RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 24/05/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

QUETIAPINE KRKA 150 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de quétiapine (sous forme de fumarate de quétiapine).

Excipient: lactose monohydraté (27,00 mg/comprimé).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rond de couleur blanche à bord biseauté.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la schizophrénie.

Traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.

La quétiapine n'est pas indiquée dans la prévention des récidives des épisodes maniaques ou dépressifs (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

QUETIAPINE KRKA doit être administré deux fois par jour, avec ou sans aliments.

Adultes

Dans le traitement de la schizophrénie, la dose journalière totale pour les quatre premiers jours de traitement est de 50 mg (Jour 1), 100 mg (Jour 2), 200 mg (Jour 3) et 300 mg (Jour 4).

A partir du Jour 4, la dose doit être ajustée dans l'intervalle de doses efficaces de 300 à 450 mg/jour. En fonction de la réponse clinique et de la tolérance du patient, la dose peut être ajustée entre 150 et 750 mg/jour.

Dans le traitement des épisodes maniaques associés au trouble bipolaire, la dose journalière totale pour les quatre premiers jours de traitement est de 100 mg (Jour 1), 200 mg (Jour 2), 300 mg (Jour 3) et 400 mg (Jour 4). Les autres ajustements posologiques, jusqu'à 800 mg/jour au Jour 6, doivent se faire par paliers de 200 mg par jour maximum.

La dose peut être ajustée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance du patient, entre 200 et 800 mg par jour. La dose efficace habituelle se situe entre 400 et 800 mg/jour.

Patients âgés

Comme avec les autres antipsychotiques, la quétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patients âgés, en particulier lors de l'instauration du traitement. L'augmentation des doses pourra se faire plus lentement, et la dose thérapeutique journalière pourra être plus faible que chez les patients plus jeunes, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance du patient. La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine a été réduite de 30 à 50 % chez les sujets âgés, comparée aux patients plus jeunes.

Enfants et adolescents

La tolérance et l'efficacité de la quétiapine n'ont pas été évaluées chez les enfants et les adolescents.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

La quétiapine est métabolisée majoritairement par le foie. De ce fait, elle doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique connue, en particulier durant la période d'initiation du traitement. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, la dose initiale doit être de 25 mg/jour. La dose doit être augmentée quotidiennement par paliers de 25 à 50 mg/jour jusqu'à obtention d'une dose efficace, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance du patient.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

L'administration concomitante d'inhibiteurs du cytochrome P450 3A4, tels que des inhibiteurs de la VIH-protéase, d'antifongiques du type azolé, d'érythromycine, de clarithromycine et de néfazodone, est contre-indiquée (voir aussi rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Troubles cardiovasculaires

La quétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire connue, ou d'autres états les prédisposant à l'hypotension.

La quétiapine peut induire une hypotension orthostatique, surtout pendant l'instauration du traitement; si cela se produit, il conviendra de réduire la dose ou de l'ajuster plus lentement.

Convulsions

Dans les essais cliniques contrôlés, il n'y a eu aucune différence au niveau de l'incidence des convulsions entre les patients traités par la quétiapine et ceux traités par un placebo. Comme avec les autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lors du traitement des patients ayant des antécédents de convulsions.

Symptômes extrapyramidaux

Aux doses thérapeutiques recommandées, les études cliniques contrôlées n'ont pas montré de différence avec le placebo sur la fréquence des symptômes extrapyramidaux.

Dyskinésie tardive

Si des signes et symptômes d'une dyskinésie tardive apparaissent, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par quétiapine devra être envisagé. (voir rubrique 4.8).

Syndrome malin des neuroleptiques

Le syndrome malin des neuroleptiques a été associé au traitement par antispychotiques, y compris la quétiapine (voir rubrique 4.8). Les manifestations cliniques comprennent hyperthermie, altération des facultés mentales, rigidité musculaire, instabilité neurovégétative et augmentation du taux de créatine-phosphokinase.

Dans un tel cas, arrêter le traitement par la quétiapine et instaurer un traitement médical approprié.

Thrombo-embolie veineuse

Des cas de thrombo-embolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec les antipsychotiques. Etant donné que les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque de survenue de TEV doivent être identifiés avant et au cours du traitement par Quetiapine, et des mesures préventives doivent être prises le cas échéant.

Interactions

Voir aussi rubrique 4.5.

L'utilisation concomitante de la quétiapine et de forts inducteurs des enzymes hépatiques, tels la carbamazépine ou la phénytoïne, diminue significativement les concentrations plasmatiques de la quétiapine, ce qui pourrait rendre le traitement par cette dernière moins efficace. Chez les patients recevant un inducteur des enzymes hépatiques, l'instauration d'un traitement par la quétiapine ne doit se faire que si le médecin estime que les bénéfices du traitement par la quétiapine sont supérieurs au risque qu'implique le retrait de l'inducteur des enzymes hépatiques. Il est important que le traitement par l'inducteur soit modifié progressivement et, si requis, qu'il soit remplacé par un non inducteur (par exemple le valproate sodique).

L'utilisation concomitante d'autres neuroleptiques doit être évitée.

Hyperglycémie

Des cas d'hyperglycémie ou d'exacerbation d'un diabète préexistant, ont été rapportés au cours de traitement par la quétiapine. Une surveillance clinique appropriée est recommandée chez les patients diabétiques et chez ceux ayant des facteurs de risque de survenue de diabète sucré (voir également rubrique 4.8).

Allongement de l'intervalle QT

Dans les essais cliniques et lors d'une utilisation conforme au RCP, la quétiapine n'a pas été associée à un allongement persistant de l'intervalle QT en valeur absolue. Cependant, un allongement de l'intervalle QT a été observé lors de surdosage (voir rubrique 4.9).

Comme avec les autres antipsychotiques, la prudence est nécessaire quand la quétiapine est prescrite à des patients présentant une maladie cardiovasculaire ou ayant des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT. Il convient également d'être prudent quand la quétiapine est prescrite en même temps que des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc, et avec des antipsychotiques, en particulier chez les personnes âgées, les patients présentant un syndrome congénital du QT long, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie (voir rubrique 4.5).

Sevrage

Des symptômes de sevrage aigus, incluant des nausées, des vomissements et des insomnies, ont été très rarement décrits après l'arrêt brutal de la prise de médicaments antipsychotiques à des doses élevées. Une réapparition des symptômes psychotiques est également possible et l'émergence de troubles des mouvements involontaires (tels qu'une akathisie, une dystonie et une dyskinésie) a été signalée. Il est donc recommandé de procéder à un sevrage progressif.

Patients âgés présentant une psychose liée à une démence

La quétiapine n'est pas autorisée dans le traitement de la psychose liée à une démence.

Un risque environ trois fois plus important d'effets indésirables cérébrovasculaires a été observé durant les essais randomisés contrôlés contre placebo ayant porté sur une population présentant une démence traitée par certains antipsychotiques atypiques. Le mécanisme de ce risque accru n'est pas connu. Une augmentation du risque ne peut être écartée avec d'autres antipsychotiques ou chez d'autres populations de patients. La quétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patients exposés à des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.

Dans une méta-analyse concernant des antipsychotiques atypiques, il a été rapporté que les patients âgés présentant une psychose liée à une démence sont exposés à un risque plus élevé de mortalité, comparé au placebo. Cependant, dans le cadre de deux études avec la quétiapine contrôlées contre placebo d'une durée de 10 semaines menées avec la même population de patients (n = 710; moyenne d'âge: 83; limites d'âge: 56-99 ans), l'incidence de la mortalité parmi les patients traités par la quétiapine a atteint 5,5 %, comparée à 3,2 % dans le groupe sous placebo. Dans ces études, les causes de ces décès étaient variées et prévisibles dans cette population. Ces données n'ont pas permis d'établir un lien de causalité entre le traitement par la quétiapine et le décès parmi les patients âgés atteints de démence.

Autres informations

Les données d'interaction de la quiétapine avec le divalproex ou le lithium dans le traitement des épisodes maniaques aigus modérés à sévères sont limitées; toutefois, l'association a été bien tolérée (voir rubriques 4.8 et 5.1). Les données montrent un effet additif à la semaine 3. Une autre étude n'a pas montré d'effet additif après un traitement de 6 semaines. Il n'existe pas d'information sur l'administration du traitement d'association pendant plus de 6 semaines.

Lactose

Les comprimés pelliculés de QUETIAPINE KRKA contiennent du lactose. Les patients qui présentent des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, une carence en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

En raison de l'action principale de la quétiapine sur le système nerveux central, elle doit être utilisée avec précaution en cas d'association avec d'autres médicaments à action centrale ainsi qu'avec les boissons alcoolisées.

Le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme de la quétiapine médié par le cytochrome P450. Dans une étude d'interactions chez des volontaires sains, l'administration concomitante de la quétiapine et du kétoconazole, un inhibiteur de l'enzyme CYP3A4, a provoqué l'augmentation de l'ASC de la quétiapine d'un facteur 5 à 8. Par conséquent, l'administration concomitante de la quétiapine et d'inhibiteurs de l'enzyme CYP3A4 est contre-indiquée. Il est également déconseillé de consommer du jus de pamplemousse lors d'un traitement par la quétiapine.

Lors d'une étude à doses multiples chez des patients, destinée à évaluer la pharmacocinétique de la quétiapine administrée avant et pendant un traitement par la carbamazépine (un inducteur connu des enzymes hépatiques), la coadministration de la carbamazépine a significativement augmenté la clairance de la quétiapine. Cette augmentation de la clairance a réduit l'exposition systémique à la quétiapine (mesurée en fonction de l'ASC) en moyenne de 13 % par rapport à l'exposition observée lors de l'administration de la quétiapine seule; chez certains patients la réduction a été même plus importante. La conséquence de cette interaction est que les concentrations plasmatiques peuvent être réduites et affecter l'efficacité du traitement par la quétiapine.

L'administration concomitante de la quétiapine et de la phénytoïne (un autre inducteur des enzymes microsomales) a fortement augmenté la clairance de la quétiapine, d'environ 450 %. Chez les patients traités par un inducteur des enzymes hépatiques, l'instauration d'un traitement par la quétiapine ne doit se faire que si le médecin estime que les bénéfices d'un tel traitement sont supérieurs aux risques qu'implique le retrait de l'inducteur des enzymes hépatiques. Il est important que toute modification du traitement par l'inducteur soit progressive et, si requis, que ce dernier soit remplacé par un non inducteur (par exemple le valproate sodique) (voir aussi rubrique 4.4).

La pharmacocinétique de la quétiapine n'a pas été significativement modifiée par l'administration concomitante d'antidépresseurs tels que l'imipramine (un inhibiteur connu de l'enzyme CYP2D6) ou la fluoxétine (un inhibiteur connu des enzymes CYP3A4 et CYP2D6).

La pharmacocinétique de la quétiapine n'a pas été significativement modifiée par l'administration concomitante des antipsychotiques rispéridone ou halopéridol. L'usage concomitant de la quétiapine et de la thioridazine a augmenté la clairance de la quétiapine de 70 % environ.

La pharmacocinétique de la quétiapine n'a pas été modifiée par l'administration concomitante de la cimétidine.

La pharmacocinétique du lithium n'a pas été modifiée par l'administration concomitante de la quétiapine.

La pharmacocinétique du valproate sodique et de la quétiapine n'a pas été modifiée à un degré cliniquement pertinent lors de l'administration concomitante de ces deux médicaments.

Des études spécifiques d'interactions avec les substances actives cardiovasculaires couramment utilisées n'ont pas été effectuées.

La prudence s'impose lors de l'administration concomitante de la quétiapine et de substances connues pour induire un déséquilibre électrolytique ou un allongement de l'intervalle QTc. La prudence est recommandée lorsque la quétiapine est co-administrée avec d'autres médicaments susceptibles de provoquer un déséquilibre électrolytique comme les diurétiques thiazidiques (hypokaliémie), car ils augmentent le risque d'arythmie maligne.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

La sécurité et l'efficacité de la quétiapine pendant la grossesse n'ont pas été établies.

Jusqu'à présent, les études chez l'animal n'ont révélé aucune influence nocive; les effets potentiels sur le tissu occulaire fœtal n'ont cependant pas été étudiés.

Par conséquent, l'administration de la quétiapine durant la grossesse ne devrait être envisagée uniquement si les bénéfices escomptés prévalent sur les risques encourus.

Suite à des grossesses durant lesquelles la quétiapine avait été administrée, on a observé des symptômes de manque chez les nouveau-nés.

Allaitement

On ne sait pas dans quelle mesure la quétiapine est excrétée dans le lait maternel. En conséquence, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement par quétiapine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Du fait que la quétiapine agisse principalement sur le système nerveux central, elle est susceptible d'altérer les activités nécessitant une vigilance. Par conséquent, il est conseillé aux patients de ne pas conduire des véhicules ou de ne pas utiliser des machines tant que la sensibilité individuelle à ce médicament n'est pas connue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés avec la quétiapine sont: somnolence, vertiges, sécheresse buccale, légère asthénie, constipation, tachycardie, hypotension orthostatique et dyspepsie.

Comme avec les autres antipsychotiques, les effets suivants ont été associés à la quétiapine: prise de poids, syncope, syndrome malin des neuroleptiques, leucopénie, neutropénie et œdème périphérique.

Les fréquences des effets indésirables sont classées ainsi:

¹.Voir rubrique 4.4.

². Une somnolence est possible, en particulier au cours des deux premières semaines de traitement; elle disparaît généralement avec la poursuite du traitement par quétiapine.

³. Les études cliniques contrôlées de la quétiapine ne montrent pas de neutropénie ni d'agranulocytose sévères persistantes. Depuis la mise sur le marché de la quétiapine, un retour à la normale des valeurs hématologiques a été observé à l'arrêt de la quétiapine chez les patients qui présentaient une leucopénie et/ou une neutropénie durant le traitement. Les facteurs de risque de leucopénie et/ou de neutropénie incluent un faible taux de globules blancs préexistant et des antécédents de leucopénie et/ou de neutropénie d'origine médicamenteuse.

⁴. Chez certains patients recevant de la quétiapine, une élévation asymptomatique des taux sériques de transaminases (ALAT, ASAT) ou de gamma-GT a été observée. Ces élévations ont généralement été réversibles lors de la poursuite du traitement par quétiapine.

⁵. Comme d'autres antipsychotiques inhibant les récepteurs alpha1-adrénergiques, la quétiapine peut entrainer une hypotension orthostatique associée à un état vertigineux, une tachycardie et, chez certains patients, une syncope, en particulier pendant la période initiale de titration de la dose (voir rubrique 4.4).

⁶. Une hyperglycémie ou une exacerbation du diabète ont été observées dans de très rares cas.

⁷. La fréquence des effets indésirables repose sur l'expérience post-commercialisation.

⁸. Ces effets sont des effets de classe des neuroleptiques.

⁹. Des cas de thromboembolie veineuse, incluant des cas d'embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde ont été rapportés avec les antipsychotiques.

L'utilisation de quétiapine a été associée à une légère réduction dose-dépendante des taux d'hormones thyroïdiennes, en particulier de T4 totale et de T4 libre. La réduction des taux de T4 totale et de T4 libre était maximale au cours de deux à quatre premières semaines de traitement, sans réduction supplémentaire lors d'un traitement à long terme. Dans presque tous les cas, l'arrêt du traitement par quétiapine a été associé à une inversion des effets sur la T4 totale et la T4 libre, quelle que soit la durée du traitement.

Des baisses plus faibles des taux de T3 et de T3 reverse (rT3) ont été observées à des doses plus élevées uniquement. Les taux de globuline fixant la thyroxine (TBG) sont demeurés inchangés et en général, il n'a pas été observé d'augmentation réciproque des concentrations de thyréostimuline (TSH). Il n'a pas été montré que la quétiapine provoque une hypothyroïdie cliniquement significative.

4.9. Surdosage

Il existe une expérience limitée du surdosage dans les essais cliniques avec la quétiapine. Des doses estimées de quétiapine allant jusqu'à 20 g ont été prises, sans effet mortel et avec un rétablissement sans séquelles. La base de données de pharmacovigilance compte de très rares cas de surdosage de la quétiapine seule ayant conduit au décès, au coma ou à un allongement de l'intervalle QT.

En général, les symptômes sont ceux d'une exagération des effets pharmacologiques connus du médicament, c'est-à-dire une somnolence, une sédation, une tachycardie et une hypotension artérielle.

Il n'existe pas d'antidote spécifique de la quétiapine. En cas d'intoxication grave, la mise en cause de plusieurs médicaments doit être envisagée et il est recommandé d'appliquer des mesures de soins intensifs incluant le maintien de la perméabilité des voies aériennes du patient, une oxygénation et une ventilation adéquates et la surveillance et le maintien du système cardiovasculaire. Bien que l'inhibition de l'absorption n'ait pas été étudiée en cas de surdosage, le lavage gastrique (après intubation chez les patients inconscients) et l'administration de charbon médicinal et d'un laxatif doit être envisagée.

Un suivi et une supervision médicaux étroits doivent être assurés jusqu'au rétablissement du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antipsychotiques; diazépines; oxazépines et thiazépines, Code ATC: N05AH04.

Mécanisme d'action:

La quétiapine est un antipsychotique atypique qui interagit avec une vaste gamme de récepteurs des neurotransmetteurs. La quétiapine possède une affinité pour les récepteurs de la sérotonine (5-HT₂) et les récepteurs D₁ et D₂ de la dopamine dans le cerveau. La quétiapine possède une affinité supérieure pour les récepteurs de la sérotonine (5-HT₂) par rapport aux récepteurs dopaminergiques D2 et l'on pense que cela contribue à ses caractéristiques antipsychotiques et son faible potentiel d'effets indésirables extrapyramidaux (EPS). La quétiapine présente également une grande affinité pour les récepteurs histaminergiques et α1- adrénergiques, une affinité plus faible pour les récepteurs α2-adrénergiques, mais aucune affinité appréciable pour les récepteurs cholinergiques, muscariniques ou aux benzodiazépines.

La quétiapine est active dans les tests d'activité antipsychotique, tels que l'évitement conditionné. Elle inverse les effets des agonistes de la dopamine, qu'ils soient mesurés par une méthode comportementale ou neurophysiologique, et elle élève les concentrations des métabolites de la dopamine, ce qui constitue un signe neurochimique de l'inhibition des récepteurs D₂.

Effets pharmacodynamiques:

Dans les études précliniques de prédiction des EPS, la quétiapine a présenté un profil différent de celui des antipsychotiques classiques. La quétiapine n'augmente pas la sensibilité des récepteurs dopaminergiques D₂ après un traitement à long terme. La quétiapine ne provoque qu'une faible catalepsie aux doses efficaces inhibant les récepteurs dopaminergiques D₂. La quétiapine exerce un effet sélectif sur le système limbique, car après un traitement à long terme une inhibition de la dépolarisation est générée dans les neurones mésolimbiques, mais pas dans les neurones nigrostriés contenant de la dopamine. La quétiapine est à l'origine d'une très faible tendance à la dystonie chez les patients sensibles à l'halopéridol ou chez des singes capucins non traités après un traitement à court ou à long terme. Les résultats de ces études permettent de prédire que la quétiapine possède un très faible potentiel d'EPS. On suppose que les médicaments qui génèrent moins d'EPS auraient également une moindre probabilité de provoquer une dyskinésie tardive (voir rubrique 4.8).

Efficacité clinique:

Les résultats de trois essais cliniques contrôlés versus placebo, utilisant une plage posologique variable de quétiapine chez des patients schizophrènes, n'ont pas montré de différence entre la quétiapine et un placebo en termes d'incidence des EPS ou d'utilisation d'anticholinergiques concomitants. Les résultats d'un essai clinique à dose fixe contrôlé versus placebo, utilisant une plage posologique de quétiapine comprise entre 75 et 750 mg/jour, n'ont pas montré de différence entre la quétiapine et le placebo en ce qui concerne l'incidence des EPS ou l'utilisation d'anticholinergiques concomitants.

Dans quatre essais cliniques contrôlés versus placebo, évaluant des doses de quétiapine allant jusqu'à 800 mg/jour pour le traitement des épisodes maniaques modérés ou sévères (deux en monothérapie et deux en traitement adjuvant en complément du lithium ou du valproate), il n'a pas été observé de différence entre les groupes quétiapine et placebo en ce qui concerne l'incidence des EPS ou l'utilisation concomitante d'anticholinergiques.

L'absence d'induction d'EPS est considérée comme étant une caractéristique des antipsychotiques atypiques.

A la différence de nombreux autres antipsychotiques atypiques, la quétiapine ne produit pas d'élévations prolongées du taux de prolactine, qui est l'une des caractéristiques des substances antipsychotiques atypiques. Dans un essai clinique à doses multiples fixes contrôlé versus placebo mené chez des patients schizophrènes, il n'a pas été observé de différence de taux de prolactine en fin d'étude entre la quétiapine (à travers la plage posologique recommandée) et le placebo.

Deux essais cliniques ont montré que la quétiapine utilisée en monothérapie est plus efficace que le placebo pour la réduction des symptômes de manie chez des patients souffrant d'épisodes maniaques modérés à sévères. Les mesures ont été effectuées après des périodes de traitement de trois et de douze semaines. Aucun résultat n'est disponible en ce qui concerne la surveillance à long terme de l'efficacité de la quétiapine dans la prévention des épisodes maniaques ou dépressifs apparaissant ultérieurement. Seules des informations limitées existent sur l'utilisation concomitante de quétiapine et de valproate ou de lithium pendant trois à six semaines dans le traitement des épisodes maniaques modérés ou sévères. Toutefois, il a été montré que l'utilisation concomitante est bien tolérée. Les résultats de ces études ont montré un effet additif des médicaments pendant la troisième semaine de traitement. Une autre étude n'a pas montré d'effet additif pendant la sixième semaine de traitement. Aucune information n'est disponible sur l'utilisation concomitante de quétiapine et de valproate ou de lithium au-delà de six semaines. La posologie quotidienne moyenne de la quétiapine pendant la dernière semaine de la période de traitement était de 600 mg/jour chez les patients répondant au traitement et environ 85 % de ces patients recevaient une dose quotidienne comprise entre 400 et 800 mg.

Les résultats des essais cliniques ont montré que la quétiapine est efficace lorsqu'elle est administrée deux fois par jour, bien que la demi-vie pharmacocinétique de la quétiapine soit d'environ sept heures. Cela est également corroboré par les résultats d'une étude de tomographie par émission de positons (TEP), qui a montré que l'effet de la quétiapine sur les récepteurs 5-HT₂ et D₂ dure douze heures. L'efficacité et la sécurité d'emploi n'ont pas été étudiées à des doses quotidiennes supérieures à 800 mg/jour.

L'efficacité à long terme de la quétiapine dans la prévention de la récurrence de la maladie n'a pas été vérifiée dans le cadre d'essais cliniques conduits à l'aveugle. Les études menées en ouvert chez des patients atteints de schizophrénie ont montré que la quétiapine maintient l'amélioration clinique lors d'une utilisation continue chez des patients ayant répondu au médicament dès le début de la période d'administration. Ce résultat indique une efficacité à long terme de la quétiapine.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La quétiapine est bien absorbée et fortement métabolisée après administration orale. Les principaux métabolites plasmatiques chez l'homme ne possèdent pas d'activité pharmacologique significative. La biodisponibilité de la quétiapine n'est pas significativement modifiée par l'administration avec des aliments. La demi-vie d'élimination de la quétiapine est d'environ 7 heures. La quétiapine est liée à des protéines plasmatiques à environ 83 %.

Le profil pharmacocinétique de la quétiapine est linéaire et ne diffère pas entre les hommes et les femmes.

La clairance moyenne de la quétiapine chez les sujets âgés est environ 30 à 50 % inférieure à celle observée chez les adultes ayant entre 18 et 65 ans.

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine a été réduite d'environ 25 % chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min/1,73 m²), mais les valeurs individuelles de clairance sont conformes à la plage observée chez les sujets normaux.

La quétiapine est largement métabolisée par le foie, le composé parent comptant pour moins de 5 % du matériel lié au médicament inchangé dans les urines ou les selles, après l'administration de quétiapine marquée par un isotope radioactif. Environ 73 % de la radioactivité sont excrétés dans les urines et 21 % dans les selles. La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine est réduite d'environ 25 % chez les personnes présentant un dysfonctionnement hépatique (cirrhose alcoolique stable). La quétiapine étant fortement métabolisée par le foie, des concentrations plasmatiques supérieures peuvent être attendues chez les patients ayant une insuffisance hépatique et des adaptations de la dose quotidienne peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.2).

Les études in vitro ont établi que le CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme de la quétiapine ayant pour médiateur le cytochrome P450.

Il a été montré que la quétiapine et plusieurs de ses métabolites sont de faibles inhibiteurs des activités 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome P450 humain, mais seulement à des concentrations au moins 10 à 50 fois supérieures à celles observées dans la plage posologique efficace habituelle de 300 à 450 mg/jour chez l'homme. Sur la base de ces résultats obtenus in vitro, il est improbable que la co-administration de la quétiapine et d'autres médicaments conduise à une inhibition cliniquement significative du métabolisme de l'autre médicament ayant pour médiateur le cytochrome P450. Les études animales ont établi que la quétiapine peut induire les enzymes P450. Toutefois, une étude d'interaction spécifique menée chez des patients psychotiques a montré que l'activité du cytochrome P450 n'augmente pas après l'administration de quétiapine.

5.3. Données de sécurité préclinique

L'administration prolongée de quétiapine a été associée à des effets anticipés sur le système nerveux central chez des rats, des chiens et des singes à des niveaux d'exposition similaires ou supérieurs au niveau clinique. Chez les souris, les rats et le signes, des effets morphologiques et fonctionnels réversibles sur le foie, cohérents avec l'induction des enzymes hépatiques, ont été observés. Une hypertrophie des cellules folliculaires de la thyroïde et une baisse simultanée des taux plasmatiques de T₃ ont été observées chez les rats et les singes. Une baisse des concentrations d'hémoglobine et une baisse du nombre de globules rouges et blancs ont également été détectées chez des singes Cynomolgus. La pigmentation d'un certain nombre de tissus, en particulier de la glande thyroïde, n'a pas été associée à de quelconques effets morphologiques ou fonctionnels et l'importance de cette observation en termes de risque chez l'homme est inconnue. Une cataracte triangulaire postérieure observée chez des chiens est compatible avec l'inhibition de la biosynthèse du cholestérol dans le cristallin. Il n'a pas été observé de cataracte chez les singes Cynomolgus ni chez les rongeurs; toutefois, un cristallin trouble chez les singes femelles a été détecté à une dose équivalant à 5,5 fois la dose maximale chez l'homme. La surveillance dans les études cliniques n'a pas révélé d'opacité de la cornée liée au médicament dans l'espèce humaine.

Une série d'études portant sur le potentiel mutagène in vitro et in vivo n'a pas mis en évidence de génotoxicité.

Dans les études de potentiel carcinogène, l'incidence des adénocarcinomes mammaires n'a pas été augmentée chez des rats femelles à des niveaux d'exposition similaires ou supérieurs à l'exposition clinique, après une hyperprolactinémie prolongée. Chez des rats et des souris males, il a été observé une augmentation de l'incidence des adénomes bénins des cellules folliculaires de la thyroïde, compatibles avec les mécanismes connus spécifiques du rongeur résultant de la clairance hépatique accrue de la thyroxine.

La quétiapine n'a pas présenté d'effet tératogène chez des rats et des lapins à des doses correspondant respectivement à 0,3-2,4 et 0,6-2,4 fois la dose humaine maximale.

L'importance possible des réactions indésirables non observées dans les études cliniques, mais observées chez des animaux à des niveaux d'exposition similaires ou supérieurs aux niveaux cliniques, et l'importance potentielle de cette observation en termes de risque chez l'homme, sont inconnues.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé:

Lactose monohydraté, hydrogénophosphate de calcium dihydraté, cellulose microcristalline, povidone, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium.

Pelliculage:

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 4000.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 20, 30, 30 x 1, 50, 60, 90, 100, 100 x 1, 120, 180, 240 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA D.D. NOVO MESTO

SMARJESKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 375 359-1 ou 34009 375 359 1 5: 10 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).

· 375 361-6 ou 34009 375 361 6 5: 20 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).

· 375 362-2 ou 34009 375 362 2 6: 30 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).

· 375 363-9 ou 34009 375 363 9 4: 30 x 1 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).

· 375 364-5 ou 34009 375 364 5 5: 50 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).

· 375 365-1 ou 34009 375 365 1 6: 60 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).

· 375 366-8 ou 34009 375 366 8 4: 90 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).

· 375 367-4 ou 34009 375 367 4 5: 100 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).

· 375 369-7 ou 34009 375 369 7 4: 100 x 1 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).

· 375 370-5 ou 34009 375 370 5 6: 120 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).

· 577 124-5 ou 34009 577 124 5 7: 180 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).

· 577 125-1 ou 34009 577 125 1 8: 240 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.