RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 12/06/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DECAPEPTYL LP 22,5 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Triptoréline ...................................................................................................................................... 22,5 mg

Sous forme d'embonate de triptoréline

Pour un flacon.

Après reconstitution avec 2 ml de solvant, 1 ml de suspension reconstituée contient 11,25 mg de triptoréline.

Ce médicament contient du sodium mais moins de 1 mmol (23 mg) par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée.

Poudre: poudre blanche à blanc cassé.

Solvant: solution limpide.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DECAPEPTYL LP 22,5 mg est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate hormono-dépendant localement avancé ou métastatique.

DECAPEPTYL LP 22,5 mg est indiqué en traitement concomitant et adjuvant à la radiothérapie du cancer de la prostate hormono-dépendant localement avancé

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée de DECAPEPTYL LP 22,5 mg est de 22,5 mg de triptoréline (1 flacon) administré tous les 6 mois (vingt-quatre semaines) par injection intramusculaire unique.

Dans le traitement concomitant et adjuvant à la radiothérapie du cancer de la prostate localement avancé, les données cliniques ont montré que la radiothérapie suivie d'une privation androgénique de 3 ans est préférable à une radiothérapie suivie d'une privation androgénique de 6 mois (voir rubrique 5.1). La durée de la suppression androgénique recommandée dans les guides de bonnes pratiques médicales, pour les patients des stades T3 et T4 traités par radiothérapie, est de 2 à 3 ans.

Comme pour tout médicament administré par injection, il est nécessaire de changer régulièrement le site d’injection.

DECAPEPTYL LP 22,5 mg est une suspension de microgranules, son injection accidentelle par voie intravasculaire doit être absolument évitée.

DECAPEPTYL LP 22,5 mg doit être administré sous contrôle médical.

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique.

L’innocuité et l’efficacité de DECAPEPTYL LP 22,5 mg n’ont pas été établies chez le nouveau-né, le nourrisson, l’enfant et l’adolescent, c’est pourquoi DECAPEPTYL LP 22,5 mg n’est pas indiqué dans ces populations.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la GnRH, aux analogues de la GnRH, ou à l’un des excipients (voir rubrique 4.8).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation des agonistes de la GnRH peut provoquer une diminution de la densité minérale osseuse. Chez les hommes, des données préliminaires suggèrent que l’utilisation d’un bisphosphonate en association à un agoniste de la GnRH peut réduire la perte osseuse. Des précautions particulières sont nécessaires chez les patients qui ont des facteurs de risque d’ostéoporose additionnels (par exemple : alcoolisme chronique, tabagisme, traitements à long terme avec des médicaments qui réduisent la densité minérale osseuse, comme par exemple les anticonvulsivants ou les corticoïdes, antécédents familiaux d’ostéoporose, malnutrition).

Rarement, le traitement par les analogues de la GnRH peut révéler la présence jusque là inconnue d’un adénome hypophysaire gonadotrope. Une apoplexie pituitaire peut survenir chez ces patients. Elle se caractérise par l’apparition d’une céphalée soudaine, de vomissements, d’une altération de la vision et d’une ophtalmoplégie.

Il existe un risque accru de survenue de dépression incidente (potentiellement sévère) chez les patients traités par agonistes de la GnRH, tels que la triptoréline. Les patients doivent être informés en conséquence et traités de façon appropriée si des symptômes apparaissent.

Les patients qui souffrent de dépression doivent faire l’objet d’un suivi adapté pendant le traitement.

Au début du traitement, la triptoréline comme les autres analogues de la GnRH provoque une augmentation transitoire du taux de testostérone sérique. Cela peut conduire à des cas isolés d’aggravation transitoire des signes et symptômes du cancer de la prostate lors des premières semaines de traitement. Lors de la phase initiale du traitement, l’administration additionnelle d’un anti-androgène adapté devra être considérée afin de neutraliser l’augmentation initiale du taux sérique de testostérone et l’aggravation des symptômes cliniques.

Chez un nombre réduit de patients peuvent survenir une exacerbation de la tumeur avec aggravation transitoire des signes et symptômes du cancer de la prostate et une augmentation temporaire des douleurs liées au cancer (douleurs métastatiques), qui peuvent être traitées symptomatiquement.

Comme avec les autres analogues de la GnRH, des cas isolés de compression médullaire ou d’obstruction de l’urètre ont été observés. En cas de compression médullaire ou d’insuffisance rénale, un traitement standard de ces complications devra être institué et dans les cas extrêmes une orchidectomie (castration chirurgicale) devra être envisagée. Un suivi attentif est nécessaire lors des premières semaines de traitement, en particulier chez les patients souffrant de métastases vertébrales et/ou d’obstruction des voies urinaires.

Après castration chirurgicale, la triptoréline ne provoque pas de diminution supplémentaire des taux de testostérone. Une fois les taux de castration atteints à la fin du premier mois, les taux sériques de testostérone sont maintenus aussi longtemps que les patients reçoivent leur injection tous les 6 mois (vingt-quatre semaines).

L’efficacité du traitement peut être suivie en mesurant les taux sériques de testostérone et d’antigène spécifique de la prostate (PSA).

L’inhibition prolongée de la sécrétion androgénique qu’elle soit induite par orchidectomie bilatérale ou par administration d’analogue de la GnRH est associée à un risque élevé de perte osseuse et peut conduire à une ostéoporose et à un risque accru de fracture osseuse.

De plus, des données épidémiologiques ont mis en évidence que ces patients pouvaient être sujets à des changements métaboliques (par exemple une intolérance au glucose), ou un risque plus élevé de maladie cardiovasculaire pendant le traitement inhibant la sécrétion androgénique. Toutefois, les données prospectives ne confirment pas le lien entre le traitement par analogue de la GnRH et l’augmentation de la mortalité cardiovasculaire. Les patients qui ont un risque élevé de maladies cardiovasculaires ou métaboliques doivent faire l’objet d’une évaluation attentive avant d’instaurer le traitement et doivent faire l’objet d’un suivi adapté pendant le traitement inhibant la sécrétion androgénique.

Du fait de l’injection intramusculaire, la prudence est requise chez les patients traités par des anticoagulants, en raison du risque potentiel d’hématome au site d’injection.

L’administration de triptoréline aux doses thérapeutiques conduit à une suppression du système gonadotrope hypophysaire. Un retour à la normale est généralement obtenu après l’interruption du traitement. Des tests diagnostiques de la fonction gonadotrope hypophysaire conduits durant le traitement et après l’interruption de la thérapie avec un agoniste de la GnRH peuvent donc être erronés.

DECAPEPTYL LP 22,5 mg contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol (23 mg) par dose, c’est à dire « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Sans objet

4.6. Grossesse et allaitement

DECAPEPTYL LP 22,5 mg n'est pas indiqué chez la femme.

Des études chez l'animal ont mis en évidence des effets sur les paramètres de l'appareil reproducteur (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet

4.8. Effets indésirables

Étant donné que les patients souffrant de cancer de la prostate hormono-dépendant localement avancé ou métastatique sont généralement âgés et ont d’autres maladies fréquemment rencontrées dans cette population âgée, des effets indésirables ont été rapportés chez plus de 90 % des patients inclus dans les études cliniques, la cause étant difficile à déterminer. Comme il a été observé avec d’autres agonistes de la GnRH ou après castration chirurgicale, les effets indésirables les plus communément observés lors de traitement avec la triptoréline étaient dus à ses effets pharmacologiques attendus. Ces effets comprennent des bouffées de chaleur (50%), une dysfonction érectile (4%) et diminution de la libido (3%). A l’exception de réactions immuno-allergiques (rares) et au site d’injection (<5%), tous les effets indésirables sont connus pour être liés aux changements de la testostéronémie.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés et sont considérés comme étant au moins possiblement liés au traitement par la triptoréline. La plupart de ces effets sont connus comme étant liés à une castration biochimique ou chirurgicale.

La fréquence de ces effets indésirables peut être classée comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000).

* La fréquence de ces effets de classe est basée sur la fréquence commune aux agonistes de la GnRH.

La triptoréline provoque une augmentation transitoire des taux circulants de testostérone durant la première semaine après la première injection de la formulation à libération prolongée. A la suite de l’augmentation initiale des taux circulants de testostérone, un faible pourcentage de patients (≤ 5%) peut présenter une aggravation transitoire des signes et des symptômes de leur cancer de la prostate (exacerbation de la tumeur), se manifestant généralement par une augmentation des symptômes urinaires (< 2%) et des douleurs métastatiques (5%), qui peuvent être traités de façon symptomatique. Ces symptômes sont transitoires et disparaissent généralement en 1 à 2 semaines.

Des cas isolés d’exacerbation des symptômes liés à la maladie tels qu’une obstruction de l’urètre ou une compression médullaire par des métastases peuvent survenir. C’est pourquoi les patients avec des lésions métastatiques vertébrales et/ou avec une obstruction de l’appareil urinaire doivent faire l’objet d’une surveillance attentive pendant les premières semaines de traitement (voir rubrique 4.4).

L’utilisation des agonistes de la GnRH dans le traitement du cancer de la prostate peut être associée à une perte osseuse qui peut conduire à une ostéoporose et augmenter le risque de fracture. Elle peut également conduire à un diagnostic erroné de métastases osseuses.

Une augmentation des lymphocytes a été rapportée chez des patients traités par des analogues de la GnRH. Cette lymphocytose secondaire est apparemment liée à la castration induite par la GnRH et semble indiquer que les hormones gonadiques sont impliquées dans l’involution thymique.

4.9. Surdosage

Les propriétés pharmaceutiques de DECAPEPTYL LP 22,5 mg et son mode d’administration rendent le risque de surdosage accidentel ou intentionnel improbable. Il n’y a pas de données de surdosage chez l’homme. Des tests réalisés chez l’animal suggèrent qu’aucun autre effet que les effets thérapeutiques sur la concentration d’hormones sexuelles et sur l’appareil reproducteur n’est attendu avec des doses plus élevées de DECAPEPTYL LP 22,5 mg. En cas de surdosage, celui-ci sera traité de façon symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Hormones et apparentés, analogue de l’hormone entraînant la libération des gonadotrophines, code ATC : L02A E04

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

La triptoréline, un agoniste de la GnRH, agit comme inhibiteur puissant de la sécrétion des gonadotrophines, lorsqu’elle est donnée de façon continue et à doses thérapeutiques. Chez les animaux mâles ou chez l’homme, des études ont montré qu’après administration de triptoréline, survient dans un premier temps une augmentation transitoire des taux circulants de l’hormone lutéinisante (LH), de l’hormone de stimulation folliculaire (FSH) et de la testostérone.

Cependant, une administration chronique et continue de triptoréline provoque une diminution de la sécrétion de la LH et de la FSH ainsi que la suppression de la synthèse des stéroïdes ovariens et testiculaires. Chez l’homme, une diminution des taux sériques de testostérone à des taux observés chez les hommes castrés chirurgicalement survient approximativement entre 2 et 4 semaines après le début du traitement. DECAPEPTYL LP 22,5 mg est formulé pour délivrer 22,5 mg de triptoréline sur une période de 6 mois. Une fois le taux de castration atteint à la fin du premier mois, ce taux de testostérone est ensuite maintenu aussi longtemps que les patients reçoivent leur injection toutes les vingt-quatre semaines.

Ceci entraîne une atrophie des organes sexuels secondaires. Ces effets sont généralement réversibles après arrêt du médicament. L’efficacité du traitement peut être contrôlée par la mesure de la testostéronémie et de l’antigène spécifique de la prostate (PSA). Comme montré pendant les études cliniques, au 6ème mois de traitement par DECAPEPTYL LP 22,5 mg, la diminution relative médiane du PSA était de 97%.

Chez l’animal, l’administration de triptoréline conduit à une inhibition de la croissance de certaines tumeurs prostatiques hormonosensibles dans des modèles expérimentaux.

Efficacité clinique

L’administration par voie intramusculaire d’un total de 2 doses (12 mois) de DECAPEPTYL LP 22,5 mg chez des patients souffrant de cancer avancé de la prostate permet d’une part d’obtenir, après quatre semaines, des taux de testostérone en dessous du seuil de castration chez 97,5% des patients, et d’autre part de maintenir les taux de testostérone en dessous du seuil de castration chez 93,0% des patients du deuxième au douzième mois de traitement.

Dans un essai clinique randomisé de phase III incluant 970 patients atteints de cancer de la prostate localement avancé (T2c-T4) et traités par radiothérapie, 483 patients ont été traités par une suppression androgénique courte (6 mois) associée et 487 patients par une suppression androgénique longue (3 ans) associée. Une analyse de non-infériorité a comparé le traitement hormonal concomitant et adjuvant court par rapport au traitement hormonal concomitant et adjuvant long par agonistes de la GnRH (principalement la triptoréline (62,2%) ou la goséréline (30,1%)).

Globalement, la mortalité totale à 5 ans était de 19,0% dans le groupe "traitement hormonal court" et de 15,2% dans le groupe "traitement hormonal long", soit un risque relatif de 1,42 (IC unilatéral à 95,71%=1,79 ; IC à 95,71%= [1,09 ; 1,85] ; p=0,65 pour la non infériorité et p=0,0082 pour le test post-hoc de différence entre les groupes de traitement). La mortalité à 5 ans spécifiquement liée au cancer de la prostate était 4,78% dans le groupe "traitement hormonal court" et de 3,2% dans le groupe "traitement hormonal long", soit un risque relatif de 1,71 (IC 95% [1,14 à 2,57] ; p=0,002).

Les résultats de cette étude montrent que la radiothérapie suivie d'une privation androgénique de 3 ans est préférable à une radiothérapie suivie d'une privation androgénique de 6 mois.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après une injection unique par voie intramusculaire de DECAPEPTYL LP 22,5 mg chez les patients atteints de cancer de la prostate, le t_max était de 3 (2-12) heures et le C_max (0-169 jours) de 40 (22,2-76,8) ng/ml. Il n'y a pas d'accumulation de la triptoréline après 12 mois de traitement.

Distribution

Les résultats d'essais pharmacocinétiques conduits chez l'homme sain indiquent qu'après une administration par voie intraveineuse en bolus, la triptoréline est distribuée et éliminée selon un modèle à trois compartiments et les demi-vies correspondantes sont d'environ 6 minutes, 45 minutes et 3 heures.

Le volume de distribution de la triptoréline à l'état d'équilibre après administration intraveineuse de 0,5 mg d'acétate de triptoréline est approximativement de 30 l chez les volontaires sains masculins. Comme il n'a pas pu être montré que la triptoréline se lie aux protéines plasmatiques aux concentrations thérapeutiques, les interactions médicamenteuses dues à un déplacement du site de liaison aux protéines sont improbables.

Métabolisme

Les métabolites de la triptoréline n'ont pas été déterminés chez l'homme. Toutefois, des données pharmacocinétiques chez l'homme suggèrent que les fragments C-terminaux produits par dégradation tissulaire sont, soit complètement dégradés dans les tissus soit rapidement dégradés dans le plasma ou éliminés par les reins.

Elimination

La triptoréline est éliminée par le foie et les reins. Après administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline chez le volontaire sain, 42% de la dose est éliminée dans les urines sous forme de triptoréline inchangée, pour augmenter jusqu'à 62% chez les sujets insuffisants hépatiques. La clairance à la créatinine (Clcreat) chez les volontaires sains étant de 150 ml/min et de seulement 90 ml/min chez les sujets présentant une insuffisance hépatique, le foie est considéré comme étant le site d'élimination principal de la triptoréline. Chez ces volontaires sains, la demi-vie terminale de la triptoréline est de 2,8 heures et la clairance totale de 212 ml/min, cette dernière étant une combinaison de l'élimination rénale et hépatique.

Populations particulières

Après administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline chez les sujets avec une insuffisance rénale modérée (Clcreat 40 ml/min), la demi-vie d'élimination de la triptoréline est de 6,7 heures, de 7,81 heures chez les sujets avec un insuffisance rénale sévère (Clcreat 8,9 ml/min) et de 7,65 heures chez les patients avec une insuffisance hépatique (Clcreat 89,9 ml/min).

Les effets de l'âge et de l'ethnie sur la pharmacocinétique de la triptoréline n'ont pas été étudiés. Néanmoins, des données pharmacocinétiques obtenues chez de jeunes volontaires sains âgés de 20 à 22 ans avec une clairance à la créatinine élevée (approximativement 150 ml/min) indiquent que la triptoréline est éliminée deux fois plus rapidement chez cette population jeune. Ceci est dû au fait que la clairance à la triptoréline est corrélée à la clairance à la créatinine totale, qui est connue pour diminuer avec l'âge.

Au vu de l'importante marge thérapeutique de la triptoréline et comme DECAPEPTYL LP 22,5 mg se présente sous forme d'une formulation à libération prolongée, aucun ajustement de la dose n'est recommandé chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique.

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamie

La relation pharmacocinétique/pharmacodynamique de la triptoréline n'est pas simple à déterminer car elle est non linéaire et dépendante de la durée d'administration. Toutefois, après administration aiguë chez des sujets non traités, la triptoréline induit une augmentation dose dépendante de la réponse en termes de LH et de FSH.

Lors de l'administration d'une formulation à libération prolongée, la triptoréline stimule la sécrétion de LH et FSH durant les premiers jours et par conséquent la sécrétion de testostérone. Les différentes études de bioéquivalence montrent que l'augmentation maximale de la testostérone est atteinte après environ 4 jours avec un C_max équivalent, qui est indépendant de la vitesse de libération de la triptoréline. La réponse initiale n'est pas maintenue malgré l'exposition continue à la triptoréline et est suivie par une diminution progressive des taux de testostérone. Dans ce cas également, le degré d'exposition à la triptoréline peut varier largement sans affecter l'effet global sur les taux de testostérone sériques.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité de la triptoréline sur les organes extragénitaux est faible.

Les effets observés sont principalement liés à une exacerbation des effets pharmacologiques de la triptoréline.

Lors d'études de toxicologie chronique, la triptoréline induit à doses cliniques des changements macro et microscopiques sur l'appareil reproducteur chez les rats mâles, les chiens et les singes. Ceux-ci sont considérés comme reflétant la suppression de la fonction gonadique due à l'activité pharmacologique du principe actif. Ces changements sont partiellement réversibles pendant le période de récupération. Après administration chez le rat par voie sous-cutanée de 10 microgrammes/kg du jour 6 à 15 de la gestation, la triptoréline n'a pas démontré d'embryotoxicité, de tératogénicité, ou d'effet sur le développement de la progéniture (génération F1) ou sur leur performance reproductrice. Une diminution de l'augmentation du poids maternel et une augmentation des résorptions ont été observés à 100 microgrammes/kg.

La triptoréline n'est pas mutagénique in vitro ou in vivo. Aucun effet oncogénique n'a été observé chez la souris à des doses de triptoréline allant jusqu'à 6000 microgrammes/kg, après 18 mois de traitement. Une étude de carcinogénicité conduite chez le rat pendant 23 mois, a montré une incidence de près de 100% des tumeurs bénignes pituitaires à chaque dose, conduisant à une mort prématurée. L'augmentation de l'incidence des tumeurs pituitaires chez le rat est un effet communément associé au traitement par les agonistes de la GnRH. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre:

Polymère D,L -lactide-co-glycolide

Mannitol

Carmellose sodique

Polysorbate 80

Solvant:

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités

Sans objet

6.3. Durée de conservation

· 3 ans.

· Après reconstitution: à utiliser immédiatement.

D'un point de vue microbiologique, la suspension reconstituée doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

· A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

· Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre type I) à septum de 6 ml fermé par un bouchon en bromobutyle et une capsule aluminium flip-off.

Ampoule (verre type I) contenant 2 ml de solvant stérile pour la reconstitution de la suspension.

Boîte de 1 flacon de poudre et 1 ampoule de solvant conditionnés avec un blister contenant une seringue vide et deux aiguilles.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La poudre doit être mise en suspension immédiatement avant utilisation. Pour cela, utiliser uniquement le solvant fourni. La suspension pour injection homogène et laiteuse est reconstituée après une agitation douce. Il faut suivre strictement les instructions pour la reconstitution mentionnées ci-après et dans la notice.

Pour usage unique seulement. Toute suspension non utilisée doit être jetée.

Les aiguilles utilisées doivent être jetées dans un récipient spécifique prévu à cet effet. Tout produit restant devra être jeté.

La poudre doit être mise en suspension dans 2 ml d'eau pour préparations injectables:

La totalité du solvant pour suspension doit être aspiré dans la seringue en utilisant une des aiguilles fournies et transféré dans le flacon contenant la poudre. Le flacon doit être agité doucement pour bien disperser les particules et obtenir une suspension laiteuse et homogène. La suspension obtenue doit être aspirée dans la seringue. L'aiguille doit être changée et la suspension doit être injectée immédiatement.

La suspension doit être jetée si elle n'est pas utilisée immédiatement après reconstitution. Voir aussi la rubrique 6.3.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

IPSEN PHARMA

65 QUAI GEORGES GORSE

92100 BOULOGNE-BILLANCOURT

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 398 901-7 ou 34009 398 901 7 3: poudre en flacon (verre) et 2 ml de solvant en ampoule (verre). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.