RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 02/05/2013
COPAXONE 20 mg/ml, solution injectable en seringue préremplie
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Glatiramère base ............................................................................................................................... 18 mg
sous forme d'acétate de glatiramère* ................................................................................................... 20 mg
Pour une seringue préremplie.
*L'acétate de glatiramère est l'acétate d'un polypeptide synthétique composé de 4 acides aminés naturels: acide L-glutamique, L-alanine, L-tyrosine et L-lysine avec une fraction molaire moyenne de respectivement 0,129 - 0,153, 0,392 - 0,462, 0,086 - 0,100 et 0,300 - 0,374. Le poids moléculaire moyen de l'acétate de glatiramère est compris entre 5 000 et 9 000 daltons.
Les séquences en acides aminés sont non définies et aléatoires.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution injectable en seringue préremplie.
4.1. Indications thérapeutiques
L'acétate de glatiramère est indiqué pour réduire la fréquence des poussées chez les patients ambulatoires (c'est-à-dire qui peuvent marcher seuls) atteints de sclérose en plaques évoluant par poussées de type récurrente/rémittente caractérisée dans les études cliniques par au moins 2 poussées récurrentes de troubles neurologiques au cours des 2 années précédentes. Il n'a pas été démontré d'effet bénéfique de l'acétate de glatiramère sur la progression du handicap.
L'acétate de glatiramère n'est pas indiqué dans le traitement des formes progressives d'emblée ou secondairement progressives de sclérose en plaques.
Ce médicament est indiqué chez les patients ayant présenté un seul événement démyélinisant et qui sont considérés à haut risque de développer une sclérose en plaques cliniquement définie (voir rubrique 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
La posologie recommandée chez l'adulte est de 20 mg d'acétate de glatiramère (une seringue préremplie de 1 ml) administrés par voie sous-cutanée une fois par jour (voir rubrique 6.6).
L'instauration et le renouvellement du traitement par l'acétate de glatiramère doivent être réalisés sous la surveillance d'un neurologue.
En l'état actuel des connaissances, la durée de traitement ne peut être précisée.
La décision d'un traitement de longue durée sera prise sur la base d'une évaluation clinique personnalisée au cas par cas par le médecin traitant.
Utilisation chez l'enfant et l'adolescent:
Aucune étude clinique contrôlée, prospective, randomisée ou pharmacocinétique n'a été réalisée chez l'enfant ou l'adolescent.
Cependant quelques données publiées suggèrent que le profil de sécurité de COPAXONE chez l'adolescent âgé de 12 à 18 ans traité par 20 mg d'acétate de glatiramère en sous- cutanée tous les jours est comparable à celui observé chez l'adulte.
Il n'existe pas assez d'information disponible sur l'utilisation de l'acétate de glatiramère chez l'enfant de moins de 12 ans et par conséquent, l'acétate de glatiramère ne doit pas être utilisé dans cette population.
Utilisation chez le sujet âgé:
L'acétate de glatiramère n'a pas été étudié chez le sujet âgé.
Utilisation chez l'insuffisant rénal:
L'acétate de glatiramère n'a pas été étudié chez l'insuffisant rénal (voir rubrique 4.4).
Les patients doivent être formés à la technique d'auto-injection. La première injection doit être réalisée sous la surveillance, pendant au moins 30 minutes, d'un personnel de santé. Un site d'injection différent doit être choisi chaque jour, ce qui réduira les risques d'irritation ou de douleur au site d'injection. Les sites pour auto-injection comprennent l'abdomen, les bras, les hanches et les cuisses.
L'acétate de glatiramère est contre-indiqué chez les patients avec antécédents d'hypersensibilité à l'acétate de glatiramère ou aux autres composants du produit.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L'acétate de glatiramère doit être administré uniquement par voie sous-cutanée. Les voies intraveineuse ou intramusculaire ne doivent pas être utilisées.
L'instauration et le suivi du traitement par l'acétate de glatiramère doivent être effectués par un médecin neurologue.
Le médecin traitant doit expliquer au patient que dans les minutes suivant l'injection de l'acétate de glatiramère, une réaction transitoire peut survenir associée à au moins l'un des symptômes suivants: vasodilatation (bouffée vasomotrice), oppression thoracique, dyspnée, palpitations ou tachycardie. Ces symptômes sont généralement transitoires et disparaissent spontanément sans autre séquelle. Si un effet indésirable sévère est observé, le patient doit immédiatement arrêter le traitement par l'acétate de glatiramère et contacter son médecin ou un service médical d'urgence. Il conviendra d'instaurer un traitement symptomatique adapté.
Les patients à risque de telles réactions n'ont pu être identifiés. Cependant, la prudence est requise lorsque l'on administre l'acétate de glatiramère à des patients ayant des antécédents de troubles cardiaques. Ces patients doivent être suivis régulièrement durant le traitement.
Des convulsions et/ou des réactions d'hypersensibilité graves (réactions anaphylactoïdes) ou allergiques (telles que bronchospasme ou urticaire) ont été rarement rapportées.
Dans le cas de réactions graves, un traitement approprié devra être instauré et le traitement par l'acétate de glatiramère devra être suspendu.
Des augmentations de transaminases ont été observées avec ce produit, il conviendra donc d'être vigilant et de contrôler les transaminases au décours du traitement (voir rubrique 4.8).
Des anticorps anti-acétate de glatiramère ont été détectés dans le sérum de patients traités par COPAXONE. Un taux maximal d'anticorps a été observé sous traitement, après 3 à 4 mois en moyenne, puis ce taux a diminué et s'est stabilisé à un niveau légèrement supérieur par rapport à la valeur initiale.
Les études disponibles ne permettent pas de savoir si ces anticorps anti-acétate de glatiramère sont de type neutralisant ou si leur présence pourrait altérer l'efficacité clinique de l'acétate de glatiramère.
Cependant, et contrairement aux interférons bêta, l'efficacité de COPAXONE, dans la SEP de type récurrente/rémittente, n'a pas été démontrée sur la progression du handicap sur 2 ans, ni sur la gravité des poussées.
Chez les patients insuffisants rénaux, la fonction rénale doit être surveillée tant qu'ils sont traités par l'acétate de glatiramère. Bien que l'existence de dépôt glomérulaire de complexes immuns n'ait pas été démontrée, la possibilité ne peut en être exclue.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d'interactions n'a été menée.
Il n'y a pas de données sur une éventuelle interaction avec les interférons bêta. En l'absence de données cliniques, l'association n'est pas recommandée.
Une augmentation de l'incidence des réactions aux sites d'injection a été observée chez les patients traités par l'acétate de glatiramère recevant simultanément des corticostéroïdes.
Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal.
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de l'acétate de glatiramère lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
En conséquence, l'utilisation de l'acétate de glatiramère est déconseillée pendant la grossesse.
En raison de l'absence de données de passage de COPAXONE dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé au cours du traitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
Dans toutes les études cliniques, des réactions aux sites d'injection ont été fréquemment observées et ont été rapportées par la grande majorité des patients traités par l'acétate de glatiramère. Dans les études contrôlées, le pourcentage de patients rapportant ces réactions au moins une fois était plus important dans les groupes traités par l'acétate de glatiramère par rapport au groupe placebo (82 % versus 48 %). Les réactions aux sites d'injection les plus fréquemment rapportées sont: érythème, douleur, induration, prurit, œdème, inflammation.
Une lipodystrophie localisée au site d'injection a été fréquemment rapportée et les lésions peuvent être irréversibles. Ce risque peut être prévenu en alternant les sites d'injection (voir rubrique 4.2)
Des cas de nécrose au site d'injection ont été rarement rapportés.
Des réactions immédiates post-injection ont été décrites. Elles comprenaient au moins un ou plusieurs des symptômes suivants: vasodilatation, oppression thoracique, dyspnée, palpitation ou tachycardie. Une telle réaction peut survenir dans les minutes qui suivent l'injection de l'acétate de glatiramère. Au moins un symptôme caractérisant cette réaction immédiate post-injection a été rapporté une fois par au moins 41% des patients recevant l'acétate de glatiramère comparé à 20 % pour les patients du groupe placebo.
Tous les effets indésirables, rapportés plus fréquemment chez les patients traités par COPAXONE que chez ceux recevant le placebo, sont présentés dans le tableau suivant. Ces résultats sont issus de 3 études pivots en double aveugle contre placebo, où 269 patients souffrant de sclérose en plaques ont reçu COPAXONE et 271 ont reçu un placebo pendant une durée allant jusqu'à 35 mois.
Des effets indésirables rares (≥ 1/10.000, < 1/1000) et très rares (< 1/10.000) ont été rapportés chez des patients atteints de sclérose en plaques traités par l'acétate de glatiramère lors d'études cliniques en ouvert ou en pharmacovigilance. Ces effets indésirables comprennent des réactions anaphylactoïdes, des convulsions, des réactions allergiques telles que bronchospasme et urticaire, des modifications de la numération leucocytaire et des taux élevés des enzymes hépatiques.
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SYSTEME ORGANE |
Très fréquent |
Fréquent |
Peu fréquent |
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Infections et infestations |
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Herpès, candidose vaginale |
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Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes) |
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Néoplasme cutané bénin |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Lymphadénopathie |
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Affections du système immunitaire |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Gain de poids |
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Affections psychiatriques |
Anxiété |
Nervosité |
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Affections du système nerveux |
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Syncope, tremblements |
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Affections oculaires |
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Troubles visuels |
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Affections cardiaques |
Palpitations |
Tachycardie |
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Affections vasculaires |
Vasodilatation |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Dyspnée |
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Affections gastro-intestinales |
Nausées |
Vomissements |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Rash, sueurs |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Douleur thoracique, réaction site injection, douleur |
Frissons, œdème visage, œdème |
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Quelques cas de surdosage avec l'acétate de glatiramère (jusqu'à 80 mg) ont été rapportés. Les effets indésirables éventuellement observés sont déjà mentionnés dans la rubrique 4.8.
Il n'existe pas de données cliniques pour des doses supérieures à 80 mg d'acétate de glatiramère.
En cas de surdosage, le patient doit être suivi et un traitement symptomatique doit être instauré.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique: AUTRES CYTOKINES ET IMMUNOMODULATEURS, Code ATC: L03AX13.
L'acétate de glatiramère est un agent immunomodulateur. Chez l'animal, il a été montré que cette molécule était efficace dans la guérison, la prévention et la réduction de l'intensité des formes aiguës et rémittentes d'encéphalomyélite allergique expérimentale (EAE) chez la souris, le rat, le cobaye, le lapin et le primate (singe Rhésus et babouin). Le suivi de l'IRM cérébrale a montré la réduction de la formation de nouvelles lésions (à la fois en séquences pondérées T1 ou T2) deux mois après le début du traitement.
Un total de 269 patients ont été traités par l'acétate de glatiramère dans trois études cliniques contrôlées. La première était une étude d'une durée de deux ans sur 50 patients (l'acétate de glatiramère 20 mg n = 25, placebo n = 25) ayant reçu un diagnostique de SEP récurrente/rémittente selon les critères standard de l'époque avec au moins deux poussées récurrentes de troubles neurologiques au cours des deux années précédentes. La deuxième étude a appliqué les mêmes critères d'inclusion et comprenait 251 patients traités pendant au moins 2 ans (l'acétate de glatiramère 20 mg n = 125, placebo n= 126).
La troisième, une étude de 9 mois comprenant 239 patients (acétate de glatiramère 20 mg n = 119, placebo n = 120) avait les mêmes critères d'inclusion que la première et la seconde étude avec le critère supplémentaire suivant: les patients devaient avoir au moins une lésion rehaussée au gadolinium sur l'IRM de screening.
L'acétate de glatiramère a un effet statistiquement significatif sur la diminution du nombre de poussées après deux ans de traitement contre placebo (diminution d'environ 30 % du nombre moyen de poussées versus placebo soit une différence de 0,5 poussées sur deux ans). Cet effet est confirmé par une diminution d'environ 30 % des principaux paramètres de suivi des lésions en IRM.
Il n'a pas été démontré d'effet bénéfique de l'acétate de glatiramère sur la progression du handicap chez les patients atteints de sclérose en plaques évoluant par poussée.
Il n'a pas été démontré qu'un traitement par l'acétate de glatiramère ait un effet bénéfique sur la durée ou la gravité des poussées.
Actuellement, il n'y a pas de données démontrant l'intérêt de l'acétate de glatiramère chez les patients atteints de sclérose en plaques de forme d'emblée, ou secondairement progressive.
Evénement unique démyélinisant évocateur d'une sclérose en plaques:
Un essai clinique contrôlé sous placebo incluant 481 patients (COPAXONE n=243, placebo n=238) ayant présenté un événement clinique isolé bien défini avec une manifestation neurologique monofocal et des résultats d'IRM hautement évocateurs d'une sclérose en plaques (au moins deux lésions cérébrales au-dessus de 6 mm de diamètre sur l'IRM en T2). Toute maladie autre que la sclérose en plaques expliquant mieux la symptomatologie du patient devait être exclue.
Lors de la phase contrôlée contre placebo sur une période de 3 ans, COPAXONE a permis de retarder, de façon statistiquement significative et cliniquement confirmée, l'évolution vers une sclérose en plaques cliniquement définie (SEPCD) en accord avec les critères de Poser; ceci correspond à une réduction du risque de 45 % (hasard ratio = 0,55, intervalle de confiance à 95 %: 0,40-0,77, p < 0,0005). Une sclérose en plaques cliniquement définie est survenue chez 43 % des patients traités par placebo contre 25 % des patients traités par COPAXONE.
Un effet favorable de COPAXONE contre placebo a aussi été démontré sur 2 paramètres secondaires en IRM: le nombre de nouvelles lésions T2 et le volume des lésions T2.
Une analyse post-hoc a été faîte sur des patients avec différentes caractéristiques de base permettant d'identifier une population à haut risque de développer une seconde poussée de SEP. Chez les sujets présentant à l'IRM au moins une lésion en T1 prenant le gadolinium et 9 lésions ou plus en T2, 50 % du groupe placebo versus 28 % du groupe COPAXONE ont converti en une SEP cliniquement définie au bout de 2,4 ans. Chez les sujets présentant 9 lésions ou plus en T2, 45 % du groupe placebo versus 26 % du groupe COPAXONE ont converti en une SEP cliniquement définie au bout de 2,4 ans. Cependant, l'impact d'un traitement précoce avec COPAXONE sur l'évolution à long terme de la maladie n'est pas connu même dans ces sous-groupes à haut risque car l'étude a été conçue principalement pour évaluer la durée d'apparition d'un second évènement démyélinisant.
Dans tous les cas, le traitement ne devrait être envisagé que pour les patients classés à haut risque de développer une SEP cliniquement définie (critères de McDonald révisés en 2005).
a) Les patients monosymptomatiques sont considérés à haut risque sur les critères IRM suivants:
Critères de dissémination dans l'espace
Mise en évidence d'au moins trois des critères suivants:
· Au moins une lésion Gd+ en T1 ou 9 lésions hyperintenses en T2 (en l'absence de lésion Gd+)
· Au moins une lésion infratentorielle
· Au moins une lésion juxta-corticale
· Au moins 3 lésions périventriculaires
Note: Une lésion médullaire peut être considérée comme équivalente à une lésion infratentorielle. Une lésion médullaire rehaussée par le Gd peut être considérée comme une lésion encéphalique rehaussée par le Gd. La lésion médullaire peut aussi être utilisée pour atteindre le nombre nécessaire de lésions T2 encéphaliques.
Critères de dissémination dans le temps
Deux manières de déterminer la dissémination dans le temps:
1. Détection d'une lésion Gd au moins 3 mois après le début de l'évènement clinique initial, si la lésion ne correspond pas à l'évènement initial.
2. Détection d'une lésion nouvelle en T2 apparue à tout moment après une IRM de référence réalisée au moins 30 jours après l'évènement clinique initial.
b) Chez les patients polysymptomatiques (au moins deux localisations cliniques), seuls les critères de dissémination dans le temps sont requis.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Aucune étude de pharmacocinétique chez les patients traités par 20 mg d'acétate de glatiramère n'a été réalisée.
Les taux sériques de l'acétate de glatiramère ou de ses métabolites chez le volontaire sain après administration d'une prise quotidienne de 60 mg d'acétate de glatiramère par voie sous-cutanée sont faibles ou non détectables.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données précliniques n'indiquent pas de risque particulier sur la base des études de sécurité, de toxicité par doses répétées, de toxicité sur la reproduction, de génotoxicité ou de carcinogénicité. Mais, par manque de données pharmacocinétiques chez l'homme, la correspondance entre l'exposition chez l'homme et chez l'animal ne peut être établie.
Des dépôts de complexes immuns dans les glomérules rénaux ont été rapportés chez un petit nombre de rats et de singes traités pendant au moins 6 mois. Dans une étude d'une durée de 2 ans chez le rat, il n'a pas été observé de dépôt de complexes immuns dans les glomérules rénaux.
Une réaction anaphylactique a été rapportée après administration à des animaux sensibilisés (cobaye et souris). La pertinence de la transposition de ces résultats chez l'homme est inconnue.
Une réaction locale inflammatoire aux sites d'injection après administration répétée a été observée fréquemment chez l'animal, après injection sous-cutanée.
Le pouvoir neutralisant des anticorps anti-copaxone présents chez les animaux traités n'a pas été évalué.
Mannitol, eau pour préparations injectables.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments dans la même seringue.
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur).
A conserver dans le conditionnement primaire d'origine, à l'abri de la lumière.
Ne pas congeler.
Si nécessaire, le produit peut être conservé jusqu'à 1 mois maximum entre 15°C et 25°C. En cas de non-utilisation du produit conservé dans le conditionnement primaire d'origine pendant cette période, il doit être remis au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
1 ml en seringue préremplie (verre de type I). Boîte de 28.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Ce médicament se présente en seringues préremplies prêtes à l'emploi.
La seringue est destinée à un usage unique exclusivement. Tout produit résiduel et déchets doivent être jetés.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
110, esplanade du géneral de gaulle
92931 paris la defense cedex
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 363 840-1: 1 ml en seringue préremplie (verre). Boîte de 28.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I
Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en neurologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.