RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 21/01/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GADOVIST 1,0 mmol/mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 mL de solution injectable contient 604,72 mg de gadobutrol (correspondant à 1,0 mmol de gadobutrol contenant 157,25 mg de gadolinium).

1 flacon de 7,5 mL contient 4535,4 mg de gadobutrol,

1 flacon de 15 mL contient 9070,8 mg de gadobutrol,

1 flacon de 30 mL contient 18141,6 mg de gadobutrol.

1 flacon pour perfusion de 65 mL contient 39306,8 mg de gadobutrol.

1 mL de solution injectable contient 0,00056 mmol (correspondant à 0,013 mg) de sodium (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide, incolore à jaune pâle.

Propriétés physico-chimiques:

Osmolalité à 37°C: 1603 mOsm/kg H₂O.

Viscosité à 37°C: 4,96 mPa.s.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement. GADOVIST est indiqué chez l’adulte, l’adolescent, et chez l’enfant de 2 ans et plus, pour le :

· Rehaussement du contraste en imagerie par résonance magnétique (IRM) des territoires crâniens et rachidiens.

· Rehaussement du contraste en imagerie par résonance magnétique (IRM) du foie ou des reins chez les patients avec une forte suspicion ou une présence évidente de lésions focalisées, afin de classer ces lésions comme bénignes ou malignes.

· Rehaussement du contraste en angiographie par résonance magnétique (ARM).

GADOVIST peut également être utilisé pour l’imagerie par résonance magnétique des pathologies du corps entier.

Il facilite la visualisation des structures ou des lésions anormales et aide à la différenciation entre les tissus sains et pathologiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

GADOVIST doit être administré uniquement par des professionnels de santé ayant de l’expérience en IRM.

Mode d’administration

Ce médicament est administré exclusivement par voie intraveineuse.

La dose nécessaire est administrée en bolus par voie intraveineuse. L’examen IRM avec rehaussement du contraste peut débuter immédiatement après l’injection (dans un délai dépendant des séquences d’IRM utilisées et du protocole d’examen).

Le rehaussement optimal du signal est observé pendant le premier passage artériel en angiographie et dans les 15 minutes suivant l’injection de GADOVIST pour les indications du SNC (ce délai dépendant du type de lésion ou de tissu).

Les séquences pondérées en T1 sont particulièrement adaptées aux examens avec injection d’un produit de contraste gadoliné.

Le patient doit être, si possible, allongé lors de l’injection intravasculaire du produit de contraste et doit être surveillé pendant au moins une demi-heure après celle-ci, la majorité des effets indésirables survenant au cours de cette période.

Instructions d’utilisation

Ce produit n'est destiné qu'à un usage unique.

La solution doit être contrôlée visuellement juste avant utilisation.

GADOVIST ne doit pas être utilisé en cas de coloration importante, de présence de particules ou d’emballage défectueux. Tout produit de contraste restant après un examen doit être jeté.

Gadovist ne doit être prélevé dans la seringue qu’immédiatement avant l’emploi.

Le bouchon de caoutchouc ne doit jamais être perforé plus d’une fois.

Si le produit de contraste doit être administré à l'aide d'un injecteur automatique, sa compatibilité avec l'utilisation envisagée doit être démontrée par le fabricant du dispositif médical. Les instructions complémentaires des fabricants des appareils utilisés doivent être rigoureusement respectées.

Dose :

· Adultes

Indications dans le SNC :

La dose recommandée chez l’adulte est de 0,1 mmol/kg de poids corporel, ce qui équivaut à 0,1 mL/kg de la solution à 1,0 M.

En cas de forte suspicion clinique d’une lésion non confirmée à l’IRM ou si des informations plus précises peuvent modifier la prise en charge thérapeutique du patient, une seconde injection pouvant aller jusqu’à 0,2 ml/kg au maximum peut être effectuée dans les 30 minutes suivant la première injection.

IRM du corps entier (à l’exception de l’Angiographie par Résonance Magnétique) :

De manière générale, l’administration de 0,1 mL de GADOVIST par kg de poids corporel est suffisante pour apporter une réponse à la question clinique.

Angiographie par Résonance Magnétique :

Image d'un seul champ d'acquisition: 7,5 mL pour un patient de moins de 75 kg ; 10 mL pour un patient de 75 kg et plus (équivalent à 0,1-0,15 mmol/kg).

Image de plusieurs champs d’acquisition : 15 mL pour un patient de moins de 75 kg ; 20 mL pour un patient de 75 kg ou plus (équivalent à 0,2-0,3 mmol/kg).

· Populations particulières

Insuffisants rénaux

GADOVIST ne doit être administré aux patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min/1,73 m²) et aux patients en période périopératoire de transplantation hépatique qu’après une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque et que si les informations diagnostiques sont indispensables et ne peuvent être obtenues au moyen d'une IRM sans rehaussement du contraste (voir rubrique 4.4). S’il est nécessaire d’administrer GADOVIST, la dose ne doit pas excéder 0,1 mmol/kg de poids corporel. Ne pas administrer plus d’une dose au cours de l’examen IRM. En raison du manque d’information sur les administrations répétées, les injections de GADOVIST ne doivent pas être réitérées sauf si l’intervalle entre les injections est d’au moins 7 jours.

Population pédiatrique

Pour les enfants âgés de 2 ans et plus et pour les adolescents, la dose recommandée est de 0,1 mmol de GADOVIST par kg de poids corporel (équivalent à 0,1 mL de GADOVIST par kg de poids corporel) pour toutes les indications (voir rubrique 4.1).

L’utilisation de GADOVIST n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 2 ans en raison de données insuffisantes, sur la sécurité et l’efficacité du produit pour cette population.

Sujets âgés (à partir de 65 ans)

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Utiliser avec prudence chez les sujets âgés (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’injection de GADOVIST dans des veines de petit calibre peut provoquer des effets indésirables tels que rougeur et gonflement.

Les mesures de sécurité habituelles en IRM, en particulier l’éviction de tout matériel ferromagnétique s’appliquent à l’emploi de GADOVIST.

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactoïdes pouvant aller jusqu’au choc, ont été observées après l’administration de GADOVIST. Pour pouvoir parer immédiatement à une situation d’urgence, les médicaments et équipements nécessaires (par exemple canule d’intubation trachéale et respirateur) doivent être à portée de main.

Les réactions d’hypersensibilité ne sont pas prévisibles, cependant une hypersensibilité est susceptible de se produire plus souvent chez les patients présentant un terrain allergique que chez les autres. Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes retardées (de quelques heures à plusieurs jours) ont été observées.

Insuffisance rénale

Avant l’administration de GADOVIST, il est recommandé de procéder à des examens de laboratoire chez tous les patients afin de rechercher une altération de la fonction rénale.

Des cas de fibrose systémique néphrogénique (FSN) ont été rapportés après injection de certains produits de contraste contenant du gadolinium chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère aiguë ou chronique (clairance de la créatinine < 30 mL/min/1,73m²). Les patients devant bénéficier d’une transplantation hépatique sont particulièrement à risque, car l’incidence de l’insuffisance rénale aiguë est élevée dans ce groupe.

Etant donné qu’il est possible que des cas de FSN surviennent avec GADOVIST, ce produit ne doit être administré aux patients présentant une insuffisance rénale sévère ou durant la période pré ou post-opératoire d’une transplantation hépatique qu’après une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque et que si le diagnostic est indispensable et ne peut être obtenu par d’autres moyens que l’IRM avec injection de gadolinium.

La réalisation d’une hémodialyse peu de temps après l’administration de GADOVIST pourrait faciliter l’élimination de ce produit de l’organisme. Il n’est pas établi que l’instauration d’une hémodialyse puisse prévenir ou traiter la FSN chez les patients qui ne sont pas déjà hémodialysés.

Sujets âgés

L’élimination rénale de gadobutrol pouvant être altérée chez les sujets âgés, il est particulièrement important de rechercher un dysfonctionnement rénal chez les sujets âgés de 65 ans et plus.

Troubles épileptiques

Comme avec les autres produits de contraste contenant du gadolinium, des précautions particulières s'imposent en cas de seuil épileptogène bas.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose (calculé pour une dose moyenne administrée à une personne de 70 kg) c’est-à-dire qu’il est « pratiquement sans sel ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du gadobutrol chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses répétées élevées (voir rubrique 5.3.).

GADOVIST ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la patiente ne nécessite l'administration de gadobutrol.

Allaitement

Les produits de contraste contenant du gadolinium sont excrétés dans le lait maternel en très petites quantités (voir rubrique 5.3). Aux doses cliniques, aucun effet n'est prévu chez le nourrisson allaité en raison de la petite quantité excrétée dans le lait et de la faible absorption intestinale. Le médecin et la mère allaitante doivent décider s'il faut poursuivre l'allaitement ou le suspendre pendant les 24 heures suivant l'administration de GADOVIST.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Le profil général de tolérance de GADOVIST est basé sur des données issues des essais cliniques sur plus de 4500 patients, et rapportées en période post-commercialisation.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥ 0,5 %) chez les patients recevant GADOVIST sont : céphalées, nausées, réactions au site d’injection, dysgueusie et sensation de chaleur.

Les effets indésirables les plus graves observés chez les patients recevant GADOVIST sont : arrêt cardiaque, arrêt respiratoire ou choc anaphylactoïde

Des réactions anaphylactoïdes retardées (de quelques heures à quelques jours) ont été rarement observées (voir rubrique 4.4).

La plupart des effets indésirables ont été d’intensité légère à modérée.

Les effets indésirables observés sous GADOVIST sont représentés dans le tableau ci-dessous. Ils sont classés selon la classification par système-organe (MedDRA). La terminologie MedDRA la plus appropriée est utilisée pour décrire une certaine réaction et ses synonymes ainsi que les conditions qui y sont associées.

Les effets indésirables du médicament issus des données des essais cliniques sont classés en fonction de leur fréquence.

Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100 ; rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000. Les effets indésirables du médicament identifiés uniquement en période post-commercialisation, pour lesquels la fréquence n’a pas pu être évaluée, sont listés sous « fréquence inconnue ».

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables issus des données des essais cliniques ou rapportés en période post-commercialisation chez les patients traités par GADOVIST

^§ Hypersensibilité / réactions anaphylactoïdes identifiées uniquement en période post-commercialisation (fréquence inconnue)

^* des cas ayant mis en jeu le pronostic vital et/ou mortels ont été rapportés

⁰ Réactions au point d’injection (différentes sortes) incluant les manifestations suivantes : extravasation au point d’injection, brûlure au point d’injection, sensation de froid au point d’injection, sensation de chaleur au point d’injection, érythème ou éruption au point d’injection, douleur au point d’injection, hématome au point d’injection.

Les réactions d’hypersensibilité sont plus fréquentes chez les patients présentant un terrain allergique.

Des cas isolés de fibrose systémique néphrogénique (FSN) ont été rapportés avec GADOVIST (voir rubrique 4.4)

4.9. Surdosage

La dose journalière maximale testée chez l’homme est 1,5 mmol de gadobutrol par kg de poids corporel.

Aucun signe d’intoxication par surdosage n’a été rapporté à ce jour en clinique.

En cas de surdosage accidentel une surveillance cardiovasculaire (incluant un ECG) et un contrôle de la fonction rénale sont recommandés à titre de précaution.

En cas de surdosage chez les patients présentant une insuffisance rénale, GADOVIST peut être éliminé par hémodialyse. Après 3 séances d’hémodialyse, environ 98 % de l’agent de contraste est éliminé du corps. Toutefois, il n’est pas démontré que l’hémodialyse soit appropriée dans la prévention de la fibrose systémique néphrogénique (FSN).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Produit de contraste paramagnétique, code ATC : V08C A09

L’effet de rehaussement du contraste est dû au gadobutrol, un complexe non ionique associant du gadolinium (III) et un ligand macrocyclique, l’acide dihydroxy-hydroxyméthylpropyl-tétraazacyclododécane-triacétique (butrol).

Aux doses utilisées en clinique, le gadobutrol entraîne un raccourcissement des temps de relaxation des protons dans l’eau tissulaire. A 0,47 T (20 MHz), pH 7 et 40°C, l’effet paramagnétique (relaxivité), déterminé par l’effet du produit sur le temps de relaxation longitudinale des protons (T1) mesuré dans le plasma, est d’environ 5,6 l mmol^-1 sec^-1 et le temps de relaxation spin - spin (T2) est d’environ 6,5 l mmol^-1 sec^-1. Dans un intervalle allant de 0,47 à 2,0 Tesla, la relaxivité ne dépend que légèrement de l’intensité du champ magnétique.

Comme le gadobutrol ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique intacte, il ne s’accumule pas dans le tissu cérébral sain ni dans les lésions ne s’accompagnant pas d’une lésion de la barrière hémato-encéphalique. Quand les concentrations tissulaires locales de gadobutrol sont élevées, l’effet sur le T2 aboutit à une atténuation de l’intensité du signal.

Dans une étude pivot de phase III sur le foie, la sensibilité moyenne combinée pré et post contraste en IRM, pour les patients traités par GADOVIST, a été de 79 % et la spécificité a été de 81 % pour la détection des lésions et la classification des lésions hépatiques malignes suspectes (analyse basée sur les patients).

Dans une étude pivot de phase III sur le rein la sensibilité moyenne a été de 91 % (analyse par patients) et de 85 % (analyse par lésions) pour la classification des lésions rénales malignes ou bénignes. La spécificité moyenne a été de 52 % dans l’analyse basée sur les patients et de 82 % dans l’analyse basée sur les lésions.

L’augmentation de la sensibilité de l’IRM sans contraste à l’IRM combinée pré et post contraste, pour les patients traités par GADOVIST, a été de 33 % dans l’étude sur le foie (analyse basée sur les patients) et 18 % dans l’étude sur le rein (analyse basée sur les patients et analyse basée sur les lésions). L’augmentation de la spécificité de l’IRM sans contraste à l’IRM combinée pré et post contraste, a été de 9 % dans l’étude sur le foie (analyse basée sur les patients) alors qu’il n’y a pas eu d’augmentation de la spécificité dans l’étude sur le rein (analyse par patients et analyse par lésions).

L’ensemble des résultats sont des résultats moyens obtenus par lecture en aveugle lors d’études cliniques.

Une étude de phase I/III, à dose unique, menée chez 140 enfants (âgés de 2 à 17 ans) pour lesquels une IRM du système nerveux central, du foie et des reins ou une angiographie était prévue, a été effectuée. L’efficacité du diagnostic et l’amélioration de la confiance du diagnostic ont été démontrées pour tous les paramètres évalués dans cette étude et il n’y avait pas de différence entre les groupes d’âge. GADOVIST a été bien toléré dans cette étude avec un profil de sécurité du gadobutrol identique à celui de l’adulte.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le gadobutrol injecté par voie intraveineuse se distribue rapidement dans le compartiment extracellulaire. Son taux de liaison aux protéines plasmatiques est négligeable.

Chez l’homme, les paramètres pharmacocinétiques du gadobutrol sont proportionnels à la dose. Après des doses de gadobutrol jusqu’à 0,4 mmol/kg, la concentration plasmatique diminue, après la phase initiale de distribution, avec une demi-vie terminale moyenne de 1,8 heures (entre 1,3 et 2,1 heures), correspondant à la vitesse d’élimination rénale. Les concentrations plasmatiques moyennes de gadobutrol mesurées 2 et 60 minutes après l’injection de 0,1 mmol/kg ont été respectivement de 0,59 mmol/l et 0,3 mmol/l. Plus de 50 % de la dose sont éliminés dans les urines en l’espace de 2 heures et plus de 90 % en l’espace de 12 heures. A la dose de 0,1 mmol de gadobutrol par kg, 100,3 ± 2,6 % de la dose (en moyenne) sont excrétés dans les 72 heures suivant l’administration. Chez les sujets sains, la clairance rénale du gadobutrol est de 1,1 à 1,7 mL min^-1 kg^-1, c’est-à-dire comparable à la clairance rénale de l’inuline, ce qui indique que le gadobutrol est essentiellement éliminé par filtration glomérulaire. L’excrétion fécale représente moins de 0,1 % de la dose. Aucun métabolite n’est détecté dans le plasma ni dans les urines.

Caractéristiques des populations de patients spécifiques

Population pédiatrique

Une étude de phase I/III, à dose unique, menée chez 140 enfants (âgés de 2 à 17 ans) pour lesquels une IRM du système nerveux central, du foie et des reins ou une angiographie était prévue, a été effectuée.

L’étude a démontré que le profil pharmacocinétique global du gadobutrol chez les enfants de plus de 2 ans est similaire à celui observé chez les adultes.

Les paramètres pharmacocinétiques tels que la clairance totale (CLtot), l’aire sous la courbe (AUC) et le volume de distribution (V) ont augmenté avec le poids corporel. Ni l’âge, ni le sexe n’ont montré d’effet additionnel indépendant sur la pharmacocinétique. La quantité de gadobutrol excrétée dans l’urine dans les 6 heures suivant l’injection était de 98,7 % (en moyenne) de la dose administrée, confirmant ainsi l’excrétion rénale rapide du gadobutrol même chez la population pédiatrique.

Population âgée (âgée de 65 ans ou plus)

En raison des modifications physiologiques de la fonction rénale liées à l’âge, chez des volontaires âgés sains (âgés de 65 ans ou plus), l’exposition systémique a été augmentée d’environ 33 % (chez l’homme) et 54% (chez la femme) et la demi-vie terminale d’environ 33 % (chez l’homme) et 58 % (chez la femme). La clairance plasmatique est réduite d’environ 25 % (chez l’homme) et de 35% (chez la femme), respectivement. L’élimination dans les urines de la dose administrée a été complète chez tous les volontaires après 24 heures et il n’y avait aucune différence entre les volontaires sains âgés et non âgés.

Insuffisance rénale

Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale, la demi-vie sérique de gadobutrol est prolongée en raison de la filtration glomérulaire réduite. La demi-vie terminale moyenne a été prolongée à 5,8 heures chez les patients en insuffisance rénale modérée (30 < CL_CR < 80 ml/min) et prolongée à 17,6 heures chez les patients en insuffisance rénale sévère non dialysés (CL_CR < 30 ml/min). La clairance sérique moyenne a été réduite à 0,49 ml/min/kg chez les patients atteints d’une insuffisance légère à modérée (30 < CL_CR < 80 ml/min) et à 0,16 ml/min/kg chez les patients insuffisants sévères non dialysés (CL_CR < 30 ml/min).

L’élimination complète dans les urines a été observée chez les patients atteints d’une insuffisance légère à modérée dans les 72 heures. Chez les patients en insuffisance rénale sévère environ 80 % de la dose administrée a été éliminée des urines dans les 5 jours (voir également rubriques 4.2 et 4.4).

Chez les patients sous dialyse, le gadobutrol a été presque entièrement éliminé après la troisième dialyse.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques, provenant des essais pharmacologiques classiques de tolérance, de toxicité à doses réitérées et de génotoxicité, n'ont mis en évidence aucun signe évocateur d’un risque quelconque chez l'homme.

Les études animales de toxicité sur la reproduction à doses intraveineuses réitérées ont révélé un retard de développement embryonnaire chez le rat et le lapin et une augmentation de la mortalité embryonnaire chez le rat, le lapin et le singe à des doses allant de 8 à 16 fois (en fonction de la surface du corps) ou de 25 à 50 fois (en fonction du poids) au-delà de la dose à visée diagnostique chez l’homme. On ignore si ces effets peuvent également se produire après l’injection d’une dose unique.

Le gadobutrol radiomarqué administré par voie intraveineuse à des rates en période d'allaitement a été transmis aux nouveau-nés par le lait à une dose ne dépassant pas 0, 1 % de la dose injectée.

Chez le rat l’absorption après administration orale s’est avérée être très faible et elle atteint environ 5% en fonction de la dose excrétée dans les urines.

Les études pharmacologiques pré-cliniques de tolérance cardiovasculaire, ont montré selon la dose administrée, une augmentation transitoire de la pression artérielle et de la contractilité du myocarde. Ces effets n’ont pas été observés chez l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Calcobutrol sodique

Trométamol

Acide chlorhydrique 1N

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Durée de conservation dans le conditionnement commercialisé:

3 ans.

Durée de conservation après la première ouverture du récipient:

Il faut jeter toute solution injectable qui n'a pas été utilisée lors d'un examen. La stabilité physico-chimique du produit après ouverture a été démontrée pendant 24 heures à 25°C. Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être immédiatement utilisé. En cas d'utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation après première ouverture sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si l'ouverture du récipient a eu lieu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

Les règles suivantes s'appliquent aux flacons pour perfusion contenant 65 mL:

Après l'ouverture du flacon dans des conditions aseptiques, GADOVIST reste stable pendant au moins 8 heures à 25°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Les conditions de conservation des produits après première ouverture sont décrites dans la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 flacon (verre type I) avec un bouchon (élastomère chlorobutylé) et un opercule en aluminium verni sur faces internes et externes contenant 7,5 mL, 15 mL ou 30 mL de solution injectable.

1 flacon pour perfusion (verre type II) avec un bouchon (élastomère chlorobutylé) et un opercule en aluminium verni sur faces internes et externes contenant 65 mL de solution injectable.

Conditionnements de:

1 et 10 flacons

1 et 10 flacons pour perfusion

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit de contraste restant après un examen doit être éliminé.

Tout produit inutilisé ainsi que tout déchet devra être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAYER SANTE

220, AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 355 583-3: 7, 5 mL en flacon (verre). Boîte de 1.

· 562 945-8: 7,5 mL en flacon (verre). Boîte de 10.

· 355 585-6: 15 mL en flacon (verre). Boîte de 1.

· 562 946-4: 15 mL en flacon (verre). Boîte de 10.

· 355 586-2: 30 mL en flacon (verre). Boîte de 1.

· 562 947-0: 30 mL en flacon (verre). Boîte de 10.

· 355 587-9: 65 mL en flacon (verre). Boîte de 1.

· 562 948-7: 65 mL en flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.