RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 04/06/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BELARA 0,03 mg/2 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétate de chlormadinone .............................................................................................................. 2,000 mg

Ethinylestradiol ............................................................................................................................. 0,030 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient: lactose monohydraté: 69,5 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rond, de couleur rose clair.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception hormonale orale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Mode d'emploi des comprimés pelliculés:

Un comprimé doit être pris chaque jour à peu près au même moment, (de préférence le soir) pendant 21 jours consécutifs, avec un arrêt de 7 jours entre chaque plaquette. Les règles apparaissent dans les 2 à 4 jours suivant la prise du dernier comprimé. Après l'arrêt de 7 jours, le traitement est poursuivi en entamant la plaquette suivante de BELARA, que les règles soient ou non terminées.

Les comprimés doivent être sortis du blister en face du jour de la semaine indiquée sur la plaquette correspondant à la prise et doivent être avalés, éventuellement avec un peu d'eau. Les comprimés sont pris quotidiennement en suivant le sens des flèches.

Modalités d'instauration du traitement:

Absence de contraception hormonale antérieure (au cours du mois précédent):

La prise du premier comprimé doit commencer le premier jour du cycle naturel de la femme, c'est à dire le premier jour des règles. Si le comprimé est bien pris le premier jour des règles, l'efficacité contraceptive commence dès le premier jour de prise et est maintenue pendant l'arrêt de 7 jours.

La prise du premier comprimé peut également commencer entre le 2^ème et le 5^ème jour des règles, que les règles aient cessé ou non. Dans ce cas, une méthode contraceptive mécanique complémentaire est nécessaire pendant les 7 premiers jours.

Au-delà du 5^ème jour du cycle, la femme doit attendre les prochaines règles pour démarrer la contraception sous BELARA.

Relais d'une autre contraception hormonale:

Relais d'un contraceptif hormonal combiné:

La femme doit prendre le premier comprimé de BELARA le premier jour qui suit l'intervalle habituel sans comprimé, ou à la place du comprimé placebo du précédent contraceptif.

Relais d'un contraceptif par progestatif seul:

Le premier comprimé de BELARA doit être pris le lendemain de l'arrêt de la pilule progestative. Durant les 7 premiers jours, une méthode de contraception mécanique complémentaire doit être utilisée.

Relais d'un contraceptif hormonal injectable ou un implant:

L'administration de BELARA peut commencer le jour du retrait de l'implant, ou le jour prévu pour l'injection suivante s'il s'agit d'une forme injectable.

Cependant, durant les 7 premiers jours, il est recommandé d'utiliser une méthode de contraception mécanique complémentaire.

Après une interruption de grossesse (fausse couche ou avortement) au cours du premier trimestre de grossesse:

Après une interruption de grossesse au cours du premier trimestre de grossesse, la prise de BELARA peut commencer immédiatement. Dans ce cas, aucune méthode contraceptive complémentaire n'est nécessaire.

Après une interruption de grossesse au cours du 2^ème trimestre de grossesse:

Les femmes qui n'allaitent pas peuvent commencer la contraception entre 21 et 28 jours après l'accouchement. Dans ce cas, aucune méthode contraceptive mécanique complémentaire n'est nécessaire.

Si la contraception débute au-delà de 28 jours après l'accouchement, une contraception mécanique complémentaire pendant les 7 premiers jours est nécessaire.

Si des rapports sexuels ont déjà eu lieu, il convient de s'assurer de l'absence d'une grossesse ou d'attendre les premières règles avant de commencer la contraception.

Allaitement (voir section 4.6.):

BELARA ne doit pas être pris au cours de l'allaitement.

Après l'arrêt de BELARA:

Après l'arrêt de BELARA, le premier cycle peut être allongé d'environ 1 semaine.

Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou de plusieurs comprimés

Si l'oubli d'un comprimé est constaté dans les 12 heures, aucune autre méthode contraceptive n'est nécessaire. La femme doit prendre le comprimé oublié dès qu'elle constate cet oubli et prendre les comprimés suivants comme d'habitude.

Si l'oubli est supérieur à 12 heures, l'efficacité de la contraception peut être réduite. Vous devez dans ce cas tenir compte des 2 règles de base suivantes pour choisir la conduite à tenir:

1/ la prise de comprimés ne doit jamais être interrompue pendant plus de 7 jours,

2/ 7 jours de prises ininterrompues sont nécessaires pour obtenir une inhibition correcte de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

Le dernier comprimé oublié devra être pris immédiatement, même si cela implique la prise de 2 comprimés en même temps. Les comprimés suivants devront être pris à l'heure habituelle. Une contraception mécanique complémentaire (par exemple, préservatifs) est cependant nécessaire pendant les 7 jours suivants.

Si les comprimés oubliés correspondent à la première semaine du cycle et si un rapport sexuel a eu lieu dans les 7 jours qui précèdent l'oubli des comprimés (incluant l'intervalle libre), il existe un risque de grossesse. Le risque de grossesse est d'autant plus élevé que le nombre de comprimés oubliés est important ou que la date de l'oubli est proche de la fin de la plaquette.

S'il reste sur la plaquette de BELARA moins de 7 comprimés, la plaquette suivante doit être commencée dès la fin de la plaquette en cours, c'est à dire sans interruption de prise entre les plaquettes. Dans ce cas, les règles n'apparaîtront probablement que lors du cycle suivant; cependant quelques saignements pourront survenir pendant la prise de comprimés. Si, après la fin de la seconde plaquette, les règles n'apparaissent pas, un test de grossesse doit être effectué.

Conduite à tenir en cas de vomissement ou de diarrhées

Si des vomissements ou diarrhées se produisent dans les 4 heures qui suivent la prise d'un comprimé, il est possible que son absorption ne soit pas complète et que l'effet contraceptif ne soit plus assuré. Dans ce cas, se reporter au paragraphe ci-dessus « Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou de plusieurs comprimés »). La prise de BELARA devra continuer.

Comment retarder les hémorragies de privation?

Pour retarder l'hémorragie de privation, la femme doit commencer une nouvelle plaquette sans intervalle libre de 7 jours. Ce décalage des règles peut être maintenu aussi longtemps que la femme le souhaite, jusqu'à la fin de la seconde plaquette. Pendant cette période, des spottings ou des saignements irréguliers peuvent survenir.

La prise régulière de BELARA est alors reprise après un intervalle libre de 7 jours.

Pour décaler les hémorragies de privation à un autre jour de la semaine, la femme peut raccourcir l'intervalle libre du nombre de jours qu'elle souhaite. Plus l'intervalle est court, plus le risque d'absence d'hémorragie de privation est important, avec l'éventualité de spottings et de saignements irréguliers.

4.3. Contre-indications

Une contraception orale combinée (COC) ne devra pas être utilisée si la femme est atteinte de l'une des pathologies suivantes. BELARA devra être interrompu immédiatement si l'un de ces troubles apparaît au cours de son utilisation:

· thromboses veineuses ou artérielles ou antécédents (par ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, infarctus du myocarde, AVC accident vasculaire cérébral);

· prodromes ou premiers signes de thromboses, thrombophlébites ou symptômes emboliques (par ex. attaque ischémique, angine de poitrine);

· opérations chirurgicales planifiées (au moins 4 semaines à l'avance) et pendant la période d'immobilisation, par exemple après un accident (notamment plâtre),

· diabète sucré avec complications vasculaires;

· diabète déséquilibré;

· hypertension artérielle non contrôlée ou augmentation significative et constante de la pression (valeurs constamment > 90/140 mm Hg);

· prédispositions héréditaires ou acquises à la thrombose veineuse ou artérielle telles que: résistance à la protéine C activée [APC], hyper-homocystéinémie, déficit en antithrombine III, déficit en protéine C, déficit en protéine S, anticorps anti-phospholipides (anticorps anti cardiolipine, anticoagulants lupiques).

· hépatite, ictère, anomalies de la fonction hépatique, tant que les tests fonctionnels hépatiques ne se sont pas normalisés;

· prurit généralisé, cholestase, en particulier lors d'une précédente grossesse ou d'un traitement antérieur par œstrogènes;

· maladie de Dubin-Johnson, maladie de Rotor, troubles du flux biliaire;

· tumeurs hépatiques ou antécédents;

· douleur épigastrique aiguë, hypertrophie du foie ou symptômes d'hémorragie intra- abdominale (voir rubrique 4.8);

· première apparition ou réapparition de porphyrie (les trois formes, en particulier la porphyrie acquise);

· tumeurs malignes hormono-dépendantes connues ou présumées (de l'utérus ou des seins),

· troubles graves du métabolisme lipidique;

· pancréatite ou antécédent de pancréatite, si associée à une hypertriglycéridémie sévère;

· symptômes primaires de maux de tête migraineux ou apparition plus fréquente de maux de tête exceptionnellement aigus;

· migraine accompagnée de troubles de la sensation, de la perception ou du mouvement (migraine accompagnée);

· troubles sensoriels aigus, notamment troubles de la vue ou de l'audition;

· troubles moteurs (en particulier, parésie);

· crises d'épilepsie répétées;

· dépression sévère;

· antécédents d'otospongiose survenue au cours de grossesses précédentes;

· aménorrhées inexpliquées;

· hyperplasie endométriale;

· saignements vaginaux d'origine inconnue;

· hypersensibilité à l'un des composants actifs (acétate de chlormadinone, éthinylestradiol) ou aux excipients.

L'existence d'un ou de plusieurs facteurs de risque de thrombose veineuse ou artérielle constitue une contre-indication (voir rubrique 4.4)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Le tabagisme augmente le risque d'effets secondaires cardio-vasculaires sévères au cours de la contraception orale combinée (COC). Le risque augmente avec l'âge et la consommation de tabac de façon plus prononcée chez les femmes âgées de plus de 35 ans. Chez ces dernières, une autre méthode contraceptive est recommandée.

L'utilisation de COC est associée à une augmentation du risque de survenue de maladies graves telles que infarctus du myocarde, maladies thrombo-emboliques, AVC ou néoplasies hépatiques. D'autres facteurs de risques tels que l'hypertension, l'hyperlipidémie, l'obésité, le diabète augmentent les risques de morbidité et de mortalité.

En présence d'un de ces facteurs de risques ou une de ces maladies, le rapport bénéfice risque de BELARA doit être évalué par le médecin et discuté avec la femme avant son utilisation. Si ces facteurs de risque ou ces maladies se développent ou s'aggravent pendant l'utilisation de BELARA, la femme devra consulter son médecin. Le médecin devra alors décider si le traitement doit être arrêté.

Maladies thrombo-emboliques et autres maladies vasculaires:

Les études épidémiologiques ont établi un lien entre l'utilisation d'un contraceptif oral et un risque accru de maladies thromboemboliques veineuse ou artérielle (infarctus du myocarde, apoplexie, thromboses veineuses profondes, embolie pulmonaire) . Ces évènements demeurent rares.

L'utilisation de tout contraceptif estroprogestatif oral augmente le risque d'accident thromboembolique par rapport à une non-utilisation. L'augmentation du risque thromboembolique veineux (TEV) est plus élevée pendant la première année d'utilisation. Cependant elle reste inférieure au risque d'accident thromboembolique veineux survenant pendant la grossesse (estimé à 60 cas pour 100 000 grossesses). Dans 1 à 2 % des cas, ces accidents TEV ont une évolution fatale.

Comparativement aux autres COCs, l'influence de BELARA sur le risque thromboembolique veineux n'est pas encore connue.

Chez les utilisatrices de COC, le risque de complications thromboemboliques veineuses augmente avec:

· Age;

· Antécédents familiaux (maladies thrombo-emboliques veineuses dans la fratrie ou chez un parent relativement jeune). En cas de suspicion de prédisposition héréditaire, il convient de demander l'avis d'un spécialiste avant de prescrire une COC;

· Longue période d'immobilisation (voir rubrique 4.3);

· Obésité (indice de masse corporelle > 30 kg/m²).

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles augmente avec:

· Age;

· Tabac;

· Dyslipoprotéinémies;

· Obésité (indice de masse corporelle > 30 kg/m2);

· Hypertension artérielle;

· Valvulopathies cardiaques;

· Fibrillation auriculaire;

· Antécédents familiaux (maladies thromboemboliques artérielles dans la fratrie ou chez un parent relativement jeune). En cas de suspicion de prédisposition héréditaire, il convient de demander l'avis d'un spécialiste avant de prescrire une COC.

Les autres affections médicales associées aux accidents vasculaires sont le diabète sucré, le lupus érythémateux disséminé, le syndrome hémolytico-urémique, les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (maladie de Crohn, colite ulcérative) et la drépanocytose.

Lors de l'estimation du rapport bénéfice/risque, il convient de prendre en compte le fait qu'un traitement approprié de la maladie peut réduire le risque de thrombose.

L'augmentation du risque thrombo-embolique durant le puerperium doit être pris en compte.

Le lien éventuel entre les varices et la thrombophlébite superficielle dans la survenue ou la progression d'une thrombose veineuse ne fait l'objet d'aucun consensus.

Les symptômes de thrombose veineuse ou artérielle peuvent être les suivants:

· douleur et/ou œdème d'une jambe;

· douleur sévère brutale dans la poitrine, irradiant ou non au bras gauche;

· essoufflement soudain, toux de survenue brutale de cause inconnue;

· céphalées inhabituelles, sévères, prolongées;

· cécité brutale, partielle ou totale, diplopie, troubles du langage ou aphasie;

· vertiges, collapsus avec ou sans convulsions focalisées;

· parésie ou engourdissement très important affectant brusquement un hémicorps ou une partie du corps;

· troubles moteurs;

· douleur abdominale aiguë.

Les utilisatrices de contraceptif COC doivent consulter leur médecin dès les premiers signes de thromboses. BELARA doit être arrêté sur suspicion ou confirmation de thrombose.

L'augmentation dans la fréquence et dans la sévérité de migraine en cas de prise d'une COC (prodrome éventuel d'un accident vasculaire cérébral) peut être une raison d'arrêt immédiat de la COC.

Tumeurs

Certaines études épidémiologiques ont rapporté une augmentation de l'incidence du cancer du col de l'utérus chez les utilisatrices de COC à long terme (plus particulièrement en cas d'infections par le papillomavirus Humain HPV). Cependant, il n'existe aucun consensus quant à l'influence d'autres facteurs, tels que le comportement sexuel ou l'utilisation de méthodes contraceptives mécaniques (voir Examen médical).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a rapporté qu'il existe une légère augmentation du risque relatif de cancer du sein chez les femmes sous COC (RR = 1,24). Cette majoration du risque disparaît progressivement au cours des 10 ans qui suivent l'arrêt des COC. Ces études ne donnent aucune information quant à la cause. Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre plus élevé de diagnostic de cancers du sein chez les utilisatrices habituelles ou nouvelles utilisatrices est faible par rapport au risque global de cancer du sein.

Dans de rares cas, des tumeurs hépatiques bénignes, et encore plus rarement malignes, ont été rapportées chez des femmes sous contraceptifs oraux. Dans de rares cas isolés, ces tumeurs ont conduit à une hémorragie intra-abdominale pouvant compromettre le pronostic vital. En cas de douleurs abdominales sévères accompagnées d'hépatomégalie ou de signes d'hémorragies intra abdominales, une tumeur hépatique doit être suspectée et le traitement par BELARA doit être arrêté.

Autres pathologies

Bien qu'une légère augmentation de la pression artérielle ait été rapportée chez de nombreuses femmes sous contraception orale, les élévations cliniquement significatives sont rares. Aucune relation systématique n'a été établie entre l'utilisation de COC et une hypertension artérielle clinique. Si, au cours d'une COC, chez une femme présentant une hypertension artérielle, les valeurs tensionnelles restent constamment élevées de façon significative, le traitement par BELARA devra être interrompu et un traitement de l'hypertension artérielle sera instauré. La reprise de BELARA pourra être envisagée après normalisation des valeurs tensionnelles sous anti-hypertenseur.

Une récidive d'herpès gestationnel peut survenir au cours d'une COC.

Le risque de pancréatite augmente chez les femmes sous COC ayant des antécédents d'hyperlipidémies. Des altérations aiguës ou chroniques du foie nécessitent l'arrêt de prise de la COC jusqu'au retour à la normale des paramètres biologiques hépatiques. La récurrence d'un ictère cholostatique précédemment apparu au cours d'une première grossesse ou sous hormones sexuelles impose l'arrêt de la prise de COC.

L'administration de COC peut exercer un effet sur la résistance périphérique à l'insuline et la tolérance au glucose. Par conséquent, les femmes diabétiques doivent être attentivement surveillées, en particulier lors de l'instauration d'une contraception orale.

Un chloasma peut parfois se produire, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition au chloasma doivent éviter de s'exposer au soleil ou aux ultra-violets lorsqu'elles prennent une contraception orale.

Les patientes présentant des problèmes congénitaux rares de galactosémie, de déficit en Lapp Lactase ou d'une malabsorption en glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Précautions particulières d'emploi

L'administration d'estrogènes ou d'associations estrogène/progestérone peut avoir des effets négatifs sur certaines maladies. Une surveillance médicale est nécessaire dans les situations pathologiques suivantes:

· épilepsie;

· sclérose en plaques;

· tétanie;

· migraine (voir rubrique 4.3.);

· asthme;

· insuffisance cardiaque ou rénale;

· chorée mineure;

· diabète sucré (voir rubrique 4.3.);

· troubles hépatiques (voir rubrique 4.3.);

· dyslipoprotéinémie (voir rubrique 4.3.);

· maladies auto-immune (notamment, lupus érythémateux disséminé);

· obésité;

· hypertension artérielle (voir rubrique 4.3.);

· endométriose;

· varices;

· phlébite (voir rubrique 4.3.);

· troubles de la coagulation (voir rubrique 4.3.);

· mastopathie;

· myome utérin;

· herpès gestationnel;

· dépression (voir rubrique 4.3.);

· maladie inflammatoire chronique intestinale (maladie de Crohn, colite ulcérative, voir rubrique 4.8).

Examen médical

L'instauration du traitement par BELARA doit être précédée par un recueil des antécédents médicaux complets (dont antécédents familiaux) et en tenant compte des contre-indications (voir rubrique 4.3) et facteurs de risque (voir rubrique 4.4) et un examen clinique complet doit être effectué. Ces examens doivent être répétés au moins une fois par an pendant l'utilisation de BELARA. L'examen médical tient compte des contre-indications (ex. attaques ischémiques transitoires), ou des facteurs de risques (ex. antécédents familiaux de thromboses veineuses ou artérielles) qui peuvent survenir lors de la première utilisation d'un contraceptif oral. L'examen comprend la prise de la tension artérielle, la palpation des seins, de l'abdomen, des organes sexuels externes et internes, ainsi qu'un frottis du col de l'utérus et des tests biologiques appropriés.

La femme doit être informée que les contraceptifs oraux, comme BELARA, ne protègent pas contre les infections du VIH (SIDA), ni contre les autres maladies sexuellement transmissibles.

Diminution de l'efficacité

L'efficacité contraceptive peut être diminuée en cas d'oubli de comprimé (voir rubrique ' Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou de plusieurs comprimés'), de vomissements, de troubles intestinaux y compris diarrhées (voir rubrique 4.2), de prise concomitante de certains médicaments (voir rubrique 4.5) ou, très rarement, de troubles métaboliques.

Altération du contrôle du cycle

Saignements irréguliers (spottings).

Tous les contraceptifs oraux peuvent entraîner des saignements irréguliers (métrorragies/spottings) en particulier au cours des premiers mois. Les saignements irréguliers ne sont donc significatifs qu'après un certain temps d'adaptation, d'environ 3 cycles. Si pendant la prise de BELARA, les saignements irréguliers persistent ou se produisent après des cycles jusque là réguliers, des examens supplémentaires appropriés devront être pratiqués afin d'exclure une grossesse ou un dysfonctionnement organique. Une fois exclus, la prise de BELARA pourra alors être poursuivie ou un switch pourra se faire vers un autre produit.

L'hémorragie inter- menstruelle peut être un signe d'une baisse de l'efficacité contraceptive (voir les sections 4.2 Conduite à tenir en cas d'oubli d'un comprimé ou de vomissements/diarrhées et voir section 4.5).

Absence de saignements de privation

Après 21 jours de prise de pilule, les hémorragies de privation peuvent survenir normalement. Très rarement et en particulier pendant les premiers mois, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenir au cours de l'intervalle libre. Cependant cela n'entraîne pas de diminution de l'effet contraceptif. Si la COC a été suivie correctement, sans oubli de comprimé, sans prolongation de l'intervalle libre, sans traitement concomitant, sans vomissement ni diarrhée, la conception est peu probable et BELARA peut être continué. Cependant, si la prise de BELARA n'a pas été suivie correctement avant l'absence de la première hémorragie de privation ou si deux hémorragies de privations successives ne se produisent pas, il convient d'éliminer une grossesse avant de poursuivre la COC.

Les produits à base de millepertuis (hypericum perforatum) ne doivent pas être administrés pendant la prise de BELARA (voir section 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les interactions de l'éthinylestradiol, estrogène contenu dans BELARA et d'autres médicaments peuvent diminuer ou augmenter les concentrations sériques en éthinylestradiol. Lors de l'administration au long cours de médicaments pouvant interagir avec l'éthinylestradiol, il est recommandé d'utiliser une contraception non hormonale. La diminution des concentrations sériques en éthinylestradiol peut entraîner une augmentation des fréquences de saignements irréguliers, des troubles du cycle et altérer l'efficacité contraceptive de BELARA. En revanche, une augmentation des concentrations sériques en éthinylestradiol peut entraîner une augmentation des effets indésirables en termes de fréquence et de sévérité.

Les substances suivantes peuvent diminuer les concentrations sériques d'éthinylestradiol:

+ Les médicaments augmentant la motilité gastro-intestinale (par ex. métoclopramide) ou altérant l'absorption (par ex. charbon actif);

+ Les médicaments inducteurs enzymatiques tels que rifampicine, rifabutine, barbituriques, anti-épileptiques (par ex. carbamazépine, phénytoine et topiramate), griséofulvine, barbexaclone, primidone, modafinil, certains inhibiteurs de protéase (par ex. ritonavir) et le millepertuis (voir rubrique 4.4);

+ Certains antibiotiques

Réduisant la circulation entéro-hépatique par les estrogènes (par ex. ampicilline, tétracycline).

En cas d'utilisation concomitante avec l'un de ces médicaments et BELARA, une contraception mécanique complémentaire doit être utilisée provisoirement pendant la durée du traitement et pendant 7 jours après le traitement. En cas de traitement par des substances actives ayant une action inductrice sur les enzymes hépatiques (diminution du taux d'éthinylestradiol sérique), une contraception mécanique complémentaire doit être utilisée pendant 28 jours après l'arrêt du traitement.

Si l'administration concomitante d'un médicament démarre vers la fin de la plaquette, la nouvelle plaquette doit démarrer sans intervalle libre.

Les substances suivantes peuvent augmenter les concentrations sériques d'éthinylestradiol:

+ Les substances inhibant la sulfatation de l'éthinylestradiol au niveau intestinal (par ex. acide ascorbique ou paracétamol);

+ Atorvastatine

(augmentation de 20% de l'aire sous la courbe (ASC) de l'éthinylestradiol);

+ Les substances inhibitrices enzymatiques hépatiques telles que les antimycosiques imidazolés (par ex. fluconazole), indinavir, troléandomycine.

L'éthinylestradiol peut altérer le métabolisme d'autres substances:

· par inhibition enzymatique hépatique entraînant une augmentation de leur concentration sérique tel que diazépam (et autres benzodiazépines métabolisées par hydroxylation), ciclosporine, théophylline, prednisolone;

· par induction enzymatique hépatique (glucuroconjugaison) entraînant une diminution de leur concentration sérique: clofibrate, paracétamol, morphine et lorazépam.

Le besoin en insuline ou en anti diabétique oral peut être modifié en raison des effets sur les niveaux de quantité de glucose tolérée (voir rubrique 4.4).

Ceci peut s'appliquer aux médicaments pris récemment.

Le Résumé des Caractéristiques du Produit du médicament prescrit devra être contrôlé en vue des interactions éventuelles avec BELARA.

Tests biologiques:

Les résultats de certains tests biologiques incluant les tests fonctionnels hépatiques, surrénaux et thyroïdiens, les taux plasmatiques de certaines protéines (lipoprotéines, SHBG), les métabolites carbohydratés, et les facteurs de la coagulation et de fibrinolyse peuvent être perturbés lors de l'administration concomitante d'une COC. Ces perturbations dépendent partiellement de la dose et de la nature des hormones utilisées.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

BELARA n'est pas indiqué au cours de la grossesse. Toute grossesse potentielle doit être écartée avant le début de l'administration du médicament. Si une grossesse survient au cours de la prise de BELARA, le traitement doit être immédiatement interrompu. De nombreuses études épidémiologiques n'ont montré aucune preuve clinique d'effets tératogènes ou de toxicité fœtale lors de la prise accidentelle d'œstrogènes pendant la grossesse en association avec d'autres progestatifs dans des doses similaires à celles présentes dans BELARA. Bien que les expériences sur les animaux aient identifié une toxicité reproductive (voir rubrique 5.3), les données cliniques sur plus de 330 femmes enceintes exposées à l'acétate de chlormadinone n'ont identifié aucun effet embryotoxique.

Allaitement

L'allaitement peut être affecté par les œstrogènes, ces derniers pouvant influer sur la quantité et la composition du lait maternel. De petites quantités de stéroïdes contraceptifs et/ou de leurs métabolites peuvent être excrétées dans le lait maternel et affecter l'enfant. Par conséquent, BELARA ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n'a pas été observé d'effet sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

a/ Les effets indésirables les plus fréquemment observés au cours des études cliniques (> 20%) sont: saignements irréguliers au cours du cycle, spottings, céphalées et douleurs mammaires. Les saignements irréguliers diminuent habituellement avec la durée de la prise de BELARA.

b/ Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours de l'utilisation de BELARA dans une étude clinique chez 1629 femmes.

* voir paragraphe c/

c/ les effets indésirables suivants ont aussi été rapportés chez des femmes utilisant des contraceptifs oraux combinés (COC) contenant 0,03 mg d'éthinylestradiol et 2 mg d'acétate de chlormadinone:

· il est communément admis que l'utilisation des contraceptifs oraux combinés est associée à l'augmentation du risque thromboembolique veineux et artériel (par ex. thrombos e veineuse, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde). Ce risque peut être également majoré par d'autres facteurs additionnels (voir rubrique 4.4);

· une augmentation du risque de troubles de la voie biliaire principale ont été rapportés dans plusieurs études lors de l'utilisation de COC au long cours;

· de rares cas de tumeurs hépatiques bénignes, et très rarement, malignes, ont été rapportés lors de l'utilisation de contraceptifs hormonaux et dans des cas isolés une hémorragie intra-abdominale menaçant le pronostic vital a été observée (voir rubrique 4.4);

· aggravation de maladie inflammatoire chronique intestinale (maladie de Crohn, colite ulcérative (voir rubrique 4.4);

Pour les autres effets secondaires tels que cancer du col de l'utérus ou du sein, voir rubrique 4.4.

4.9. Surdosage

Aucune information sur les effets indésirables graves n'a été rapportée en cas de surdosage. Les symptômes suivants sont susceptibles d'apparaître: nausées, vomissements et, chez les jeunes filles, petits saignements vaginaux. Il n'existe pas d'antidote et le traitement doit être symptomatique. Un monitoring des électrolytes et des paramètres hépatiques peut être nécessaire dans de rares cas.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique:progestatifs et estrogènes, associations fixes,

code ATC:G03AA

La prise continue de BELARA sur 21 jours provoque la suppression de la sécrétion hypophysaire de FSH et de LH et donc une suppression de l'ovulation. L'endomètre prolifère et est à l'origine de la transformation sécrétoire. De même, la consistance de la glaire cervicale change, ce qui réduit la migration du sperme dans le canal cervical et modifie la motilité du sperme.

La dose journalière minimale d'acétate de chlormadinone nécessaire pour une suppression complète de l'ovulation est de 1,7 mg, celle pour une transformation complète de l'endomètre est de 25 mg par cycle.

L'acétate de chlormadinone est un progestatif de synthèse anti-androgène.

Son effet est basé sur sa capacité à déplacer les androgènes de leurs récepteurs.

Efficacité clinique

Lors de l'administration de BELARA dans les essais cliniques effectués sur 1655 femmes et sur une durée allant jusqu'à 2 ans (soit 22 000 cycles menstruels), 12 grossesses ont été observées. Parmi ces grossesses, 7 sont dues à des erreurs d'administration ou de maladies associées entraînant nausées et vomissements, ou de prise de médicaments concomitants connus pour réduire l'effet contraceptif.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Acétate de chlormadinone (ACM)

Absorption

Après l'administration orale, l'acétate de chlormadinone est rapidement et presque totalement absorbé. Sa biodisponibilité est élevée car non soumis à l'effet de premier passage hépatique. La concentration plasmatique maximale est atteinte au bout de 1,0 à 2,0 heures.

Distribution

La fraction de l'ACM liée aux protéines plasmatiques humaines, principalement l'albumine, représente plus de 95 %. L'ACM n'a pas d'affinité de liaison avec la SHBG. L'ACM est principalement stocké dans les tissus adipeux.

Métabolisme

Après réactions de réduction, d'oxydation, de conjugaison (par le glucuronide et le sulfate), l'acétate de chlormadinone est métabolisé en plusieurs métabolites. Les principaux métabolites chez l'Homme sont le 3 α -et le 3β-hydroxy-ACM dont les demi- vies ne sont pas sensiblement différentes de celles de l'ACM non métabolisé. Les métabolites 3α- et 3β- hydroxy présentent une activité anti androgène similaire à celle de la molécule mère. Dans l'urine, les métabolites se trouvent principalement sous forme conjuguée. Après clivage enzymatique, les autres métabolites sont le 2a-hydroxy- ACM et les métabolites dihydrox y et 3-hydroxy.

Elimination

La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique est d'environ 34 heures (après dose unique) et d'environ 36 à 39 heures (après doses multiples). L'ACM et ses métabolites sont excrétés par voie rénale et dans les fèces en quantités équivalentes après administration orale.

Ethinylestradiol (EE)

Absorption

L'EE est rapidement et presque totalement absorbé après administration orale; le pic plasmatique est atteint au bout de 1 heure et demi. Après effet de premier passage hépatique, la biodisponibilité absolue est d'environ 40 % mais peut varier en fonction des individus (20 à 65 %).

Distribution

Les concentrations plasmatiques en éthinylestradiol rapportées dans la littérature varient considérablement. La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 98 % (essentiellement l'albumine).

Métabolisme

Comme les estrogènes naturels, l'EE est biotransformé par hydroxylation (cytochrome P- 450) et aboutit à la formation du métabolite principal, le 2-hydroxy-EE, métabolisé en plusieurs métabolites et conjugués. L'EE est métabolisé au niveau du foie et de l'intestin grêle. Dans l'urine, sont éliminés principalement des métabolites glucuroconjugués et dans la bile et le plasma, principalement des métabolites sulfates.

Elimination

La demi-v ie moyenne d'élimination plasmatique de l'EE est d'environ 12 à 14 heures. L'EE est excrété dans les urines et dans les fèces avec un rapport d'excrétion urine/fèces de 2/3. Après hydrolyse par les bactéries intestinales et passage dans la circulation entéro-hépatique, l'EE est excrété dans la bile sous forme de sulfate.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité aiguë des estrogènes est faible. En raison des différences marquées entre les espèces animale et humaine, le résultat des expériences sur les animaux avec des estrogènes n'ont qu'une valeur prédictive limitée pour l'utilisation chez l'homme. Chez l'animal, des doses faibles d'éthinylestradiol, produit de synthèse fréquemment utilisé dans les contraceptifs oraux, ont montré un effet embryolétal, avec des anomalies des voies urogénitales et féminisation des fœtus mâles. Ces effets sont spécifiques aux espèces.

L'acétate de chlormadinone a présenté des effets embryoléthaux chez le lapin, le rat et la souris. De plus, un effet tératogène a été observé à des doses embryotoxiques chez le lapin et à la plus faible dose testée (1 mg/kg/jour) chez la souris. L'extrapolation de ces données à l'espèce humaine reste incertaine.

D'après les études conventionnelles, les données précliniques sur la toxicité chronique, la génotoxicité et la carcinogénèse n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'homme à part ceux qui sont déjà décrits dans d'autres rubriques du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau: lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone K30, stéarate de magnésium

Pellicullage: hypromellose 6 mPas, lactose monohydraté, macrogol 6000, propylène glycol, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

21 comprimés sous plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/Aluminium ou Polypropylène/Aluminium. Boîte de 1, 3 ou 6 plaquettes.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

gedeon richter plc

gyÖmrŐi Út 19-21

1103 budapest

hongrie

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 369 500-8: 21 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium). Boîte de 1.

· 369 501-4: 21 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium). Boîte de 3.

· 369 502-0: 21 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polypropylène/Aluminium). Boîte de 1.

· 369 503-7: 21 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polypropylène/Aluminium). Boîte de 3.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Uniquement sur ordonnance.

Respecter les doses prescrites.