule de DILTIAZEM ADOH LP 200 mg, gélule à libération prolongée par jour. Cette dose peut être portée à une gélule de DILTIAZEM ADOH LP 300 mg, gélule à libération prolongée par jour si cliniquement indiqué.
Population pédiatrique :
La sécurité et l’efficacité de DILTIAZEM ADOH LP 200 mg, gélule à libération prolongée chez les enfants n’ont pas encore été établies. Par conséquent, l’utilisation de diltiazem est déconseillée chez les enfants.
· Blocs auriculo-ventriculaires du deuxième et troisième degré non appareillés.
· Infarctus du myocarde avec complications (bradycardie sévère (moins de 50 pulsations par minute), hypotension sévère, insuffisance ventriculaire gauche avec stase pulmonaire).
· Association avec le dantrolène (voir rubrique 4.5).
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Chez les sujets âgés, les patients insuffisants rénaux et les patients insuffisants hépatiques, les concentrations plasmatiques de diltiazem peuvent être augmentées. Il est recommandé d'être particulièrement attentif aux contre-indications et précautions d'emploi et d'exercer une surveillance attentive, en particulier de la fréquence cardiaque, en début de traitement.
En cas d’anesthésie générale, informer l'anesthésiste de la prise du médicament. La dépression de la contractilité, de la conductivité et de l’automatisme cardiaques et la vasodilatation associées aux anesthésiques pourrait être potentialisée par les antagonistes des canaux calciques.
Un traitement au diltiazem peut être associé à des troubles de l’humeur, y compris à la dépression. Il est important de surveiller l’apparition des symptômes précoces, tout particulièrement chez les patients présentant une prédisposition. Dans de tels cas, l’arrêt du traitement doit être envisagé.
Le diltiazem a un effet inhibiteur sur la motricité intestinale. Par conséquent, il doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un risque de développer une obstruction intestinale.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Dantrolène administré par perfusion
Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie I.V.
L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse (voir rubrique 4.3).
+ Nifédipine
L’association de diltiazem et de nifédipine peut entraîner une augmentation importante des concentrations de nifédipine par diminution de son métabolisme hépatique par le diltiazem, avec risque d'hypotension sévère.
+ Dérivés de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine)
Le diltiazem peut augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine) et entraîner un ergotisme.
+ Cisapride
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Sertindole
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Pimozide
Risque majoré de trouble du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Associations déconseillées
+ Ivabradine
En raison de l’inhibition de son métabolisme par le diltiazem, l’exposition plasmatique à l’ivabradine peut se trouver significativement accrue (augmentation d’un facteur 2 à 3 de l’ASC), ce qui se traduit par une augmentation de ses effets indésirables, notamment en termes d’événements cardiaques, en plus des propriétés bradycardisantes de chacun de ces deux médicaments. Si nécessaire, une telle association peut être utilisée moyennant un monitorage clinique attentif.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Antagonistes alpha
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension majoré en cas d’association avec des antagonistes alpha. L’association du diltiazem avec un antagoniste alpha doit être envisagée si et seulement si une surveillance stricte de la pression artérielle est mise en place.
+ Bêta-bloquants
Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque.
Une telle association n’est envisageable que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier en début de traitement.
+ Amiodarone, digoxine
Risque majoré de bradycardie ; la prudence est recommandée en cas d’association avec le diltiazem, notamment chez les sujets âgés et en cas d’utilisation de fortes doses.
+ Antiarythmiques (par exemple dronédarone)
En raison des propriétés antiarythmiques du diltiazem, son association à d’autres antiarythmiques (dont la dronédarone) n’est pas recommandée, le risque d’effets indésirables cardiaques étant potentialisé dû à un effet additif. Une telle association n’est envisageable que sous surveillance clinique et électrocardiographique étroite.
+ Dérivés nitrés
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique (effets additifs vasodilatateurs).
Chez tous les patients traités par des antagonistes calciques, la posologie de dérivés nitrés doit être augmentée progressivement.
+ Immunosuppresseurs (cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, évérolimus)
Augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur. Il est recommandé de diminuer la posologie de l’immunosuppresseur. Contrôle de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.
+ Carbamazépine
Majoration des concentrations plasmatiques de la carbamazépine. Dosage des concentrations sanguines de la carbamazépine et adaptation de la posologie si nécessaire.
+ Théophylline
Majoration des concentrations plasmatiques de la théophylline.
+ Antagonistes H2 (cimétidine et ranitidine)
Majoration des concentrations plasmatiques du diltiazem. Surveillance clinique étroit chez les patients traités par du diltiazem à l’initiation ou l’arrêt d’un traitement par anti-H2. Une adaptation de la posologie journalière du diltiazem peut s’avérer nécessaire.
+ Rifampicine
Risque de diminution des concentrations plasmatiques du diltiazem après initiation du traitement par rifampicine. Surveillance clinique étroite à l’initiation ou l’arrêt du traitement par rifampicine.
+ Lithium
Risque de majoration de la neurotoxicité induite par le lithium.
+ Médicaments susceptibles d’induire des torsades de pointes. Médicaments susceptibles d’induire des torsades de pointes comme les phénothiazines, le bépridil, certains macrolides oraux (par exemple l’érythromycine), la terfénadine et les antiarythmiques de classes I et III, la méthadone etc.
Risque accru d’arythmies ventriculaires, notamment de torsades de pointes. Cette association ne doit être utilisée que sous surveillance clinique et électrocardiographique attentive.
Associations à prendre en compte
Le diltiazem est métabolisé par le CYP3A4. Une augmentation modérée (moins de 2 fois) des concentrations plasmatiques du diltiazem en cas d’association à un inhibiteur puissant du CYP3A4 a été documenté. Le diltiazem est aussi un inhibiteur isoforme du CYP3A4.
+ Statines
Le diltiazem est un inhibiteur isoforme du CYP3A4 qui augmente significativement l’ASC de certaines statines. Risque majoré de myopathie et rhabdomyolyse en cas d’administration concomitante avec le diltiazem et les statines métabolisées par le CYP3A4 (tels que atorvastatine, fluvastatine et simvastatine). Utiliser avec le diltiazem, lorsque c’est possible, une statine non métabolisée par le CYP3A4 (telle que la pravastatine).
+ Benzodiazépines (midazolam, triazolam)
Le diltiazem augmente significativement les concentrations plasmatiques de midazolam et triazolam et prolonge leur demi-vie. Des précautions particulières doivent être prises lors de la prescription de benzodiazépines à durée d’action courte, métabolisées par le CYP3A4 chez les patients traités par diltiazem.
+ Corticostéroïdes (méthylprédnisolone)
Le diltiazem peut augmenter les taux de méthylprédnisolone (par inhibition du CYP3A4 et inhibition possible de la glycoprotéine-P). Surveillance clinique du patient à l’initiation du traitement par méthylprédnisolone. Un ajustement de la posologie de méthylprédnisolone peut s’avérer nécessaire.
Informations générales à prendre en compte
En raison du potentiel effet additif, chez les patients traités par diltiazem en association à un autre agent connu pour avoir des effets sur la contractilité et/ou conductivité cardiaque, une surveillance clinique et un dosage des concentrations sanguines sont nécessaires.
Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant sur l’utilisation du diltiazem pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal (rat, souris, lapin) ont mis en évidence un effet tératogène du diltiazem (voir rubrique 5.3).
En conséquence, l'utilisation du chlorhydrate de diltiazem est déconseillée pendant la grossesse et également chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Allaitement
Le diltiazem est retrouvé à des concentrations très faibles dans le lait maternel. L'allaitement lors d'un traitement par diltiazem est à éviter. Si l'utilisation du diltiazem est nécessaire, l'alimentation du nourrisson devra être réalisée par une méthode alternative.
Fertilité
Aucun signe de perturbation de la fécondité n’a été observé lors des études chez l’animal. Des modifications biochimiques réversibles dans la tête des spermatozoïdes qui peuvent altérer la fécondation ont été reportées chez certains patients traités par antagonistes des canaux calciques.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
Sur la base des effets indésirables rapportés tels que les vertiges (fréquents), les malaises (fréquents), l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée. Néanmoins, aucune étude n'a été réalisée.
Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
|
|
Très fréquent |
Fréquent |
Peu fréquent |
Rare |
Fréquence indéterminée |
|
Affections du sang et du système lymphatique |
|
|
|
|
Thrombocytopénie |
|
Affections psychiatriques |
|
|
Nervosité, insomnie |
|
Changements d'humeur (notamment dépression) |
|
Affections du système nerveux |
|
Maux de tête, vertiges |
|
|
Symptômes extrapyramidaux |
|
Affections cardiaques |
|
Blocs auriculo-ventriculaires (pouvant être de 1er, 2ème ou 3ème degré; possibles blocs de branche), palpitations. |
Bradycardie |
|
Blocs sino-auriculaires et insuffisance cardiaque congestive |
|
Affections vasculaires |
|
Bouffées vasomotrices |
Hypotension orthostatique |
|
Vascularites (incluant vascularite leucocytoclastique) |
|
Affections gastro-intestinales |
|
Constipation, dyspepsies, épigastralgie, nausées |
Vomissements, diarrhée |
Sécheresse buccale |
Hyperplasie gingivale |
|
Affections hépatobiliaires |
|
|
Augmentations des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, LDH, phosphatase alcaline) |
|
Hépatites |
|
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
|
Erythèmes |
|
Urticaires |
Réactions de photosensibilité (notamment kératose lichénoïde sur les zones de peau exposées au soleil), œdème angioneurotique, rash, érythème polymorphe (notamment syndrome de Steven-Johnson et nécrose épidermique toxique), transpiration, dermatite exfoliative, pustuloses exanthématiques aiguës généralisées, érythèmes pouvant éventuellement être fébriles et/ou desquamatifs. |
|
Affections du système de reproduction et du sein |
|
|
|
|
Gynécomastie |
|
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Œdèmes périphériques |
Malaise |
|
|
|
Le traitement à entreprendre en milieu hospitalier comprendra: lavage gastrique, diurèse osmotique. Les troubles de la conduction peuvent bénéficier d'un entraînement électro-systolique temporaire.
Les antidotes proposés sont: l'atropine, les substances vasopressives, les agents inotropes, le glucagon et le gluconate de calcium en perfusion.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Antagoniste calcique, agent antihypertenseur.
Le diltiazem freine l'entrée du calcium transmembranaire au niveau des canaux calciques lents de la fibre musculaire lisse des vaisseaux et de la fibre musculaire myocardique de façon voltage-dépendante. Par ce mécanisme, le diltiazem diminue ainsi la quantité de calcium intracellulaire atteignant les protéines contractiles.
Chez l'animal : Le diltiazem augmente le débit coronaire sans entraîner de phénomène de vol coronarien. Il agit sur les petites artères coronaires, sur les gros troncs, sur les artères collatérales. Cet effet vasodilatateur, qui s'exerce de façon modérée sur les territoires artériels systémiques périphériques, s'observe à des doses qui ne sont pas inotropes négatives. Les deux principaux métabolites circulants actifs (le désacétyl diltiazem et le N-monodéméthyl diltiazem) ont une activité pharmacologique, dans l'angine de poitrine, d'environ 10 et 20 % de celle du chlorhydrate de diltiazem.
Chez l'homme :
Propriétés antiangoreuses
Le diltiazem augmente le débit coronaire par diminution des résistances.
Par son action bradycardisante modérée et la diminution modérée des résistances artérielles systémiques, le diltiazem réduit le travail cardiaque.
D’un point de vue électrophysiologique, le diltiazem induit une bradycardie modérée chez les individus normaux, prolonge très légèrement la conduction intranodale et est dépourvu d’effet sur la conduction hissienne et infrahissienne.
Propriétés antihypertensives
Au niveau vasculaire, l’effet antagoniste du calcium du diltiazem provoque une vasodilatation artérielle modérée et améliore la compliance des gros troncs artériels. La vasodilatation engendre une baisse de la tension artérielle chez les sujets hypertendus grâce à une moindre résistance périphérique, cela sans générer de tachycardie réflexe.
Au contraire, il possède un effet bradycardisant qui est plus marqué en cas de fréquence cardiaque élevée.
Le diltiazem diminue le travail cardiaque via une bradycardie modérée associée à une diminution de la résistance artérielle systémique.
Le diltiazem peut exercer un effet dépresseur en cas d’atteinte du nœud sinusal. Il ralentit la conduction auriculo-ventriculaire et engendre donc un risque de bloc AV.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Chez le volontaire sain, en administration orale, le diltiazem est bien absorbé (90 %).
La formulation LP permet une absorption prolongée du principe actif qui se traduit par des concentrations plasmatiques stables entre 2 et 14 heures après administration, zone dans laquelle se situent les temps d'apparition du pic de concentration maximale.
La biodisponibilité de la gélule LP de diltiazem, relative à la quantité circulante, est d’environ 80 %. La demi-vie plasmatique apparente est de 8 heures.
Le diltiazem est lié aux protéines plasmatiques dans la proportion de 80 - 85 % et très peu dialysable. Il est fortement métabolisé par le foie.
Le principal métabolite circulant, le N-monodéméthyl diltiazem, représente environ 35 % de la quantité circulante de diltiazem.
On retrouve moins de 5 % de diltiazem inchangé dans les urines.
Les concentrations plasmatiques, 24 heures après administration, se maintiennent à un niveau de 50 mg/ml, même après administration d’une dose de 200 mg chez les patients. Chez tous types de patient, lors d’une administration à long terme, les concentrations plasmatiques du diltiazem restent constantes.
Les concentrations plasmatiques observées chez le sujet âgé et chez l'insuffisant rénal et l'insuffisant hépatique, sont en moyenne plus élevées que chez le sujet jeune.
La prise alimentaire ne modifie pas significativement la cinétique du Diltiazem gélule à libération prolongée; cependant, on observe une tendance vers une absorption plus importante aux premières heures après l'administration lorsque celle-ci a lieu avec le repas.
Le diltiazem et ses métabolites sont très peu dialysables.
Les présentations de diltiazem administrées une fois par jour ont présenté des profils pharmacocinétiques différents et il n’est donc pas recommandé de substituer une marque par une autre.
5.3. Données de sécurité préclinique
Des études de reproduction ont été menées chez la souris, le rat et le lapin. L’administration de doses orales variant (selon les espèces) de 4 à 6 fois la limite supérieure de la dose optimale utilisée lors des essais cliniques (480 mg une fois par jour ou 8 mg/kg une fois par jour pour un patient de 60 kg) a engendré une mortalité embryonnaire et fœtale. Ces études ont révélé des anomalies fœtales, plus précisément des anomalies squelettiques. On a également observé une réduction du poids précoce des jeunes pris individuellement, de la survie des jeunes, une prolongation de la durée de la mise-bas et une augmentation du taux de mort-nés.
Les études de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et de cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme en dehors de ceux déjà mentionnés dans les autres sections du RCP.
On n’a observé aucun signe d’altération de la fécondité.
Povidone, talc, éthylcellulose, acide stéarique.
Enveloppe de la gélule :
Gélatine, dioxyde de titane (E171).
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
7 ou 28 gélules sous plaquette(s) (PVC/PVDC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ADOH B.V.
GODFRIED BOMANSSTRAAT 31
6543 JA NIJMEGEN
PAYS-BAS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 269 289-3 ou 34009 269 289 3 3 : 7 gélules sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium)
· 269 290-1 ou 34009 269 290 1 5 : 28 gélules sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.