Résumé des Caractéristiques du Produit

HEXVIX 85 mg, poudre et solvant pour solution pour administration intravésicale

Chaque flacon de poudre contient 85 mg d'hexylaminolévulinate (sous forme de chlorhydrate d'hexyl aminolévulinate).

Après reconstitution dans 50 mL de solvant, 1 mL de solution contient 1,7 mg d'hexylaminolévulinate, ce qui correspond à une solution à 8 mmol/l d'hexylaminolévulinate.

La cystoscopie de fluorescence en lumière bleue avec Hexvix est indiquée en complément de la cystoscopie conventionnelle en lumière blanche pour contribuer au diagnostic et au traitement du cancer de la vessie chez les patients avec un cancer de la vessie connu ou fortement suspecté (voir rubrique 5.1).

Une solution de 50 mL d'HEXVIX à la concentration de 8 mmol/l (voir rubrique 6.6) est instillée dans la vessie à l'aide d'une sonde. Le patient doit attendre 60 minutes environ avant de vider sa vessie.

L'exploration en lumière bleue est mise en route dans les 60 minutes environ suivant l'évacuation de la vessie. La cystoscopie ne devrait pas être effectuée plus de 3 heures après l’instillation d’Hexvix dans la vessie.

Même si le temps de rétention dans la vessie est significativement inférieur à 1 heure, il faut attendre au moins 1 heure après l'instillation de HEXVIX pour pratiquer l’examen. Le temps de rétention minimum en dessous duquel l’examen n’est pas informatif n’est pas défini.

Avant de débuter tout acte chirurgical, il est recommandé d'examiner et de cartographier toute la vessie en lumière blanche et en lumière bleue, pour une visualisation optimale. Des biopsies de toutes les lésions visualisées doivent normalement être pratiquées en lumière blanche et il est vérifié en lumière bleue que la résection est complète.

Seul le matériel de cystoscopie portant le marquage CE doit être utilisé ; il doit être muni des filtres nécessaires à la réalisation de la cystoscopie en lumière blanche conventionnelle et de la cystoscopie de fluorescence en lumière bleue (longueur d'onde : 380 à 450 nm).

Les doses lumineuses délivrées au cours de la cystoscopie sont variables. Les doses habituelles (lumière blanche et lumière bleue) sont comprises entre 180 et 360 J à une intensité de 0,25 W/cm².

Il n'existe pas de données sur le traitement des patients âgés de moins de 18 ans.

L'hexylaminolévulinate ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un risque élevé d'inflammation de la vessie, par exemple après traitement par BCG ou dans le cas d'une leucocyturie modérée à sévère. Une inflammation diffuse de la vessie devra être exclue par cystoscopie avant administration du produit. Une inflammation peut entraîner une accumulation accrue de porphyrines et un risque plus important de toxicité locale après illumination ainsi qu'une fausse image de fluorescence.

L'examen en lumière bleue ne doit pas être pratiqué si la cystoscopie en lumière blanche décèle la présence d'une inflammation diffuse de la vessie.

Il existe un risque accru de « fausse » fluorescence dans la région où a été pratiquée la résection chez les patients ayant récemment subi une intervention chirurgicale de la vessie.

Il n’existe pas ou peu de données sur l'utilisation de l’hexylaminolévulinate chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3.).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation d’Hexvix pendant la grossesse.

On ne sait pas si l’hexylaminolévulinate ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Hexvix.

Les études chez l’animal n'ont pas montré d'effets sur la fertilité des femelles (voir rubrique 5.3). La fertilité des mâles n'a pas été étudiée chez l’animal.

Les effets indésirables observés étaient attendus, sur la base des connaissances acquises en terme de cystoscopie conventionnelle et de résection transurétrale de vessie (RTUV).

Les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques ou par déclarations spontanées sont classés dans le tableau ci-dessous selon la convention MedDRA en matière de fréquence et de classes de systèmes d’organes : très fréquent (>1/10) ; fréquent (>1/100 et <1/10) ; peu fréquent (> 1/1000 et <1/100) ; rare (> 1/10 000 et <1/1000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de systèmes d'organe (MedDRA)	Fréquence	Effet
Infections et infestations	Peu fréquent	Cystite, sepsis, infection urinaire
Affections hématologiques et du système lymphatique	Peu fréquent	Globules blancs augmentés, anémie
Affections du système immunitaire	Indéterminée	Choc anaphylactoïde
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Peu fréquent	Goutte
Affections psychiatriques	Peu fréquent	Insomnie
Affections du système nerveux	Fréquent	Céphalées
Affections gastro-intestinales	Fréquent	Nausées, vomissements, constipation, diarrhée
Affections hépato-biliaires	Peu fréquent	Bilirubinémie augmentée, enzymes hépatiques augmentées
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Peu fréquent	Eruption cutanée
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Peu fréquent	Dorsalgie
Affections du rein et des voies urinaires	Fréquent	Spasmes vésicaux, douleurs vésicales, dysurie, rétention urinaire, hématurie
Affections du rein et des voies urinaires	Peu fréquent	Douleurs urétrales, pollakiurie, impériosité mictionnelle, trouble du tractus urinaire
Affections des organes de reproduction et du sein	Peu fréquent	Balanite
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent	Fièvre
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Fréquent	Douleur après intervention
	Peu fréquent	Fièvre post-opératoire

Il n'a été signalé aucun effet indésirable lors d'instillations prolongées dépassant 180 minutes (3 fois la durée d'instillation recommandée), voire 343 minutes dans un cas. II n'a été rapporté aucun effet indésirable lors des études de recherche de dose effectuées, au cours desquelles la concentration d'hexylaminolévulinate utilisée était le double de celle recommandée.

II n'existe pas de données sur des intensités de lumière plus fortes que celles recommandées ni sur une exposition prolongée à la lumière.

Les études in vitro ont révélé une accumulation importante de la fluorescence des porphyrines dans les tumeurs malignes de l'urothélium après exposition à l'hexylaminolévulinate.

Chez l'homme, il a été montré que l'accumulation des porphyrines était plus marquée dans les tumeurs que dans l'urothélium vésical normal après administration d'HEXVIX. Une instillation d'HEXVIX pendant 1 heure et l'illumination en lumière bleue réalisée ensuite permettent de visualiser facilement les tumeurs par fluorescence.

Les études cliniques utilisant HEXVIX ont porté sur 1072 observations interprétables de patients chez lesquels un cancer de la vessie était connu ou fortement suspecté et qui ont subi une cystoscopie en lumière blanche, suivie d'une cystoscopie en lumière bleue, ainsi que des biopsies. Lors des études cliniques réalisées, la présence ou la suspicion du cancer de la vessie était établie par cystoscopie ou cytologie urinaire positive.

Au cours des études réalisées chez les patients avec un risque accru de Carcinome in situ (CIS), la cystoscopie de fluorescence en lumière bleue a révélé un nombre significativement plus important de carcinomes in situ et de tumeurs papillaires que ne l'a fait la cystoscopie conventionnelle en lumière blanche. Le taux de détection des carcinomes in situ était de 49,5% pour la cystoscopie conventionnelle en lumière blanche et de 95% pour la cystoscopie en lumière bleue, et le taux de détection des tumeurs papillaires était compris entre 85,4% et 94,3% en lumière blanche et entre 90,6% et 100% en lumière bleue.

L’une des études ci-dessus avait pour but d'évaluer l'influence sur la prise en charge du patient selon les recommandations de l'Association européenne d'urologie sur le traitement des tumeurs superficielles de la vessie. Chez 17% des patients, les éléments mis en évidence par cystoscopie en lumière bleue ont conduit à un traitement plus complet; chez 5,5% des patients, le traitement était moins complet lorsque seule une cystoscopie en lumière bleue avait été utilisée. C'est l'amélioration de la détection tumorale, par comparaison avec la cystoscopie conventionnelle, qui est à l'origine de ces traitements plus complets, l'étude ayant ainsi inclus davantage de tumeurs pTa (20% des patients), de carcinomes in situ (14%) et des tumeurs pT1 (11%) que seule la cystoscopie après HEXVIX avait permis de déceler.

Une étude randomisée comparative par rapport à la cystoscopie à la lumière blanche seule a été conduite chez des patients atteints de tumeurs papillaires avec un risque accru de récidive. Une comparaison intraindividuelle a montré que la cystoscopie à la lumière bleue avec Hexvix a permis de diagnostiquer des tumeurs supplémentaires pTa/pT1 chez 16,4% des patients avec des tumeurs du même type. Les patients avec des tumeurs pTa/pT1 ont été suivis pendant 9 mois après la cystoscopie, et, dans la population ITT où tous les patients avec des données manquantes ont été considérés comme ayant récidivé, la proportion de patients ayant récidivé était plus faible dans le groupe Hexvix (47%, 128/271) que dans le groupe cystoscopie en lumière blanche seule (56,1%, 157/280). Dans cette étude, le nombre de patients avec des données manquantes était trop élevé (56/128 dans les groupes Hexvix et 59/157 dans le groupe contrôle) pour que la différence soit considérée comme statistiquement robuste (p=0,03 à 0,06 selon la méthode de remplacement des données manquantes). Des informations de suivi supplémentaires ont été obtenues pour 86% des participants. La durée de suivi médiane était de 53 mois dans le groupe lumière blanche seule et de 55 mois dans le groupe Hexvix. Les patients du groupe Hexvix avaient une durée de survie médiane sans récidive et sans rechute plus longue de 7 mois (16 mois dans le groupe Hexvix versus 9 mois dans le groupe lumière blanche, p = 0,04 à 0,06 en fonction de la méthode de remplacement des données manquantes et des décès).

Le taux global de faux positifs était augmenté après cystoscopie en lumière bleue : 17,3% pour la cystoscopie en lumière blanche et 21,9% pour la cystoscopie en lumière bleue.

Après instillation intravésicale d'hexylaminolévulinate, une accumulation intracellulaire des porphyrines survient au niveau des tumeurs de la paroi de la vessie. Les porphyrines intracellulaires (dont la protoporphyrine IX ou PpIX) sont des composés fluorescents et photosensibles, qui émettent une fluorescence rouge après excitation lumineuse dans la région bleue du spectre. II en résulte une fluorescence rouge sur fond bleu des tumeurs précancéreuses et des tumeurs cancéreuses. Une inflammation peut être à l'origine d'une fausse image de fluorescence.

Les études autoradiographiques réalisées in vivo chez le rat après administration intravésicale ont mis en évidence la présence de concentrations élevées d'hexylaminolévulinate dans la paroi de la vessie.

Après instillation intravésicale d'hexylaminolévulinate radiomarqué chez des volontaires sains, la biodisponibilité systémique était de 5 à 10% environ de la radioactivité totale.

Les études menées chez le rat et chez le chien n'ont pas révélé de risques en termes de toxicité systémique.

Des études évaluant la tolérance intravésicale sur sept jours, sans exposition à la lumière, ont été effectuées chez le rat et chez le chien. L'étude menée chez le rat a révélé des cas de leucocytose, évocateurs d'une inflammation induite par l'hexylaminolévulinate. Il a également été observé des cas d'insuffisances rénales, de coloration rouge des urines et de perte de poids. Chez le chien traité par l'hexylaminolévulinate, il a été noté une augmentation marginale de l'incidence et de la sévérité de l'hyperplasie et de la basophilie des cellules de l'épithélium de transition des voies urinaires.

Un essai de stimulation locale des ganglions lymphatiques chez la souris a démontré que l’hexylaminolévulinate peut provoquer une sensibilisation cutanée.

Les effets génotoxiques potentiels ont été recherchés in vitro dans les cellules procaryotes et eucaryotes en présence et en l'absence d'excitation lumineuse et in vivo. Toutes les études des effets génotoxiques potentiels se sont révélées négatives (test d'Ames, test du lymphome de souris/TK, test du micronoyau in vivo, aberrations chromosomiques dans les cellules CHO, test des comètes sur des échantillons vésicaux obtenus dans le cadre d'une étude de tolérance locale avec irradiation à la lumière bleue chez le chien).

La toxicité sur la reproduction a été étudiée chez le rat et le lapin. Aucun effet manifeste du traitement n’a été rapporté sur la mortalité anténatale, le poids du fœtus, les anomalies et caractéristiques fœtales, y compris les paramètres d’ossification du squelette. Au cours des études chez le rat, il n'y a pas eu d'effets sur la fertilité des femelles et sur le développement embryonnaire précoce.

II n'a pas été réalisé d'études du pouvoir carcinogène de l'hexylaminolévulinate.

Solvant : Phosphate disodique dihydraté, phosphate monopotassique, chlorure de sodium, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

Après dilution avec le solvant : la stabilité physicochimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 2 heures à une température comprise entre 2 et 8°C. Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 2 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

Boîte d'un flacon en verre incolore de type I de 10 mL muni d'un bouchon en caoutchouc butyle contenant la poudre et d'un flacon en polypropylène de 50 mL contenant le solvant.

Instructions de manipulation pour le pharmacien ou les autres professionnels de santé :

L'hexylaminolévulinate peut entraîner une sensibilisation par contact avec la peau.

Chaque opération doit être effectuée à l'aide d'un matériel stérile et dans le respect des règles d'asepsie.

3. Sans retirer l'aiguille du flacon, tenir fermement le flacon de poudre et la seringue et agiter doucement jusqu'à dissolution complète.

4. Prélever toute la solution du flacon dans la seringue. Mélanger doucement le contenu de la seringue.

5. Hexvix est maintenant reconstitué et prêt à être utilisé. L'aspect de la solution reconstituée est limpide à légèrement opalescente, et incolore à jaune pâle.

· 369 497-7 ou 34009 369 497 7 5 : poudre en flacon (verre) de 10 mL + 50 mL de solvant en flacon (polypropylène). Boîte de 1.