Résumé des Caractéristiques du Produit

Acide mycophénolique.................................................................................................................. 360,00 mg

sous forme de mycophénolate sodique........................................................................................... 384,80 mg

Comprimé pelliculé ovale, de couleur rouge-orange pâle, avec les lettres "CT" gravées sur une face.

La dose recommandée est de 720 mg deux fois par jour (dose quotidienne de 1440 mg). Cette dose de mycophénolate sodique correspond, en équivalent d’acide mycophénolique (MPA), à la dose de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g) de mycophénolate mofétil.

Pour toute information complémentaire concernant la correspondance des doses thérapeutiques du mycophénolate sodique et du mycophénolate mofétil, voir rubriques 4.4 et 5.2.

Chez les patients de novo, le traitement par Myfortic doit être débuté dans les 72 heures suivant la transplantation.

Myfortic peut être pris au cours ou en dehors des repas. Les patients peuvent choisir l’une où l’autre option, mais une fois ce choix effectué, les patients doivent s’y conformer (voir rubrique 5.2).

Afin de préserver l’intégrité de l’enrobage gastro-résistant, les comprimés de Myfortic ne doivent pas être écrasés.

Dans les situations où il serait nécessaire d’écraser les comprimés de Myfortic, éviter l’inhalation de la poudre ou le contact direct de la poudre avec la peau ou les muqueuses.

Les données disponibles à ce jour sont insuffisantes pour établir la tolérance et l'efficacité du produit chez les enfants et les adolescents. Des données de pharmacocinétique limitées sont disponibles chez les enfants transplantés rénaux (voir rubrique 5.2).

Chez les patients présentant un retard de reprise de fonction du greffon rénal après la transplantation, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m²) doivent faire l'objet d'une surveillance attentive et la dose journalière de Myfortic ne doit pas dépasser 1440 mg chez ces patients.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les transplantés rénaux présentant une insuffisance hépatique sévère.

Le rejet de greffe rénale n'entraîne aucune modification de la pharmacocinétique de l'acide mycophénolique (MPA) ; la modification de la dose ou l'interruption du traitement par Myfortic n'est donc pas nécessaire.

Myfortic est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas une méthode de contraception hautement efficace (voir rubrique 4.6).

Pour toute information concernant l’utilisation au cours de la grossesse, l’allaitement et la contraception, voir rubrique 4.6.

Les patients traités par Myfortic doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement le médecin pour toute infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou toute autre manifestation de myélosuppression.

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont Myfortic, présentent un risque accru d’infections opportunistes (bactérienne, fongique, virale et protozoaire), d’infections mortelles et de sepsis (voir rubrique 4.8). La néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC figurent parmi les infections opportunistes. Ces infections sont souvent liées au degré d’immunosuppression élevé et peuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doivent prendre en compte dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés présentant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Des cas d’érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par des dérivés du MPA (dont le mycophénolate mofétil et le mycophénolate sodique) en association avec d’autres traitements immunosuppresseurs. Le mécanisme par lequel les dérivés du MPA induisent une érythroblastopénie n’est pas connu. L’érythroblastopénie peut se résoudre après diminution de la posologie ou arrêt du traitement. Toute modification du traitement par Myfortic doit être uniquement entreprise sous étroite surveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejet du greffon (voir rubrique 4.8).

Chez les patients traités par Myfortic, il convient de surveiller l'apparition d'affections hématologiques (comme par exemple une neutropénie ou une anémie ; voir rubrique 4.8), qui peut être liée au traitement par le MPA lui-même, aux traitements concomitants, à des infections virales ou à une quelconque association de ces facteurs. Les patients traités par Myfortic doivent bénéficier d'une numération de la formule sanguine chaque semaine pendant le premier mois de traitement, deux fois par mois au cours des deuxième et troisième mois et une fois par mois pendant le reste de la première année. En cas de survenue d'affections hématologiques (comme par exemple une neutropénie avec un nombre absolu de neutrophiles < 1,5 x 10³/µl ou une anémie), il peut être approprié d'interrompre ou d'arrêter le traitement par Myfortic.

Les patients doivent être informés qu'au cours du traitement par le MPA, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu'il convient d'éviter l'utilisation de vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5).La vaccination antigrippale peut être bénéfique. Les prescripteurs doivent se référer aux directives nationales relatives à la vaccination contre la grippe.

Comme les dérivés du MPA ont été associés à une incidence accrue d'événements indésirables de nature digestive, y compris de rares cas d'ulcération, de perforation ou d'hémorragie digestive, Myfortic doit être administré avec prudence chez les patients qui présentent une pathologie digestive active sévère.

Il est recommandé de ne pas administrer Myfortic en même temps que l'azathioprine, car une telle association n’a pas été étudiée.

En raison de leurs profils pharmacocinétiques différents, le mycophénolate sodique et le mycophénolate mofétil ne peuvent pas être interchangés ou substitués indistinctement.

Myfortic a été administré en association avec la ciclosporine et les corticoïdes. L’expérience de l’utilisation de Myfortic en association avec des traitements d’induction tels que les globulines anti-lymphocytes T ou le basiliximab est limitée. L'efficacité et la sécurité d'emploi de Myfortic en association avec d'autres agents immunosuppresseurs (par exemple le tacrolimus) n'ont pas été étudiées.

Myfortic contient du lactose. Il doit donc être évité chez les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu’une intolérance au galactose, un déficit en Lapp lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.

L’administration concomitante de Myfortic et des médicaments qui interfèrent avec le cycle entérohépatique, comme la cholestyramine ou le charbon activé, peut entraîner une sous-exposition au MPA et un risque de diminution de l’efficacité.

Myfortic est un inhibiteur de l'IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). Il doit donc être évité chez les patients qui présentent un déficit congénital rare en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (HGPRT), tel que le syndrome de Lesch-Nyhan ou de Kelley-Seegmiller.

Le traitement par Myfortic ne doit pas être instauré avant de disposer d'un test de grossesse négatif. Une contraception efficace doit être utilisée avant le début du traitement par Myfortic, pendant le traitement, ainsi qu’au cours des 6 semaines suivant son arrêt (voir rubrique 4.6).

Les interactions suivantes entre l’acide mycophénolique et d’autres médicaments ont été rapportées :

Les effets potentiels de l’administration concomitante de Myfortic et d’aciclovir ou de ganciclovir sur la moelle osseuse n’ont pas été étudiés. Cependant, une augmentation des concentrations plasmatiques du glucuronide de l'acide mycophénolique (MPAG) et d’aciclovir/ganciclovir, résultant vraisemblablement d’une compétition au niveau de la sécrétion tubulaire rénale, est possible lors de l’administration concomitante de Myfortic et de ces médicaments. Chez les patients présentant une fonction rénale normale, les modifications de la pharmacocinétique du MPAG ne devraient pas avoir de conséquences cliniquement significatives. Par contre, en cas d’insuffisance rénale une augmentation significative des concentrations de MPAG et d’aciclovir/ganciclovir est possible; les recommandations posologiques pour l’aciclovir et le ganciclovir doivent être respectées et les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive.

Lors de l’administration simultanée de Myfortic et d’une dose unique d’antiacides contenant de l'hydroxyde de magnésium et de l'hydroxyde d'aluminium, une diminution de 37% de l’ASC et une diminution de 25% de la Cmax du MPA ont été observées. Les antiacides à base d’hydroxyde de magnésium et d’hydroxyde d’aluminium peuvent être administrés de façon intermittente pour le traitement de dyspepsies occasionnelles. En revanche, une utilisation journalière chronique est à éviter en raison du risque de diminution de l’exposition à l’acide mycophénolique et du risque de réduction de l’efficacité de Myfortic.

Aucune modification de la pharmacocinétique du MPA n’a été observée chez le volontaire sain après l’administration de pantoprazole à une dose de 40 mg deux fois par jour au cours des quatre jours précédents l’administration de Myfortic. Aucune donnée n’est disponible pour des doses élevées d’autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Les études réalisées avec le mycophénolate mofétil et les contraceptifs oraux n’ont pas montré d’interaction. Compte tenu du profil métabolique du MPA, aucune interaction n’est à attendre entre Myfortic et les contraceptifs oraux.

Il convient d'être prudent en cas d'administration concomitante de Myfortic et de médicaments pouvant fixer les acides biliaires, comme la cholestyramine ou le charbon activé, car l’exposition au MPA et l'efficacité de Myfortic pourraient être diminuées.

Chez des transplantés rénaux stables, Myfortic à l’état d’équilibre ne modifie pas la pharmacocinétique de la ciclosporine.

Lors de son administration concomitante avec le mycophénolate mofétil, la ciclosporine est connue pour diminuer l’exposition au MPA. Lors de sa co-administration avec Myfortic, la ciclosporine diminue également les concentrations de MPA (d’environ 20%, par extrapolation à partir de données obtenues avec le mycophénolate mofétil), sans que l’on sache dans quelle proportion exacte, aucune étude d’interaction n’ayant été conduite. Cependant, les études d’efficacité ayant été réalisées en utilisant Myfortic en association à la ciclosporine, cette interaction ne modifie pas la posologie recommandée de Myfortic.

En l’absence de ciclosporine ou lors d’une interruption ou du relais de la ciclosporine par un autre immunosuppresseur, la dose de Myfortic devra être réévaluée en fonction de la nature de la combinaison immunosuppressive.

La pharmacocinétique de Myfortic à l’état d’équilibre a été étudiée au cours d’un essai croisé, réalisé chez des patients transplantés rénaux stables traités par Néoral et par tacrolimus.

Une augmentation de 19% (IC 90% : - 3, + 47) de l’AUC moyenne du MPA, ainsi qu’une diminution d’environ 30% (IC 90% : 16, 42) de l’AUC moyenne du MPAG ont été observées lorsque myfortic était administré en association avec tacrolimus comparativement à l’association avec Néoral.

Parallèlement, la variabilité intra-patient des valeurs d’AUC du MPA a été doublée lors du passage de Néoral à tacrolimus. Les praticiens doivent prendre en compte cette augmentation à la fois de l’AUC du MPA et de la variabilité, et les ajustements de posologie de Myfortic devront être déterminés sur la base des éléments cliniques. Les patients devront faire l’objet d’une surveillance attentive lors de la conversion d’un anti-calcineurine à l’autre.

Il convient de ne pas administrer de vaccins vivants aux patients immunodéprimés. La réponse anticorps aux autres vaccins peut être diminuée.

Un traitement par Myfortic ne doit pas être instauré avant de disposer d'un test de grossesse négatif.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace avant le début du traitement par Myfortic, pendant le traitement, et pendant les 6 semaines qui suivent la dernière prise de Myfortic.

Il est recommandé aux hommes sexuellement actifs d’utiliser des préservatifs pendant le traitement et pendant les 13 semaines qui suivent la dernière prise de Myfortic. De plus, il est recommandé aux partenaires féminines de ces patients d’utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant les 13 semaines qui suivent la dernière prise de Myfortic.

L’utilisation de Myfortic n’est pas recommandée au cours de la grossesse et doit être réservée aux cas où il n’existe pas d’alternative thérapeutique. Les données concernant l’utilisation de Myfortic chez la femme enceinte sont limitées. Cependant, des malformations congénitales incluant des malformations de l’oreille, c’est-à-dire oreille moyenne/externe anormalement formée ou absente, des fentes palatines et des fentes labiales, des micrognathies et des cardiopathies ont été rapportées chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate pendant la grossesse. Des cas d’avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées à des dérivés de l’acide mycophénolique. Des études réalisées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Des études chez le rat ont montré que le MPA passe dans le lait maternel. Chez l’être humain, l’excrétion du MPA dans le lait maternel n’est pas connue. Compte tenu du risque d’effets indésirables graves dus au MPA chez l’enfant allaité, Myfortic est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent (voir rubrique 4.3).

Aucune étude spécifique n’a été conduite chez l’être humain avec Myfortic pour évaluer ses effets sur la fertilité. Lors d’une étude sur la fertilité du mâle et de la femelle menée chez le rat, aucun effet n’a été observé jusqu’à une dose respectivement de 40 mg/kg et 20 mg/kg (voir rubrique 5.3).

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs produits en association, y compris le MPA, sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.4). Chez les patients transplantés rénaux traités par Myfortic jusqu'à 1 an, des syndromes lymphoprolifératifs ou des lymphomes sont survenus chez 2 patients de novo (0,9 %) et chez 2 patients en traitement d’entretien (1,3 %). Des cancers de la peau autres que des mélanomes sont survenus chez 0,9 % des patients de novo et chez 1,8% des patients en traitement d’entretien ; d’autres types de tumeurs malignes sont survenus chez 0,5% des patients de novo et chez 0,6% des patients en traitement d’entretien.

Tous les patients transplantés encourent un risque accru de développer des infections opportunistes; ce risque augmente avec la charge immunosuppressive totale (voir rubrique 4.4). Les infections opportunistes les plus fréquemment observées chez les transplantés rénaux de novo traités par Myfortic en association avec d'autres immunosuppresseurs dans le cadre d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux suivis pendant 1 an ont été les infections à cytomégalovirus (CMV), les candidoses et les infections à herpès simplex virus. Des infections à CMV (sérologie positive, virémie ou maladie déclarée) ont été rapportées chez 21,6 % des transplantés rénaux de novo et chez 1,9 % des transplantés rénaux en traitement d'entretien.

Les patients âgés peuvent généralement présenter un risque accru d'effets indésirables liés à l'immunosuppression.

Le tableau 1 ci-dessous répertorie les effets indésirables, dont la relation de causalité avec Myfortic est possible ou probable, et qui ont été rapportés lors des essais cliniques contrôlés réalisés chez des patients transplantés rénaux au cours desquels Myfortic a été administré à une dose de 1440 mg pendant 12 mois en association avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes. Ces effets sont listés par classe de systèmes d’organes conformément à la base de données MedDRA.

Infections et infestations
	Très fréquent :	Infections virales, bactériennes et fongiques
	Fréquent :	Infections des voies respiratoires supérieures, pneumonie
	Peu fréquent :	Infection des plaies, septicémie, ostéomyélite
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
	Peu fréquent :	Papillome cutané, épithélioma basocellulaire, sarcome de Kaposi, syndrome lymphoprolifératif, épithélioma spinocellulaire
Affections hématologiques et du système lymphatique
	Très fréquent :	Leucopénie
	Fréquent :	Anémie, thrombocytopénie
	Peu fréquent :	Lymphopénie, neutropénie, lymphadénopathie*
Troubles du métabolisme et de la nutrition
	Peu fréquent :	Anorexie, hyperlipidémie, diabète, hypercholestérolémie, hypophosphatémie
Affections psychiatriques
	Peu fréquent :	Rêves anormaux, perceptions délirantes, insomnie*
Affections du système nerveux
	Fréquent :	Céphalées
	Peu fréquent :	Tremblement
Affections oculaires
	Peu fréquent :	Conjonctivite, vision brouillée
Affections cardiaques
	Peu fréquent :	Tachycardie, extrasystoles ventriculaires
Affections vasculaires
	Peu fréquent :	Lymphocèle*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
	Fréquent :	Toux
	Peu fréquent :	Congestion pulmonaire, sifflement, œdème pulmonaire*
Affections gastro-intestinales
	Très fréquent :	Diarrhée
	Fréquent :	Distension abdominale, douleur abdominale, constipation, dyspepsie, flatulence, gastrite, nausées, vomissements
	Peu fréquent :	Sensibilité abdominale, hémorragie digestive, éructation, halitose, iléus, ulcération des lèvres, oesophagite, sub-occlusion intestinale, changement de couleur de la langue, sècheresse buccale, reflux gastro-oesophagien, hyperplasie gingivale, pancréatite, obstruction du canal de Sténon, ulcère gastro-duodénal, péritonite
Affections hépatobiliaires
	Fréquent :	Tests fonctionnels hépatiques anormaux
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
	Peu fréquent :	Alopécie
Affections musculo-squelettiques et systémiques
	Peu fréquent :	Arthrite, douleur dorsale, crampes musculaires
Affections du rein et des voies urinaires
	Fréquent :	Augmentation de la créatininémie
	Peu fréquent :	Hématurie, nécrose tubulaire rénale, sténose urétrale
Affections des organes de reproduction et du sein
	Peu fréquent :	Impuissance*
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
	Fréquent :	Fatigue, pyrexie
	Peu fréquent :	Syndrome pseudo-grippal, œdème des membres inférieurs, douleur, frissons, soif, sensation de faiblesse
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
	Peu fréquent :	Contusion*

Note : les transplantés rénaux ont été traités par 1440 mg de Myfortic par jour jusqu'à un an. Un profil comparable d'effets indésirables a été observé chez les transplantés rénaux, qu'ils soient de novo ou en traitement d'entretien, l'incidence d'effets indésirables ayant toutefois tendance à être plus faible chez les patients en traitement d'entretien.

Des éruptions cutanées ont été identifiées comme effet indésirable après la mise sur le marché.

D’autres effets indésirables sont imputables aux dérivés du MPA et constituent un effet de classe :

Infections graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital, y compris méningite, endocardite infectieuse, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques. Des cas de néphropathie associée au virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont Myfortic (voir rubrique 4.4).

Des cas d’érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par des dérivés du MPA (voir rubrique 4.4).

Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l’anomalie acquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités par des dérivés du MPA. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent un retard dans la maturation des neutrophiles (ou « left shift ») lors des analyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronée comme un signe d’infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux traités par Myfortic.

Colite, gastrite à CMV, perforation intestinale, ulcère gastrique et duodénal.

Dans les cas de surdosage au cours desquels des événements indésirables ont été rapportés, les événements reflétaient le profil de tolérance connu pour cette classe (principalement des dyscrasies sanguines, des septicémies...) (voir rubrique 4.4 et 4.8).

Bien que la dialyse puisse être utilisée pour éliminer le métabolite inactif MPAG, elle ne devrait pas permettre d'éliminer des quantités cliniquement significatives de la fraction active MPA. Cela s'explique en grande partie par la forte liaison du MPA aux protéines plasmatiques, à savoir 97 %.

En interférant avec le cycle entérohépatique suivi par le MPA, les chélateurs des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent réduire l'exposition au MPA.

Le MPA est un inhibiteur puissant, sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH); il inhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la synthèse de novo des nucléotides à base de guanine. Étant donné que la prolifération des lymphocytes B et T est essentiellement dépendante de la synthèse de novo des purines, et que d'autres types de cellules peuvent utiliser des voies métaboliques «de suppléance», le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

Après administration orale, l’absorption du mycophénolate sodique est quasiment complète. En accord avec sa forme pharmaceutique gastro-résistante, le temps d'obtention de la concentration maximale de MPA est d'environ 1,5-2 heures.

Environ 10% des profils pharmacocinétiques réalisés le matin suivant la prise du soir ont montré un allongement de t_max pouvant aller jusqu’à plusieurs heures, sans répercussion attendue sur l’exposition globale journalière (24 h) au MPA.

Chez des transplantés rénaux stables sous traitement immunosuppresseur à base de ciclosporine, l'absorption digestive du MPA est de 93 % et sa biodisponibilité absolue de 72 %. La pharmacocinétique de Myfortic est proportionnelle à la dose et linéaire sur l'intervalle de doses étudié de 180 à 2160 mg. Par rapport à une administration à jeun, l'administration d’une dose unique de 720 mg de Myfortic avec un repas riche en graisses (55 g de graisses, 1000 calories) n'a pas eu d'effet sur l'exposition systémique au MPA (ASC), qui représente le paramètre pharmacocinétique le plus pertinent pour la relation avec l'efficacité du produit. La concentration maximale de MPA (C_max) a toutefois été réduite de 33 %. De plus, le t_lag et le t_max ont été retardés en moyenne de 3 à 5 heures, avec plusieurs patients ayant un tmax > 15 heures. La prise de nourriture peut conduire à un chevauchement de la phase d’absorption d’une prise à l’autre, sans que cet effet n’ait montré de conséquence cliniquement significative.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre du MPA est de 50 litres. L'acide mycophénolique et le glucuronide de l'acide mycophénolique sont tous deux fortement liés aux protéines plasmatiques, à hauteur respectivement de 97 % et de 82 %. La concentration de MPA libre peut augmenter en cas de diminution des sites de fixation protéique (urémie, insuffisance hépatique, hypoalbuminémie, utilisation concomitante de médicaments à forte fixation protéique). Cette situation peut faire courir aux patients concernés un risque accru d'effets indésirables liés au MPA.

Le MPA est principalement métabolisé par la glucuronyl transférase en glucuronide phénolique du MPA, le glucuronide de l'acide mycophénolique (MPAG). Le MPAG est le principal métabolite du MPA et il est dénué d'activité biologique. Chez les transplantés rénaux stables sous traitement immunosuppresseur à base de ciclosporine, environ 28 % de la dose orale de Myfortic sont transformés en MPAG par métabolisme présystémique. La demi-vie du MPAG est plus longue que celle du MPA, environ 16 heures, et sa clairance est de 0,45 l/h.

Bien que des quantités négligeables de MPA (< 1 %) soient retrouvées dans les urines, la majeure partie du MPA est excrétée par voie urinaire sous forme de MPAG. Le MPAG excrété dans la bile peut être déconjugué par la flore intestinale. Le MPA qui résulte de cette déconjugaison peut ensuite être réabsorbé. Environ 6 à 8 heures après l'administration de Myfortic, un second pic de concentration du MPA peut être observé, ce qui est en accord avec une réabsorption du MPA déconjugué. Il existe une variabilité importante des concentrations résiduelles de MPA liée aux formulations de MPA. On a observé chez 2 % des patients traités par Myfortic des concentrations résiduelles élevées mesurées le matin (C₀ > 10 µg/ml).

Cependant, les ASC_0-12hà l’état d’équilibre qui reflètent l’exposition totale ont montré une variabilité inter-études plus faible que celle des concentrations résiduelles.

Pharmacocinétique chez des transplantés rénaux sous traitement immunosuppresseur à base de ciclosporine

Le tableau 2 résume les paramètres pharmacocinétiques moyens du MPA après l'administration de Myfortic. Au cours de la période précoce après transplantation, les valeurs moyennes de l'ASC et de la C_max du MPA ont été d’environ 50% inférieures à celles mesurées six mois après la transplantation.

Tableau 2 Paramètres pharmacocinétiques moyens (DS) du MPA après administration orale de Myfortic à des transplantés rénaux sous traitement immunosuppresseur à base de ciclosporine

Adulte administration réitérée, au long cours 720 mg x 2/jour (Etude ERLB 301) n = 48	Dose	*T_max (h)**	C_max(µg/ml)	ASC 0-12 (µgxh/ml)
14 jours après la transplantation	720 mg	2	13,9 (8,6)	29,1 (10,4)
3 mois après la transplantation	720 mg	2	24,6 (13,2)	50,7 (17,3)
6 mois après la transplantation	720 mg	2	23,0 (10,1)	55,7 (14,6)
Adulte administration réitérée, au long cours, 720 mg x 2/jour 18 mois après la transplantation (Etude ERLB 302) n = 18	Dose	*T_max (h)**	C_max(µg/ml)	ASC 0-12 (µgxh/ml)
	720 mg	1,5	18,9 (7,9)	57,4 (15,0)
Enfant dose unique, 450 mg/m² (Etude ERL 0106) n = 16	Dose	*T_max (h)**	C_max(µg/ml)	ASC o-¥ (µgxh/ml)
	450 mg/m²	2,5	31,9 (18,2)	74,5 (28,3)

La pharmacocinétique du MPA est apparue inchangée sur l'intervalle de fonction rénale allant d'une fonction normale à une fonction nulle. En revanche, l'exposition au MPAG a augmenté avec la diminution de la fonction rénale; l'exposition au MPAG a été environ 8 fois plus élevée en cas d'anurie. La clairance du MPA comme celle du MPAG n'ont pas été modifiées par hémodialyse. Les concentrations de MPA libre peuvent également augmenter de manière importante en cas d'insuffisance rénale. Cela pourrait s'expliquer par la diminution de la liaison du MPA aux protéines plasmatiques en présence de taux d'urémie élevés.

Chez des volontaires présentant une cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ce processus sont probablement fonction du type de l'affection. Toutefois, une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir un effet différent.

Les données disponibles sur l'utilisation de Myfortic chez l'enfant et l’adolescent sont limitées. Dans le tableau 2 ci-dessus, les paramètres pharmacocinétiques moyens (DS) du MPA sont présentés pour des enfants transplantés rénaux stables (5 à 16 ans) sous traitement immunosuppresseur à base de ciclosporine. Pour une dose de 450 mg/m², l'ASC moyenne du MPA a été comparable à celle mesurée chez les adultes traités par 720 mg de Myfortic. La clairance apparente moyenne du MPA a été d'environ 6,7 l/h/m².

Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de Myfortic n'a été observée selon le sexe.

La pharmacocinétique de Myfortic n'a pas été spécifiquement étudiée chez le sujet âgé. L'exposition au MPA ne semble pas être modifiée de manière cliniquement significative par l'âge.

Des effets gastro-intestinaux ont été mis en évidence chez le chien pour des niveaux d'exposition systémique équivalents ou inférieurs aux niveaux d'exposition thérapeutique observés aux doses recommandées.

Le profil de toxicité du mycophénolate sodique chez l’animal correspond aux effets indésirables observés lors des essais cliniques réalisés chez l’homme, ce qui conforte dès lors les données de tolérance obtenues chez les patients (voir rubrique 4.8).

Trois tests de génotoxicité (test in vitro sur lymphome de souris, test du micronoyau sur cellules de hamster chinois V79 et test du micronoyau in vivo sur moelle osseuse de souris) ont mis en évidence le potentiel de l’acide mycophénolique à provoquer des aberrations chromosomiques. Ces effets sont à relier au mécanisme d’action pharmacodynamique du MPA, c’est à dire l’inhibition de la synthèse des nucléotides dans les cellules sensibles. D’autres tests de mutation génique in vitro n’ont démontré aucun potentiel génotoxique.

Le mycophénolate sodique s'est révélé dénué de potentiel tumorigène chez le rat et la souris. La dose la plus forte étudiée au cours des études animales de carcinogénicité a conduit à une exposition systémique environ 0,6 à 5 fois celle observée (ASC ou Cmax) chez des transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 1,44 g/jour.

Le mycophénolate sodique n'a eu aucun effet sur la fertilité de rats mâles ou femelles pour des doses auxquelles une toxicité générale et une embryotoxicité étaient observées.

Dans une étude de tératogénèse utilisant le mycophénolate sodique chez le rat, des malformations ont été observées dans la descendance dès la dose de 1 mg/kg, notamment une anophtalmie, une exencéphalie et une hernie ombilicale. L'exposition systémique à cette dose représente 0,05 fois l'exposition clinique à la dose de 1,44 g/jour de Myfortic (voir rubrique 4.6).

Au cours d’une étude de développement pré et post-natale chez le rat, le mycophénolate sodique a provoqué des retards de développement (réflexe pupillaire anormal chez les femelles, retard de la séparation préputiale chez les mâles) à la dose testée la plus élevée de 3 mg/kg qui a également entraîné des malformations.

Le mycophénolate sodique a montré un potentiel phototoxique au cours du test de phototoxicité in vitro 3T3 NRU.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

Des effets tératogènes de l’acide mycophénolique ont été mis en évidence (voir rubrique 4.6). Dans les situations où il serait nécessaire d’écraser les comprimés de Myfortic, éviter l’inhalation de la poudre ou le contact direct de la poudre avec la peau ou les muqueuses.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

· 363 090-2 ou 34009 363 090 2 9 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/Aluminium/ PVC/).

· 363 091-9 ou 34009 363 091 9 7 : 120 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/Aluminium/ PVC/).

· 363 092-5 ou 34009 363 092 5 8 : 250 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/Aluminium/ PVC/).