RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 28/03/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EPIRUBICINE PANMEDICA 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 2 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

1 flacon pour perfusion d'EPIRUBICINE PANMEDICA contenant 5 ml de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

1 flacon pour perfusion d'EPIRUBICINE PANMEDICA contenant 10 ml de solution à diluer pour perfusion contient 20 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

1 flacon pour perfusion d'EPIRUBICINE PANMEDICA contenant 25 ml de solution à diluer pour perfusion contient 50 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

1 flacon pour perfusion d'EPIRUBICINE PANMEDICA contenant 100 ml de solution à diluer pour perfusion contient 200 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Excipient à effet notoire: sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution transparente, rouge foncé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· carcinomes mammaires,

· cancer avancé de l'ovaire,

· cancer du poumon à petites cellules,

· cancer gastrique,

· sarcome avancé des tissus mous.

4.2. Posologie et mode d'administration

EPIRUBICINE PANMEDICA est administré par voie intraveineuse uniquement.

La sûreté et l'efficacité de l'épirubicine chez les enfants n'ont pas été établies.

Administration intraveineuse

Il est recommandé d'administrer l'épirubicine par perfusion intraveineuse continue d'une solution saline, après avoir vérifié que l'aiguille est correctement placée dans la veine. Veillez à prendre les précautions nécessaires pour éviter l'extravasation (voir rubrique 4.4). En cas d'extravasation, l'administration doit être interrompue immédiatement.

Dose conventionnelle

Lorsque l'épirubicine est employée seule, le dosage recommandé chez les adultes est 60-90 mg/m² de surface corporelle. L'épirubicine doit être injectée par voie intraveineuse pendant 3 à 5 minutes. La dose doit être administrée à intervalles réguliers de 21 jours, selon l'état hématologique du patient et la fonction de sa mœlle épinière.

Si des signes de toxicité apparaissent, notamment une neutropénie/fièvre neutropénique et une thrombocytopénie sévères (pouvant persister au 21^ème jour), il peut être nécessaire de modifier la dose ou de reporter l'administration de la nouvelle dose.

Dose élevée

Dans le cadre d'un traitement à forte dose, l'épirubicine peut être administrée par bol intraveineux pendant 3 à 5 minutes ou par perfusion pendant 30 minutes maximum.

Cancer du poumon à petites cellules

Lorsque l'épirubicine est employée seule dans le cadre d'un traitement à forte dose du cancer du poumon, celle-ci devrait être administrée selon le régime suivant:

· cancer du poumon à petites cellules (jusque-là non traité): 120 mg/m² le 1^er jour, toutes les trois semaines.

Cancer du sein

Dans le traitement adjuvant du cancer du sein précoce chez les patientes présentant des ganglions lymphatiques positifs, les doses intraveineuses recommandées varient de 100 mg/m² (dose unique le 1^er jour) à 120 mg/m² (deux doses distinctes administrées le 1^er et 8^ème jour) toutes les 3 à 4 semaines, en association avec du cyclophosphamide et du 5-fluorouracil en intraveineuse et du tamoxifène par voie orale.

Les doses plus faibles (60-75 mg/m² pour un traitement conventionnel et 105-120 mg/m² pour un traitement à forte dose) sont recommandées pour les patientes chez lesquelles une chimiothérapie ou radiothérapie antérieure, l'âge ou une infiltration néoplasique de la mœlle épinière ont entraîné une détérioration de la fonction de la mœlle épinière. La dose totale par cycle peut être divisée de manière à être administrée pendant 2 à 3 jours successifs.

Les doses suivantes d'épirubicine sont fréquemment utilisées dans le cadre de monothérapies et de polychimiothérapies pour le traitement de diverses tumeurs, comme indiqué ci-dessous:

Polychimiothérapie

Si l'épirubicine est employée en association avec d'autres produits cytotoxiques, la dose doit être réduite en conséquence. Les doses fréquemment administrées figurent dans le tableau ci-dessus.

Lors de l'établissement des doses maximales cumulées d'épirubicine (en général: 720 - 1 000 mg/m²), tout traitement concomitant comprenant éventuellement des médicaments cardiotoxiques doit être pris en compte.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale modérée ne semble pas nécessiter une réduction de la dose compte-tenu de la quantité limitée d'épirubicine qui passe par cette voie. Cependant, un ajustement du dosage peut s'avérer nécessaire chez les patients présentant une créatinémie >5mg/dL.

Atteinte hépatique

La principale voie d'élimination de l'épirubicine est le système hépatobiliaire. En présence d'une atteinte hépatique, la dose devrait être réduite selon le schéma suivant:

L'épirubicine est contre-indiquée:

· chez les patients qui ont démontré une hypersensibilité à la substance active ou à l'un ou l'autre des excipients;

· en présence d'une myélosuppression marquée consécutive à l'administration antérieure d'agents anti-néoplasiques ou d'une radiothérapie;

· chez les patients ayant reçu des doses maximales cumulées d'autres anthracyclines, tels que la doxorubicine ou la daunorubicine;

· en cas d'insuffisance cardiaque ou d'antécédents d'insuffisance cardiaque (notamment l'insuffisance cardiaque de classe IV selon la classification de la NYHA, l'infarctus aigu du myocarde et les infarctus antérieurs associés à une insuffisance cardiaque résiduelle de classe III ou IV NYHA, les maladies cardiaques inflammatoires aigues, l'arythmie avec des conséquences hémodynamiques graves);

· en cas d'infections systémiques aigues;

· en cas d'atteinte hépatique grave;

· en cas d'inflammation aigue de la muqueuse de la bouche, du pharynx, de l'œsophage et de l'appareil gastrointestinal;

· chez les patientes qui allaitent (voir aussi rubrique 4.6);

· en association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'épirubicine devrait uniquement être administrée sous la surveillance d'un médecin qualifié doté d'une expérience dans l'utilisation des agents chimiothérapeutiques. Les installations de diagnostic et de traitement devraient être facilement accessibles en vue de la gestion du traitement et des éventuelles complications liées à la myélosuppression, en particulier à la suite d'un traitement préconisant l'administration de doses élevées d'épirubicine.

Les hommes et les femmes doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement. Les hommes souhaitant avoir des enfants devraient être informés sur les possibilités de cryopréservation (voir aussi rubrique 4.6).

L'extravasation de l'épirubicine dans les tissus périveineux pendant l'injection peut entraîner des lésions sévères des tissus environnants et une nécrose tissulaire. L'injection dans les petits vaisseaux ou les injections répétées dans la même veine peuvent également entraîner une sclérose veineuse.

Les divers paramètres de laboratoire et la fonction cardiaque doivent être attentivement contrôlés avant d'entreprendre le traitement initial par épirubicine.

Pendant toute la durée du traitement par épirubicine, la numération-formule sanguine (globules rouges, globules blancs, plaquettes sanguines) et la numération des neutrophiles devraient être étroitement surveillées avant et pendant chaque cycle de traitement. La leucopénie et la neutropénie sont en général passagères, atteignent leur nadir de 10 à 14 jours après le traitement et auront généralement cédé le 21^ème jour. Celles-ci sont néanmoins plus sévères lorsque les doses administrées sont élevées. La thrombocytopénie (< 100 000 plaquettes/mm³) est rare, y compris suite à l'administration de doses élevées d'épirubicine.

Avant de recevoir un traitement par épirubicine, les patients doivent s'être remis des effets toxiques aigus, comme la stomatite ou la mucite.

Lors de l'établissement de la dose maximale cumulée d'épirubicine, tout traitement concomitant supposant l'administration de médicaments cardiotoxiques devrait être prise en considération. Une dose cumulée de 900-1000 mg/m² ne devrait être dépassée qu'avec une extrême prudence aussi bien dans le cadre d'un traitement conventionnel que d'un traitement à fortes doses d'épirubicine. Au-delà de ce seuil, le risque d'une insuffisance cardiaque congestive irréversible est considérablement majoré. Il est recommandé de réaliser un ECG avant et après chaque cycle de traitement. Toutes altérations du tracé de l'ECG, telles qu'un aplatissement ou une inversion de l'onde T, un abaissement du segment S-T, ou le début d'arythmies, généralement passagères et réversibles, ne doivent pas nécessairement être considérées comme des indications justifiant l'arrêt du traitement par ce produit. Il est rare que l'administration de doses cumulées <900 mg/m² entraîne une toxicité cardiaque. Cependant, la fonction cardiaque doit être étroitement surveillée pendant la durée du traitement afin de minimiser le risque d'insuffisance cardiaque décrit pour les autres anthracyclines. En cas d'insuffisance cardiaque, le traitement par épirubicine devrait être interrompu.

La cardiomyopathie consécutive à l'administration d'anthracyclines est associée à une diminution continue de la tension du QRS, une prolongation anormale de l'intervalle systolique (PEP/FEVG) et une diminution de la fraction d'éjection. La surveillance cardiaque des patients recevant un traitement par épirubicine est extrêmement importante, et il est recommandé d'évaluer la fonction cardiaque par des techniques non invasives. Les altérations d'électrocardiogramme (ECG) peuvent indiquer une cardiomyopathie induite par les anthracyclines, mais l'ECG n'est pas une méthode sensible ou spécifique qui permet de détecter une cardiotoxicité consécutive à l'administration d'anthracyclines. Il est possible de réduire le risque d'atteinte cardiaque grave en mesurant régulièrement la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) pendant le traitement, pour interrompre immédiatement celui-ci au premier signe d'altération fonctionnelle. Parmi les méthodes d'évaluation convenant à la mesure répétée de la FEVG figurent l'angiographie isotopique MUGA (ventriculographie scintigraphique par la méthode «multigated ») et l'échocardiographie. Il est recommandé d'évaluer la fonction cardiaque au début en jumelant l'ECG à une angiographie MUGA ou à une échocardiographie, surtout en présence de facteurs de risque favorisant la cardiotoxicité. L'évaluation répétée de la FEVG par angiographie isotopique MUGA ou échocardiographie est d'autant plus importante chez les patients recevant des doses cumulées d'anthracyclines plus fortes. La technique d'évaluation employée devrait être la même pendant toute la durée du suivi. En présence de facteurs de risque, en particulier avant l'administration d'anthracyclines ou d'anthracénédione, la surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement stricte.

En ce qui concerne les autres agents cytotoxiques, l'épirubicine peut entraîner une hyperuricémie causée par la rapide destruction des cellules néoplasiques. Pour détecter ce phénomène et réagir en conséquence, il importe donc de surveiller le taux d'acide urique dans le sang. L'hydratation, l'alcalinisation des urines et l'administration d'allopurinol en vue de prévenir l'hyperuricémie peuvent permettre de minimiser les complications possibles d'un syndrome de lyse tumorale.

Une insuffisance cardiaque peut survenir plusieurs semaines après l'arrêt du traitement par épirubicine et peut ne pas réagir à un traitement médical spécifique. Le risque potentiel de cardiotoxicité peut être majoré chez les patients, qui ont reçu une radiothérapie concomitante ou antérieure visant la région péricardique ou médiastinale et/ou qui reçoivent un traitement médical supposant l'administration de produits thérapeutiques cardiotoxiques (voir rubrique 4.5).

Avant d'entreprendre le traitement par épirubicine, et si possible pendant toute la durée du traitement, il faut évaluer la fonction hépatique (transaminases SGOT, SGT, phosphatase alcaline, bilirubine), (voir rubrique 4.2).

L'épirubicine peut donner une coloration rouge aux urines pendant un ou deux jours après l'administration.

Il devrait être notifié aux patients que c'est une réaction normale au médicament et qu'il n'y a pas lieu de s'inquiéter.

Il n'est en général pas recommandé d'associer ce médicament avec des vaccins vivants atténués, la phénytoïne (voir rubrique 4.5).

Il est déconseillé de mélanger ce produit à quelque autre produit, en particulier avec l'héparine qui est susceptible d'entraîner la formation d'un précipité.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Il est déconseillé de mélanger EPIRUBICINE PANMEDICA 2 mg/ml solution pour perfusion avec d'autres produits thérapeutiques. Cependant, l'épirubicine peut être employée en association avec d'autres agents anticancéreux. Il est néanmoins nécessaire de surveiller les patients en raison du risque de toxicité additive, notamment de myélotoxicité et de toxicité gastro-intestinale.

Des interactions médicamenteuses ont été observées avec la cimétidine, le dexvérapamil, le dexrazoxane, le docétaxel, l'interferon α2b, le paclitaxel et la quinine.

Le dexvérapamil peut modifier la pharmacocinétique de l'épirubicine et éventuellement majorer ses effets dépresseurs sur la mœlle épinière.

L'administration antérieure de doses élevées (900 mg/m² et 1200 mg/m²) de dexrazoxane peut augmenter la clairance systémique de l'épirubicine et entraîner une augmentation de l'exposition systémique (AUC).

Une étude a révélé que le docétaxel pouvait accroître la concentration des métabolites d'épirubicine lorsqu'il est administré immédiatement après l'épirubicine.

L'administration concomitante d'interferon α2b peut entraîner une réduction de la demi-vie terminale d'élimination et de la clairance totale de l'épirubicine.

Le paclitaxel peut modifier la pharmacocinétique de l'épirubicine et de ses métabolites (épirubicinol). Une étude menée sur la toxicité hématologique a révélé que celle-ci était plus élevée lorsque le paclitaxel est administré avant l'épirubicine plutôt qu'après. Une autre étude a démontré que l'épirubicine réduit la clairance du paclitaxel.

La quinine peut accélérer la distribution initiale de l'épirubicine dans les tissus et influer sur la répartition de l'épirubicine par les globules rouges.

La cimétidine 400 mg b.i.d administrée avant l'épirubicine 100 mg/m² toutes les 3 semaines a augmenté de 50 % l'exposition systémique de l'épirubicine et de 41 % celle de l'épirubicinol (dernière valeur de p<0,05). L'exposition systémique du 7-deoxydoxorubicinol aglycone et le débit sanguin rénal n'ont enregistré aucune diminution; une éventuelle diminution de l'activité du cytochrome P-450 ne permet donc pas d'expliquer ces résultats.

L'épirubicine utilisée en association avec d'autres agents cytotoxiques peut induire une myélotoxicité additive.

Il faut garder à l'esprit la possibilité d'une atteinte marquée de l'hématopoïèse en cas de (pré-) traitement incluant des médicaments agissant sur la mœlle épinière (à savoir les agents cytostatiques, la sulphonamide, le chloramphénicol, le diphénylhydantoin, les dérivés d'amidopyrine, les agents antirétroviraux).

Le risque potentiel de cardiotoxicité peut être majoré chez les patients qui ont reçu un traitement concomitant préconisant l'administration d'agents cardiotoxiques (ex. 5-fluorouracil, cyclophosphamide, cisplatin, taxanes), ou une radiothérapie concomitante (ou antérieure) de la région médiastinale.

Si l'épirubicine est employée en association avec d'autres médicaments pouvant causer une insuffisance cardiaque (ex. bloqueurs des canaux calciques), il faut surveiller la fonction cardiaque pendant toute la durée du traitement. L'épirubicine est principalement métabolisée par le foie; tout médicament administré en association avec l'épirubicine agissant sur la fonction hépatique peut également avoir un effet sur la métabolisation ou la pharmacocinétique de l'épirubicine et, donc, sur son efficacité et/ou sa toxicité.

Il est en général déconseillé d'utiliser ce produit en association avec les vaccins vivants atténués.

Interactions communes à tous les cytotoxiques

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ses affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anti-cancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

(voir rubrique 4.3):

· Vaccin contre la fièvre jaune: risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

(voir rubrique 4.4):

· Vaccins vivants atténués (excepté la fièvre jaune): risque de maladie systémique, potentiellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

4.6. Grossesse et allaitement

Fertilité

L'épirubicine peut avoir des effets génotoxiques. Il est donc recommandé aux hommes recevant un traitement par épirubicine de ne pas procréer pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement, et de se renseigner sur les possibilités de conservation de sperme avant d'entreprendre le traitement en raison du risque d'infertilité lié au traitement par épirubicine.

Il est déconseillé aux femmes de tomber enceinte pendant le traitement par épirubicine. Les hommes comme les femmes devraient utiliser une méthode contraceptive efficace pendant la durée du traitement et pendant six mois après la fin du traitement.

Grossesse

L'épirubicine peut avoir des effets tératogènes et, si elle est administrée aux femmes enceintes, elle peut entraîner une fausse couche, être embryotoxique et causer la mort du fœtus. Pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre, les médicaments cytostatiques devraient uniquement être utilisés sur indication stricte et lorsque les bienfaits potentiels du traitement pour la mère l'emportent sur les risques possibles pour le fœtus. Il importe d'informer les femmes pouvant avoir des enfants sur les risques potentiels pour le fœtus, si elles tombaient enceintes pendant le traitement par épirubicine. Celles-ci devraient utiliser une méthode contraceptive efficace pendant la durée du traitement.

Allaitement

Nous ne savons pas à ce jour si l'épirubicine est excrétée dans le lait maternel, mais nous ne pouvons exclure un risque pour le nourisson. L'allaitement devrait être interrompu pendant la durée du traitement par épirubicine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucun évènement indésirable particulier affectant l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été rapporté.

L'épirubicine peut néanmoins causer des nausées et des vomissements, qui peuvent provisoirement altérer l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de la fréquence de leur survenue, comme suit: Très fréquents (≥1/10); Fréquents (≥1/100, <1/10); Peu fréquents (≥1/1,000, <1/100); Rares (≥10,000, <1/1,000); Très rares (<1/10,000); Fréquence inconnue (les données disponibles ne permettent pas d'évaluer la fréquence de survenue de ces effets indésirables).

De fortes doses d'épirubicine ont été administrées en toute sécurité chez un nombre élevé de patients non traités présentant diverses tumeurs solides, et les effets indésirables observés étaient les mêmes que ceux survenus après l'administration de doses conventionnelles, à l'exception d'une neutropénie sévère réversible (< 500 neutrophiles/mm3 pour < 7 jours) survenue chez une majorité de patients. Seuls quelques patients ont dû être hospitalisés et recevoir un traitement de soutien pour des complications infectieuses graves à fortes doses.

4.9. Surdosage

Les très fortes doses uniques d'épirubicine peuvent entraîner un dysfonctionnement myocardique aigu en moins de 24 heures et une myélosuppression sévère dans un délai de 10 à 14 jours. Le traitement permettant de soutenir le patient pendant cette période comprend des mesures telles que l'administration d'antibiotiques, la transfusion sanguine et des soins en isolement.

Lors des traitements par anthracyclines, des insuffisances cardiaques ont été observées jusqu'à 6 mois après le surdosage. Il convient de surveiller étroitement les patients et d'adopter les schémas de traitement conventionnels si des signes d'insuffisance cardiaque se manifestent. L'épirubicine n'est pas dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique:anthracyclines et apparentées,, code ATC:L01BB03

L'épirubicine est un antibiotique cytotoxique actif de la classe des anthracyclines. Le mécanisme d'action de l'épirubicine est lié à sa capacité à se lier à l'ADN. Des études de culture de cellules ont révélé une pénétration cellulaire rapide, une localisation dans le noyau et une inhibition de la synthèse des acides nucléiques et une mitose. L'épirubicine s'est révélée active contre un large éventail de tumeurs expérimentales, y compris les leucémies L1210 et P388, les sarcomes SA180 (solides et ascitiques), le mélanome B16, le carcinome mammaire, le carcinome pulmonaire de Lewis et le carcinome du côlon 38. Elle s'est également révélée active contre les tumeurs humaines transplantées chez des souris nudes athymiques (mélanome, et carcinomes mammaires, pulmonaires, prostatiques et ovariens).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration intraveineuse de 60-150 mg/m² d'épirubicine chez les patients présentant des fonctions hépatiques et rénales normales, la décroissance plasmatique est triphasique: une première phase très rapide, une phase intermédiaire et une phase finale d'élimination lente de demi-vie d'environ 40 heures. Ces doses restent dans les limites de la linéarité pharmacocinétique à la fois en termes de clairance plasmatique et de voie métabolique. Entre 60 et 120 mg/m², la pharmacocinétique est linéaire; les doses de 150 mg/m² se situent en marge de la linéarité. Les principaux métabolites isolés sont l'épirubicinol (épirubicine 13-hydroxylée) et les glucuronides de l'épirubicine et de l'épirubicinol.

Les études pharmacocinétiques menées chez les patients atteints d'un carcinome de la vessie ont révélé que les taux plasmatiques de l'épirubicine après instillation intravésicale sont généralement bas (<10 ng/ml). Nous ne pouvons donc conclure à une résorption systémique significative. Chez les patients atteints de lésions des muqueuses de la vessie (ex. tumeur, cystite, opérations), on peut escompté un taux de résorption plus élevé.

L'épirubicine se distingue de la doxorubicine par la glucuronidation en 4', qui peut expliquer l'élimination plus rapide de l'épirubicine et sa plus faible toxicité.

Les taux plasmatiques du principal métabolite, le 13-hydroxy-dérivé (ou épirubicinol), restent invariablement inférieurs à ceux du produit inchangé et évoluent parallèlement.

L'épirubicine est principalement éliminée par le foie. Les valeurs élevées de la clairance plasmatique (0,9 l/min) traduisent une élimination lente due à une distribution importante dans les tissus. Entre 9 et 10 % de la dose administrée sont excrétés dans les urines dans un délai de 48 heures.

Les voies biliaires constituent la principale voie d'élimination puisque environ 40 % de la dose administrée sont récupérés dans la bile au bout de 72 heures. Le produit ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

5.3. Données de sécurité préclinique

L'administration répétée d'épirubicine visant le système hémolyphopoïétique, l'appareil digestif, les reins, le foie et les organes reproductifs chez le rat, le lapin et le chien a révélé que l'épirubicine était également cardiotoxique chez ces animaux.

L'épirubicine, comme les autres anthracyclines, s'est révélée mutagène, génotoxique, embryotoxique et carcinogénique chez les rats.

Des études péri/postnatales chez le rat indiquent des effets nocifs sur la progéniture après emploi de doses cliniques. Nous ne savons pas si l'épirubicine est excrétée dans le lait maternel.

Aucunes malformations n'ont été observées chez les rats ou les lapins mais, comme les autres produits anthracyclines et cytotoxiques, l'épirubicine doit être considérée comme potentiellement tératogène.

Les études chez l'animal indiquent que l'épirubicine présente un index thérapeutique plus favorable et une plus faible toxicité systémique et cardiaque que la doxorubicine.

Une étude de la tolérance locale chez les rats et les souris a révélé que l'extravasation de l'épirubicine entraîne une nécrose tissulaire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, lactate de sodium en solution, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH) et eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Il est recommandé d'éviter tout contact prolongé entre le produit thérapeutique et une quelconque solution alcaline, sous peine d'hydrolyse (dégradation) de la substance active. Une incompatibilité physique du produit avec l'héparine a été rapportée. Ce produit thérapeutique ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, exceptés ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant la première ouverture: 3 ans.

Après dilution: Le produit doit être utilisé immédiatement après sa dilution. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml, 10 ml, 25 ml ou 100 ml en flacon (verre incolore de type I) muni d'un bouchon (chlorobutyl) serti par une capsule (Aluminium) avec disque en polypropylène.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Il est recommandé d'administrer l'épirubicine en injectant lentement le produit dans une tubulure de perfusion IV où coule librement une solution de chlorure de sodium (0,9 %) ou de glucose (5 %) pendant 3 à 20 minutes. Cette technique permet de réduire au minimum le risque de thrombose ou d'extravas ation périveineuse, qui peut entraîner des cellulites graves, une vésication et une nécrose tissulaire, et permet d'assurer le nettoyage de la veine après l'administration. L'injection en bolus direct est déconseillée en raison du risque d'extravasation pouvant survenir même en présence d'un retour sanguin adéquat après aspiration via le piston de la seringue (voir rubrique 4.4).

Précautions de manipulation

En raison de la nature toxique de ce produit, les recommandations suivantes sont données:

· Le personnel doit avoir reçu la formation nécessaire quant aux techniques de manipulation du produit.

· Il est déconseillé aux femmes enceintes de manipuler ce produit.

· Le personnel chargé de préparer la solution d'épirubicine doit porter des vêtements protecteurs adéquats, notamment lunettes de protection, calot, blouse, gants et masque jetables.

· Il convient de définir une zone spécifiquement réservée à la manipulation du produit (en particulier sous une hotte à flux laminaire vertical). Le plan de travail doit être recouvert de papier absorbant doublé de plastique.

· L'ensemble du matériel utilisé pour l'administration ou le nettoyage, y compris les gants, doit être collecté dans des sacs poubelles conçus pour recevoir les déchets dangereux et destinés à être incinérés à très hautes températures.

· En cas de déversement accidentel ou de fuite, verser une solution d'hypochlorite de sodium (1 % de chlorure disponible), puis rincer à l'eau.

· L'ensemble du matériel de nettoyage doit être rincé de la même façon avant d'être jeté.

· En cas de contact avec la peau ou les yeux, laver immédiatement la région touchée à l'eau et au savon, ou au bicarbonate de soude, ou rincer abondamment l'œil touché à l'eau claire, puis consulter un médecin.

· Toujours se laver les mains après avoir retiré les gants.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FAIR-MED HEALTHCARE GmbH

Planckstrasse 13

22765 HAMBURG

Allemagne

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 575 138-9 ou 34009 575 138 9 4: 5 ml en flacon (verre).

· 575 139-5 ou 34009 575 139 5 5: 10 ml en flacon (verre).

· 575 140-3 ou 34009 575 140 3 7: 25 ml en flacon (verre).

· 575 142-6 ou 34009 575 142 6 6: 100 ml en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.