RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 06/05/2013
TRAMADOL ZYDUS 50 mg, gélule
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chlorhydrate de tramadol .................................................................................................................... 50 mg
Pour une gélule.
Excipient: lécithine de soja.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Gélule.
Gélules opaques (taille 4), jaunes et vertes, imprimées «TK» en noir.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des douleurs modérées à intenses.
4.2. Posologie et mode d'administration
La posologie du tramadol doit être adaptée à l'intensité de la douleur et à la réponse clinique de chaque patient.
Adulte et enfant de plus de 15 ans
Douleurs aiguës:
50 à 100 mg (1 à 2 gélules) 3 à 4 fois par jour.
Chez les patients de faible poids, la posologie devrait être de 0,7 mg/kg.
La durée du traitement est déterminée par le besoin clinique.
Douleurs chroniques:
La dose initiale est de 50 mg ou 100 mg (1 ou 2 gélules) suivie de 50 ou 100 mg (1 ou 2 gélules) toutes les 4-6 heures, selon l'intensité de la douleur.
La nécessité de prolonger le traitement doit être réévaluée à intervalles réguliers (des syndromes de dépendance et de sevrage ont été rapportés).
La dose maximale quotidienne est de 400 mg/jour.
Patients âgés
Les doses usuelles peuvent être utilisées, mais l'intervalle entre les prises doit être de 9 heures.
Toutefois, lors d'études chez des volontaires de plus de 75 ans, la demi-vie d'élimination du tramadol après administration orale a été augmentée de 17%.
Insuffisance rénale/dialyse rénale
L'élimination du tramadol peut être prolongée. La posologie initiale usuelle peut être utilisée, mais chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 30 ml/min, augmenter l'intervalle entre les prises à 12 heures.
Le tramadol n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min).
Insuffisance hépatique
L'élimination du tramadol peut être prolongée; réduire la dose unitaire de moitié ou augmenter l'intervalle entre les prises à 12 heures.
En cas d'insuffisance hépatique sévère, le tramadol est contre-indiqué.
Enfants de moins de 15 ans:
Le tramadol n'est pas recommandé.
Mode d'administration
Voie orale.
· Hypersensibilité connue au tramadol ou aux autres composants de la gélule.
· Intoxication aiguë avec des produits dépresseurs du système nerveux central (alcool, hypnotiques, analgésiques centraux, opioïdes, psychotropes).
· Traitement simultané ou récent (arrêt de moins de 15 jours) par les IMAO (voir rubrique 4.5).
· Insuffisance hépatique sévère.
· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min).
· Insuffisance respiratoire sévère.
· Epilepsie non contrôlée par un traitement adapté.
· Association avec la buprénorphine, la nalbuphine et la pentazocine (voir rubrique 4.5).
· Le tramadol ne doit pas être administré de façon prolongée (pas plus de 2 ou 3 jours) au cours de l'allaitement.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le tramadol ne doit être utilisé qu'avec prudence et après évaluation du rapport bénéfice-risque dans les situations suivantes:
· Symptômes de sevrage. A doses thérapeutiques, le tramadol peut provoquer des symptômes de sevrage à l'arrêt de traitement. Un cas sur 8000 patients a été signalé.
· Dépendance au produit et abus. Ces cas ont été rarement signalés et sont moins fréquents que les réactions de sevrage. Le besoin clinique en traitement analgésique doit être évalué régulièrement.
· Chez les patients prédisposés à la dépendance ou aux abus médicamenteux, le traitement doit être de courte durée et administré sous surveillance médicale.
· Le tramadol n'est pas adapté au traitement de sevrage ou de substitution chez les patients présentant une dépendance aux opioïdes. Le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage de la morphine.
· Le tramadol doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un traumatisme crânien, une augmentation de la pression intracrânienne, une insuffisance hépatique (le métabolisme du tramadol et de son métabolite actif est diminué), une insuffisance rénale (la durée et le taux d'élimination du tramadol et de son métabolite actif sont diminués), des troubles de la conscience, et chez les patients prédisposés à présenter des troubles convulsifs ou en état de choc.
· En cas de dépression respiratoire ou chez les patients prenant des médicaments dépresseurs du système nerveux central, le tramadol peut diminuer l'activité respiratoire et augmenter la résistance des voies aériennes. L'administration du tramadol doit être prudente chez les patients susceptibles de présenter une dépression respiratoire ou recevant des médicaments susceptibles d'induire une dépression respiratoire.
· La prise de carbamazépine et la consommation d'alcool sont déconseillées en association avec le traitement par le tramadol (voir rubrique 4.5).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine, pentazocine)
Possibilité de diminution de l'effet antalgique du tramadol (agoniste pur) avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.
+ IMAO sélectifs ou non
Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique: diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion, coma.
En cas de traitement récent par les IMAO, respecter un délai de 15 jours avant la mise en route d'un traitement par tramadol.
+ Alcool
Majoration par l'alcool de l'effet dépresseur du SNC des analgésiques centraux.
L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
+ Carbamazépine
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de tramadol.
Associations à prendre en compte
+ Autres dérivés morphiniques (y compris antitussifs et traitements de substitution), benzodiazépines, barbituriques
Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.
+ Autres dépresseurs du système nerveux central
Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
+ Inhibiteurs du CYP2D6, tels que paroxétine, fluoxétine, quinidine, ritonavir
Risque d'augmentation de la concentration plasmatique du tramadol et de diminution de la concentration du métabolite actif.
· Le risque de convulsions peut augmenter en cas d'association du tramadol avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotononine (ISRS), les antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques et les médicaments abaissant le seuil épileptogène (voir rubrique 4.4.)
· La prudence est recommandée en cas d'association du tramadol avec les dérivés coumariniques (par exemple, la warfarine); des cas d'augmentation de l'INR et des ecchymoses chez certains patients ont été rapportés.
· Des cas isolés de syndrome sérotoninergique ont été rapportés en cas d'association du tramadol à doses thérapeutiques avec d'autres agents sérotoninergiques tels que les les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotononine (ISRS). Le syndrome sérotoninergique peut se manifester par des symptômes tels que confusion, agitation, fièvre, sueurs, ataxie, hyperréflexie ostéotendineuse, myoclonie et diarrhée. L'arrêt du traitement par les agents sérotoninergiques permet une amélioration rapide.
Par mesure de précaution, le tramadol ne doit pas être administré aux femmes enceintes.
Chez l'homme, il n'y a pas de données suffisantes pour évaluer la sécurité du tramadol pendant la grossesse.
L'administration de tramadol avant ou pendant l'accouchement n'affecte pas la contractilité utérine.
Comme avec tout analgésique opioïde:
· l'utilisation chronique du tramadol peut entraîner, à n'importe quelle dose, un syndrome de sevrage chez le nouveau-né,
· en fin de grossesse, de fortes doses, même en traitement court, peuvent entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né.
Chez l'animal, les études n'ont pas montré d'effet tératogène, mais à fortes doses, on constate une fœtotoxicité secondaire à une maternotoxicité (voir rubrique 5.3.).
Le tramadol et ses métabolites passent en petites quantités dans le lait maternel. Un nourrisson peut ingérer 0,1% de la dose administrée à la mère.
Une dose unique de tramadol ne nécessite pas l'interruption de l'allaitement.
Si une administration répétée pendant plus de 2 ou 3 jours est nécessaire, l'allaitement doit être interrompu.
Si un traitement à long terme est indiqué, l'allaitement est contre-indiqué cf. rubrique 4.3.).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le tramadol peut provoquer une somnolence et cet effet peut être potentialisé en cas d'absorption concomitante de boissons alcoolisées ou de médicaments dépresseurs du système nerveux central.
Les patients ambulatoires doivent être avertis qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines si cet effet se manifeste.
Troubles du système immunitaire
Effets indésirables rares (>1/10 000, <1/1 000): réactions anaphylactiques à type d'urticaire, œdème de Quincke, bronchospasme, et exceptionnellement, choc anaphylactique pouvant être mortel.
Ces réactions allergiques peuvent également se manifester par une dyspnée, une difficulté respiratoire et un angio-œdème (œdème de la cavité buccale, du pharynx et du larynx).
Troubles de la nutrition et du métabolisme
Effets indésirables rares (>1/10 000, <1/1 000): modification de l'appétit.
Troubles psychiques
Effets indésirables rares (>1/10 000, <1/1 000): troubles neuropsychiques dépendant de la réactivité individuelle et essentiellement chez les personnes âgées, à type de confusion et exceptionnellement à type d'hallucinations ou délire.
Des cas d'euphorie, de troubles du sommeil et de cauchemars ont également été rapportés.
On peut observer des effets indésirables psychiques à la suite de l'administration de tramadol, variant en intensité et en nature selon la personnalité du patient et la durée du traitement. Il s'agit de modification de l'humeur (habituellement exaltation, occasionnellement dysphorie), modification de l'activité (le plus souvent, un arrêt, occasionnellement une augmentation) et des modifications des capacités sensorielles et cognitives (par exemple de la capacité décisionnelle, troubles de la perception).
Troubles du système nerveux
Effets indésirables très fréquents (>1/10): vertiges.
Effets indésirables fréquents (>1/100, < 1/10): somnolence, céphalées, sueurs, asthénie, paresthésie et tremblements.
Effets indésirables rares (>1/10 000, < 1/1000): convulsions, surtout en cas de traitement à fortes doses ou en association avec des médicaments abaissant le seuil épileptogène (voir rubrique 4.4).
Troubles de la vue
Effets indésirables rares (>1/10 000, < 1/1000): vision floue.
Troubles cardiovasculaires
Effets indésirables peu fréquents (>1/1000, <1/100): troubles de la régulation cardiovasculaire, tachycardie, hypotension, palpitations, syncope.
Effets indésirables rares (>1/10 000, < 1/1000): augmentation de la pression artérielle et bradycardie.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Une dépression respiratoire peut survenir si les doses administrées dépassent largement les doses recommandées, ou si d'autres médicaments dépresseurs centraux sont administrés de façon concomitante (voir rubrique 4.5.). Bien que la relation n'ait pas été clairement établie, une aggravation d'un asthme préexistant a été rapportée.
Troubles digestifs
Effets indésirables très fréquents (>1/10): nausées, vomissements.
Effets indésirables fréquents (>1/100, < 1/10): sécheresse buccale, constipation en cas de traitement prolongé, douleurs abdominales.
Effets indésirables peu fréquents (>1/1000, <1/100): irritation gastro-intestinale (sensation de tension ou de ballonnement de l'estomac) et nausée.
Troubles hépato-biliaires
Des cas isolés d'élévation du taux des enzymes hépatiques ont été rapportés lors de l'administration de tramadol.
Troubles cutanés et sous-cutanés
Effets indésirables peu fréquents (>1/1000, <1/100): réactions cutanées (rash, prurit, urticaire).
Effets indésirable très rares (< 1/10 000): rougeurs.
Troubles musculaires
Effets indésirables rares (>1/10 000, < 1/1000): faiblesse musculaire.
Troubles urinaires et rénaux
Effets indésirables rares (>1/10 000, < 1/1000): troubles mictionnels à type de dysurie ou rétention urinaire.
Sevrage et dépendance
Une dépendance et des réactions de sevrage ont été signalées. Les réactions de sevrage typiques aux opiacés comprennent: agitation, anxiété, nervosité, tremblements, insomnie, hyperkinésie et symptômes gastro-intestinaux.
Les symptômes de surdosage sont typiques des autres analgésiques opioïdes et comprennent: myosis, vomissements, collapsus cardio-vasculaire, sédation et coma, convulsions et dépression respiratoire.
Les premiers gestes thérapeutiques seront le maintien des fonctions respiratoire et cardio-vasculaire. La naloxone doit être utilisée en cas de dépression respiratoire; les convulsions peuvent être contrôles par le diazépam.
Le tramadol est très peu éliminé par hémodialyse et par hémofiltration. En conséquence, le traitement d'une intoxication aiguë au tramadol par hémodialyse ou par hémofiltration n'est pas recommandé.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
ANALGESIQUE OPIOIDE
Code ATC: N02AX02 (N: système nerveux central).
Le tramadol est un analgésique synthétique à action centrale. C'est un agoniste pur non-sélectif des récepteurs opioïdes mu, delta et kappa, doté d'une plus grande affinité pour le récepteur mu. Les autres mécanismes qui peuvent contribuer à son effet analgésique sont l'inhibition du recaptage neuronal de la noradrénaline et une augmentation de la libération de la sérotonine. L'activité opioïde du tramadol provient de la faible affinité de la substance mère aux récepteurs opioïdes mu et d'une plus forte activité du métabolite actif, le O-desméthyltramadol. Comparé à la morphine, l'activité du tramadol est équivalente à 1/10 à 1/6 de celui de la morphine; le tramadol n'a pas d'effet dépresseur respiratoire quand il est administré à doses analgésiques. La motricité gastro-intestinale n'est pas affectée. L'effet sur le système cardio-vasculaire est minime. Chez l'homme, la contribution du métabolite actif à l'effet analgésique du tramadol est inconnue. Le tramadol a un effet antitussif. Les études réalisées chez l'animal ont montré un potentiel de dépendance réduit par rapport à celui de la morphine et à un potentiel de tolérance très faible.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le tramadol racémique est presque complètement absorbé après administration orale. Après administration orale unique d'une dose de 50 à 100 mg, la biodisponibilité est comprise entre 70 et 90 %.
Après administration orale répétée toutes les 6 heures, de 50 à 100 mg, l'état d'équilibre est rapidement atteint en 36 heures environ et la biodisponibilité augmente, dépassant 90 %. La prise concommitante d'aliments ne modifie pas de façon significative le taux ni la capacité d'absorption du tramadol. La concentration plasmatique maximale après administration orale de 100 mg de tramadol est d'environ 300 ng/ml (Cmax) et est atteinte en 2 heures environ. La concentration plasmatique moyenne du O-déméthyltramadol était de 55 + 20 ng/ml et a été observée trois heures environ après administration.
L'inhibition de l'un ou des deux types d'iso-enzymes CYP3A4 (par exemple, par le kétoconazole ou l'érythromycine) et CYP2D6 (par exemple, par la fluoxétine, la paroxétine, la quinidine ou le ritonavir) impliqués dans la biotransformation du tramadol peut affecter la concentration plasmatique du tramadol ou de son métabolite actif; le même effet est attendu avec les inducteurs enzymatiques (rifampicine, phénytoïne). Jusqu'à maintenant, aucune interaction significative au plan clinique n'a été rapportée.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 20% et le volume de distribution est important: 2,6 et 2,9 l/kg respectivement chez les hommes et les femmes, après administration d'une dose de 100 mg par voie I.V. Le tramadol traverse la barrière placentaire et est retrouvé en petite quantité dans le lait maternel (environ 0,1 % de la dose administrée à la mère).
Métabolisme
Le tramadol est en grande partie métabolisé après administration par voie orale. Environ 30 % de la dose est éliminé dans les urines sous forme inchangée et 60 % sous forme de métabolites. Le métabolisme est essentiellement hépatique, par déméthylation N- et O- glucuronidation et sulfatation. Un seul métabolite, le O-déméthyltramadol, est actif du point de vue pharmacologique.
Elimination
La demi-vie de la phase terminale se situe entre 5 et 7 heures chez les sujets sains; 90 % du tramadol administré est métabolisé, principalement par le foie. Un des dérivés déméthylés possède des propriétés analgésiques, et sa demi-vie est presqu'égale à celle du tramadol. Le tramadol et ses métabolites sont principalement éliminés par voie rénale (95 %). Le reste est éliminé dans les selles.
En cas d'insuffisance rénale, la clairance du tramadol diminue proportionnellement à la clairance de la créatinine, la demi-vie est de 12 heures environ.
En cas d'insuffisance hépatique, la clairance du tramadol diminue proportionnellement à la gravité de l'insuffisance hépatique.
Le tramadol étant éliminé par métabolisation et par voie rénale, la demi-vie terminale risque d'être prolongée en cas d'atteinte hépatique ou rénale.
Groupes particuliers de patients
Chez les volontaires de moins de 75 ans, la pharmacocinétique du tramadol est très peu modifiée par l'âge; chez les patients de plus de 75 ans, la demi-vie est légèrement plus longue.
La O-déméthylation est catalysée par l'enzyme CYP2D6. Cette enzyme est absente chez 5 à 10 % des Caucasiens dits « métaboliseurs lents ». Chez ces patients, les concentrations plasmatiques du tramadol sont plus élevées et les concentrations du O-déméthyltramadol sont réduites.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études classiques de sécurité pharmacologiques, de toxicité à doses réitérées, de génotoxicité ou de carcinogénicité n'ont pas révélé de risques particuliers pour l'homme.
Chez l'animal, les signes d'intoxication qui apparaissent après administration répétée à doses élevées sont compatibles avec une intoxication morphinique.
La fertilité et le potentiel de reproduction n'ont pas été affectés.
Aucun effet tératogène n'est apparu lors d'études chez la souris, le rat et le lapin.
Les études de reproduction ont mis en évidence une élévation du taux de mortalité néo-natale, un retard du développement de certains organes et un retard d'ossification, pour des doses très supérieures à celles utilisées en clinique.
Des retards transitoires de croissance et de comportement ont été signalés chez les petits des rates qui ont pu mettre bas.
Amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.
Enveloppe de la gélule : gélatine, oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171), indigotine (E132).
Encre d'impression noire : gomme laque, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol.
Sans objet.
3 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
Conserver à une température ne dépassant pas + 30ºC.
Conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité.
A conserver dans l'emballage extérieur (plaquettes thermoformées), à l'abri de l'humidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
7, 10, 20, 28, 30, 50, 100, 112 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/PVC/PVDC).
7, 10, 20, 28, 30, 50, 100, 112 gélules en flacon «securitainer» (polypropylène) avec bouchon (polyéthylène).
200 gélules en flacon (polyéthylène) avec bouchon (polypropylène).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ZYDUS FRANCE
25, RUE DES PEUPLIERS
ZAC LES HAUTES PATURES - PARC D'ACTIVITES DES PEUPLIERS
92000 NANTERRE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 357 126-9 ou 34009 357 126 9 1: 7 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 357 127-5 ou 34009 357 127 5 2: 10 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 357 128-1 ou 34009 357 128 1 3: 20 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 357 129-8 ou 34009 357 129 8 1: 28 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 357 130-6 ou 34009 357 130 6 3: 30 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 357 131-2 ou 34009 357 131 2 4: 50 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 563 492-7 ou 34009 563 492 7 2: 100 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 563 493-3 ou 34009 563 493 3 3: 112 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 357 132-9 ou 34009 357 132 9 2: 7 gélules en flacon securitainer (polypropylène).
· 357 133-5 ou 34009 357 133 5 3: 10 gélules en flacon securitainer (polypropylène).
· 357 134-1 ou 34009 357 134 1 4: 20 gélules en flacon securitainer (polypropylène).
· 357 135-8 ou 34009 357 135 8 2: 28 gélules en flacon securitainer (polypropylène).
· 357 136-4 ou 34009 357 136 4 3: 30 gélules en flacon securitainer (polypropylène).
· 357 137-0 ou 34009 357 137 0 4: 50 gélules en flacon securitainer (polypropylène).
· 563 495-6 ou 34009 563 495 6 2: 100 gélules en flacon securitainer (polypropylène).
· 563 496-2 ou 34009 563 496 2 3: 112 gélules en flacon securitainer (polypropylène).
· 576 208-0 ou 34009 576 208 0 6: 200 gélules en flacon (polyéthylène) avec bouchon (Polypropylène).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.