Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 04/06/2013

RECTOGESIC 4 mg/g, pommade rectale

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Trinitrate de glycéryle ........................................................................................................................... 4 mg

Pour 1 g de pommade rectale.

Un gramme de pommade rectale contient 40 mg de trinitrate de glycéryle dans du propylèneglycol correspondant à 4 mg de trinitrate de glycéryle (TNG). La dose libérée à partir de 375 mg de cette préparation est de 1,5 mg de TNG environ.

Excipients: propylèneglycol (36 mg), lanoline (140 mg) par gramme de pommade rectale.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Pommade rectale.

Pommade blanc-cassé, opaque et lisse.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

La pommade rectale RECTOGESIC 4 mg/g, est indiquée pour soulager les douleurs associées à la fissure anale chronique.

Au cours du développement clinique du médicament, un effet modéré de l'amélioration a été démontré sur la moyenne quotidienne de l'intensité des douleurs (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie d'administration:

Rectale.

Adultes:

Pour appliquer la pommade, le doigt peut être recouvert d'un doigtier ou d'un film plastique. Les doigtiers s'achètent dans les pharmacies ou les magasins d'appareillage médical alors que les films plastiques se trouvent dans les magasins de produits à usage domestique. Le doigt recouvert est placé le long de la ligne de dosage de 2,5 cm qui est imprimée sur le conditionnement extérieur de RECTOGESIC. Une quantité de pommade de la longueur de la ligne de dosage est disposée sur le bout du doigt en pressant doucement sur le tube. La quantité de pommade extraite est d'environ 375 mg (1,5 mg TNG). Le doigt est alors délicatement inséré dans le canal anal, jusqu'à l'articulation phalangienne distale; le canal anal et son contour sont ainsi recouverts de pommade.

Avec une dose de 4 mg/g de pommade, on obtient 1,5 mg de trinitrate de glycéryle. La dose doit être appliquée toutes les douze heures. Le traitement peut être poursuivi jusqu'à ce que les douleurs disparaissent, pendant 8 semaines au maximum.

RECTOGESIC devra être utilisé après échec aux traitements usuels des symptômes aigus de fissure anale.

Personnes âgées:

Aucune donnée spécifique n'est disponible sur l'utilisation de RECTOGESIC chez les personnes âgées.

Patients avec une insuffisance hépatique ou rénale:

Aucune donnée spécifique n'est disponible sur l'utilisation de RECTOGESIC chez les personnes présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Enfants et adolescents:

La pommade rectale RECTOGESIC ne doit pas être utilisée chez les enfants et les adolescents en raison du manque de données relatives à la sécurité et à l'efficacité du produit chez les moins de 18 ans.

4.3. Contre-indications

RECTOGESIC ne doit pas être utilisé dans les situations suivantes:

· Hypersensibilité aux dérivés nitrés et/ou à l'un des excipients du produit;

· Association avec le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil et d'autres donneurs de NO (oxyde nitrique) (voir rubriques 4.4 et 4.5), tels que d'autres produits à base de TNG à action prolongée, le dinitrate d'isosorbide et l'amyl- ou le butyl-nitrite;

· Hypotension orthostatique, hypotension ou hypovolémie non corrigée en raison de la possibilité de survenue d'une hypotension sévère ou d'un choc lors de l'utilisation du trinitrate de glycéryle dans ces conditions;

· Migraine ou céphalées chroniques;

· Hypertension intracrânienne (par traumatisme crânien ou hémorragie cérébrale);

· Sténose aortique ou mitrale;

· Cardiomyopathie hypertrophique obstructive;

· Péricardite constrictive ou tamponnade péricardique;

· Anémie sévère;

· Glaucome à angle fermé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le rapport risque/bénéfice de RECTOGESIC doit être établi individuellement pour chaque personne. Chez certains patients, suite à un traitement par RECTOGESIC, de graves maux de tête peuvent survenir. Dans certains cas, une réévaluation de la dose correcte est à envisager. Chez les patients chez lesquels le rapport risque/bénéfice est estimé comme étant négatif, le traitement par RECTOGESIC doit être interrompu, le patient doit faire l'objet d'une surveillance médicale et d'autres interventions thérapeutiques ou chirurgicales devraient être envisagées.

RECTOGESIC sera utilisé avec prudence chez les patients qui souffrent d'insuffisance hépatique ou rénale grave.

Une hypotension sévère, particulièrement sur de longues périodes, doit être évitée en raison du risque de potentiel d'ischémie, de thrombose et de l'altération du fonctionnement des organes et de ses possibles effets délétères sur le cerveau, le cœur, le foie et les reins dus à une mauvaise perfusion de ces organes.

Afin de limiter le risque l'hypotension orthostatique, il est conseillé aux patients de passer lentement de la position allongée à la position assise ou verticale. Ce conseil est particulièrement important pour les patients présentant une hypovolémie et traités par diurétiques.

L'hypotension provoquée par le trinitrate de glycéryle peut s'accompagner dune bradycardie paradoxale et d'une aggravation de l'angor.

Les personnes âgées pourraient être plus susceptibles de développer une d'hypotension orthostatique, notamment en se levant rapidement. Il n'existe pas de données spécifiques sur l'utilisation du RECTOGESIC chez les personnes âgées.

L'association avec l'alcool peut majorer l'effet hypotenseur de RECTOGESIC.

RECTOGESIC doit être utilisé sous surveillance clinique et/ou hémodynamique attentive chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde ou présentant une insuffisance cardiaque congestive, afin d'éviter les risques éventuels d'hypotension et de tachycardie.

Si des saignements associés à des hémorroïdes augmentent, le traitement sera arrêté.

Cette préparation contient du propylèneglycol et de la lanoline qui peuvent provoquer des irritations et des réactions cutanées (du type dermatite de contact).

Si les douleurs anales persistent, un diagnostic différentiel peut être nécessaire afin d'exclure d'autres causes possibles à l'origine de cette douleur.

Le traitement par trinitrate de glycéryle peut interférer avec les dosages urinaires des catécholamines et de l'AVM par augmentation de l'excrétion urinaire de ces substances.

Le traitement concomitant avec certains autres médicaments devra être effectué avec précaution. Voir la rubrique 4.5 pour une information complète.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'association avec d'autres substances vasodilatatrices, des antagonistes du calcium, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), des bêta-bloquants, des diurétiques, des antihypertenseurs, des antidépresseurs tricycliques et des anxiolytiques majeurs, ainsi qu'avec l'alcool peut majorer l'effet hypotenseur de RECTOGESIC. Tout traitement concomitant avec ces produits doit donc être étudié avec soin avant d'initier un traitement par RECTOGESIC.

L'association d'un dérivé nitré à des inhibiteurs de la PDE (phosphodiestérase), comme le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil, risque d'entraîner une chute importante et brutale de la pression artérielle.

RECTOGESIC est contre-indiqué en association avec les donneurs d'oxyde nitrique (NO) comme le dinitrate d'isosorbide et l'amyl- ou le butyl-nitrite (voir rubrique 4.3).

L'acétylcystéine peut augmenter les effets vasodilatateurs du trinitrate de glycéryle.

Un traitement concomitant à base d'héparine entraîne une diminution de l'efficacité de l'héparine. Une surveillance étroite des paramètres de coagulation sanguine est nécessaire et la dose d'héparine doit être adaptée en conséquence. Après l'arrêt de RECTOGESIC une augmentation soudaine du TPT peut survenir. Dans ce cas, la diminution de la dose d'héparine peut être nécessaire.

L'administration concomitante de trinitrate de glycéryle peut entraîner la diminution de l'activité thrombolytique de l'altéplase.

La co-administration de RECTOGESIC et de dihydroergotamine peut augmenter la biodisponibilité de la dihydroergotamine et entraîner une vasoconstriction coronarienne. On ne peut exclure la possibilité d'une diminution de la réponse thérapeutique de RECTOGESIC en cas d'ingestion d'acide acétylsalicylique et de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du trinitrate de glycéryle chez la femme enceinte. Les études animales réalisées sont peu concluantes en ce qui concerne la grossesse, l'embryon, le fœtus et la parturition ainsi que le développement postnatal (voir rubrique 5.3). RECTOGESIC ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

Il n'a pas été établi si le trinitrate de glycéryle était excrété dans le lait maternel. Etant donné les effets éventuellement nocifs sur le nourrisson allaité (voir rubrique 5.3), l'utilisation de RECTOGESIC est déconseillée pendant la période d'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n'a été conduite quant aux effets de RECTOGESIC sur l'aptitude à conduire un véhicule et à utiliser une machine. RECTOGESIC peut causer des étourdissements, une sensation de vertige, des troubles de la vision, des céphalées (maux de tête) ou de la fatigue chez certaines personnes, particulièrement lors de la première application. Les patients seront mis en garde contre les risques au niveau de la conduite ou de l'utilisation de machines quand ils utilisent RECTOGESIC.

4.8. Effets indésirables

Chez les patients traités par RECTOGESIC, la réaction indésirable la plus fréquente liée au traitement consiste en des céphalées, observées dans 57 % des cas.

Les réactions indésirables déduites des études cliniques sont présentées par classe de système organique dans le tableau ci-dessous. Dans la classe de système organique, les effets indésirables sont cités par fréquence en utilisant les groupements suivants: très fréquent (> 1/10), fréquent (>1/100 <1/10), peu fréquent (>1/1000 <1/100).

Classe de système organique	Fréquence	Effet indésirable
Affections du système nerveux	Très fréquent	Céphalées
	Fréquent	Etourdissements
Affections gastro-intestinales	Fréquent	Nausées
	Peu fréquent	Diarrhée, gêne anale, vomissements, saignements rectaux, problèmes rectaux
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Peu fréquent	Prurit, brûlures et démangeaisons anales
Affections cardiaques	Peu fréquent	Tachycardie

Les effets indésirables rapportés avec la pommade de trinitrate de glycéryle à 2 % (utilisée dans la prophylaxie de l'angor) sont généralement liés à la dose et presque tous résultent d'une activité vasodilatatrice. La céphalée, qui est parfois intense, est l'effet secondaire le plus souvent rapporté.

Dans les essais cliniques de Phase III avec la pommade rectale RECTOGESIC 4 mg/g, la fréquence des céphalées d'intensité légère, modérée et intense était de 18 %, 25 % et 20 %. Les patients avec des antécédents de migraine ou de céphalées chroniques présentaient un risque plus élevé de développer des céphalées pendant le traitement (voir rubrique 4.3). La céphalée peut se reproduire avec chaque dose quotidienne, particulièrement avec les concentrations plus élevées. Les céphalées peuvent être traitées par des analgésiques non opioïdes, type paracétamol, et, en général, elles disparaissent après l'arrêt du traitement.

Des épisodes transitoires de sensations de vertiges, parfois liés à des variations de la pression artérielle, peuvent également survenir. L'hypotension (comprenant l'hypotension orthostatique) est peu fréquente mais, chez certains patients, elle peut être suffisamment grave pour justifier l'arrêt du traitement. Une syncope, une aggravation de l'angor, une hypertension de rebond ont été rapportés mais sont peu fréquents. Les réactions allergiques au trinitrate de glycéryle sont peu fréquentes et la plupart de celles rapportées étaient des cas d'eczéma de contact ou des éruptions médicamenteuses se produisant chez des patients recevant le trinitrate de glycéryle sous forme de pommade ou de patchs. Quelques cas de réelles réactions anaphylactoïdes ont été rapportés, et il est probable que ces réactions se manifestent chez des patients recevant le trinitrate de glycéryle par différentes voies d'administration. Dans de très rares cas, des doses habituelles de nitrates organiques ont causé une méthémoglobinémie chez des patients sans pathologie apparente. De rares cas de bouffées de chaleur ont été observés en tant que réaction indésirable avec d'autres produits contenant du trinitrate de glycéryle.

4.9. Surdosage

Un surdosage accidentel de RECTOGESIC peut entraîner une hypotension et une tachycardie réflexe. Aucun antagoniste spécifique des effets vasodilatateurs de la nitroglycérine n'est connu et aucune intervention n'a fait l'objet d'une étude contrôlée en tant que thérapie pour surdosage par nitroglycérine. Etant donné que l'hypotension associée au surdosage par nitroglycérine est le résultat de la vénodilatation et de l'hypovolémie artérielle, dans ce genre de situation une thérapie prudente reposant sur l'augmentation du volume circulatoire sera initiée.

Une élévation passive des jambes du patient peut suffire mais une perfusion intraveineuse d'une solution salée normale ou d'un liquide analogue peut également être nécessaire. Tout effondrement de la pression artérielle ou tout signe de collapsus doivent justifier une prise en charge par un traitement symptomatique en réanimation.

Une dose excessive peut également entraîner une méthémoglobinémie. Celle-ci sera traitée par perfusion au bleu de méthylène.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: MYORELAXANTS.

Code ATC: C05AE01

La principale action pharmacologique du trinitrate de glycéryle est déclenchée par la libération de l'oxyde nitrique. Une relaxation du sphincter anal interne est observée après application de la pommade de TNG par voie intra-anale.

L'hypertonie du sphincter anal interne mais pas du sphincter anal externe est un facteur favorisant la formation des fissures anales. Le sang circule vers l'anorderme à travers le sphincter anal interne (SAI). Une hypertonie du SAI peut, de ce fait, entraîner la diminution du débit sanguin et causer une ischémie dans cette région.

La distension du rectum entraîne un réflexe inhibiteur ano-rectal et la relaxation du sphincter anal interne. Les nerfs médiateurs responsables de ce réflexe se trouvent dans la paroi de l'intestin. La libération du neurotransmetteur NO à partir de ces nerfs joue un rôle significatif au niveau de la physiologie du sphincter anal interne. Tout particulièrement, NO est le médiateur du réflexe inhibiteur ano-rectal chez l'homme, ce qui entraîne la relaxation du SAI.

Le lien entre l'hypertonie du SAI, les spasmes et la présence de la fissure anale a été établi. Les patients souffrant d'une fissure anale chronique ont une pression anale moyenne maximale, au repos, significativement supérieure à celle des témoins et, chez les patients souffrant d'une fissure anale chronique, le flux sanguin au niveau de l'anoderme est significativement inférieur à celui des témoins. Chez les patients dont les fissures se sont cicatrisées suite à une sphinctérotomie, on a observé une diminution de la pression anale et une amélioration du flux sanguin au niveau de l'anoderme, ce qui fournit une preuve complémentaire de la nature ischémique de la fissure anale. L'application locale d'un donneur de NO (trinitrate de glycéryle) provoque la relaxation du sphincter anal, ce qui entraîne une diminution de la pression anale et une amélioration du flux sanguin au niveau de l'anoderme.

Effet sur la douleur

Dans trois essais cliniques de Phase III, la pommade rectale Rectogesic 4 mg/g a démontré qu'elle réduisait l'intensité quotidienne moyenne de la douleur associée à la fissure anale chronique par rapport au placebo, mesurée à l'aide d'une échelle visuelle analogique de 100 mm. Dans la première étude, la pommade rectale Rectogesic 4 mg/g a réduit l'intensité quotidienne moyenne de la douleur, en 21 jours, de 13,3 mm (valeur de base, 39,2 mm) par rapport à 4,3 mm (valeur de base, 25,7 mm) pour le placebo (p<0,0063) et, en 56 jours, de 18,8 mm par rapport à 6,9 mm (p<0,0001), respectivement. Ceci correspond à un effet thérapeutique (différence entre le pourcentage de changement pour Rectogesic et placebo) de 17,2 % en 21 jours et de 21,1 % en 56 jours. Dans la deuxième étude, la pommade rectale Rectogesic 4 mg/g a réduit l'intensité quotidienne moyenne de la douleur, en 21 jours, de 11,1 mm (valeur de base, 33,4 mm) par rapport à 7,7 mm (valeur de base, 34,0 mm) pour le placebo (p<0,0388) et en 56 jours, de 17,2 mm par rapport à 13,8 mm (p<0,0039), respectivement. Ceci correspond à un effet thérapeutique de 10,6 % en 21 jours et de 10,9 % en 56 jours. Dans la troisième étude, la pommade rectale Rectogesic 4 mg/g a réduit l'intensité quotidienne moyenne de la douleur, en 21 jours, de 28,1 mm (valeur de base, 55,0 mm) par rapport à 24,9 mm (valeur de base, 54,1 mm) pour le placebo (p<0,0489) et en 56 jours, de 35,2 mm par rapport à 33,8 mm (p<0,0447), respectivement. Ceci correspond à un effet thérapeutique de 5,1 % en 21 jours et de 1,5 % en 56 jours.

Effet sur la cicatrisation

Dans les trois études, la cicatrisation des fissures anales chez les patients traités par la pommade rectale Rectogesic 4 mg/g n'était pas statistiquement différente de celle obtenue sous placebo. Rectogesic n'est pas indiqué dans la cicatrisation de la fissure anale chronique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le volume de distribution du trinitrate de glycéryle est d'environ 3 l/kg et le produit est éliminé très rapidement, ce qui résulte en une demi-vie sérique de 3 minutes environ. Les taux de clairance observés (proches de 1 l/kg/min) dépassent de beaucoup le flux sanguin hépatique. Les sites connus du métabolisme extra-hépatique incluent les globules rouges et les parois vasculaires. Les produits initiaux du métabolisme du trinitrate de glycéryle sont les nitrates inorganiques et les dinitroglycérols 1,2 et 1,3. Les dinitrates sont des vasodilatateurs moins efficaces que le trinitrate de glycéryle mais ils restent plus longtemps présents dans le sérum. Leur contribution à la relaxation du sphincter interne est inconnue. Les dinitrates sont encore métabolisés en mononitrates non vasoactifs et, finalement, en glycérol et en gaz carbonique.

Chez six sujets sains, la biodisponibilité moyenne du trinitrate de glycéryle appliqué au canal anal sous forme de pommade à 0,2 % était d'environ 50 % de la dose de 0,75 mg.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité avec doses répétées

Aucune étude de toxicité systémique n'a été conduite avec Rectogesic. Les données publiées semblent indiquer que de fortes concentrations de trinitrate de glycéryle par voie orale peuvent avoir des effets toxiques (méthémoglobinémie, atrophie testiculaire et aspermatogenèse) sous un traitement de longue durée. Toutefois, ces données ne représentent aucun risque particulier pour l'être humain dans des conditions d'utilisation thérapeutique.

Mutagénicité et carcinogénicité

Des données issues d'études précliniques avec le TNG indiquent des effets génotoxiques uniquement dans la souche S. typhimurium TA1535 à réparation déficiente ainsi que des effets carcinogènes. Toutefois, une augmentation des risques carcinogènes sous les conditions d'utilisation thérapeutique est très peu probable.

Toxicité sur la reproduction

Des études de toxicité sur la reproduction, chez le rat et le lapin, par l'administration de trinitrate de glycéryle par voie intraveineuse, intrapéritonéale et dermique, n'ont pas démontré d'effets indésirables sur la fertilité ou le développement embryonnaire à des doses qui n'ont pas provoqué de toxicité maternelle. Aucune tératogénicité n'a été observée. Chez le rat, des effets fœtotoxiques (poids de naissance réduit) ont été observés avec des doses supérieures à 1 mg/kg/j (p.i.) et 28 mg/kg/j (dermique) après une exposition in utero pendant le développement fœtal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Propylèneglycol

Lanoline

Sesquioléate de sorbitan

Paraffine solide

Vaseline blanche

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation