RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 20/06/2013
EPIRUBICINE MEDIPHA SANTE 2 mg/ml, solution pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chlorhydrate d'épirubicine ..................................................................................................................... 2 mg
Pour 1 ml.
Un flacon de 5 ml contient 10 mg de chlorhydrate d'épirubicine.
Un flacon de 10 ml contient 20 mg de chlorhydrate d'épirubicine.
Un flacon de 25 ml contient 50 mg de chlorhydrate d'épirubicine.
Un flacon de 50 ml contient 100 mg de chlorhydrate d'épirubicine.
Un flacon de 100 ml contient 200 mg de chlorhydrate d'épirubicine.
Un flacon de 200 ml contient 400 mg de chlorhydrate d'épirubicine.
Excipient : ce médicament contient 3,54 mg de sodium (0,15 mmol) par ml.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
Solution limpide rouge foncé isotonique avec un pH compris entre 3,0 et 3,5.
4.1. Indications thérapeutiques
Les indications thérapeutiques sont limitées à :
· Carcinome du sein,
· Cancer avancé des ovaires,
· Cancer avancé du poumon à petites cellules,
· Sarcome avancé des tissus mous,
· Cancer gastrique.
4.2. Posologie et mode d'administration
L'épirubicine est exclusivement destinée à une utilisation intraveineuse.
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Attention : Des précautions doivent être prises pour éviter une extravasation. Toute extravasation peut provoquer des lésions graves des tissus et des nécroses. En cas d'extravasation, l'administration doit être interrompue immédiatement. |
Utilisation intraveineuse
Il est recommandé que la solution rouge, qui doit être limpide et transparente, soit injectée dans le cathéter/tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution saline physiologique ou de glucose à 5 %, sur une durée maximale de 30 minutes (selon la dose et le volume de perfusion). L'aiguille doit être correctement placée dans la veine. Cette méthode réduit le risque de thrombose et d'extravasation susceptibles de produire un phlegmon grave et une nécrose. En cas d'extravasation, l'administration doit être immédiatement stoppée. L'injection dans une petite veine et l'injection répétée dans la même veine peuvent produire une sclérose veineuse.
Dose habituelle
En monothérapie, la dose recommandée pour l'adulte est de 60-90 mg/m2 de surface corporelle. L'épirubicine doit être injectée par voie intraveineuse en 3-5 minutes. La même dose est administrée 21 jours plus tard. Une dose cumulée de 900 mg/m2 ne sera dépassée que sous surveillance étroite (voir rubrique 4.4).
Il convient de tenir compte de l'état hématologique et médullaire du patient pour fixer le calendrier d'administration.
Si des signes de toxicité apparaissent, notamment neutropénie/fièvre neutropénique et thrombocytopénie (pouvant persister au jour 21), il peut être nécessaire de modifier la dose ou de retarder l'administration de la dose suivante.
Dose élevée
Pour le traitement à dose élevée, l'épirubicine peut être administrée en bolus intraveineux en 3-5 minutes ou sous forme de perfusion d'une durée de 30 minutes au maximum.
Carcinome du sein
L’épirubicine, utilisé en monothérapie pour le traitement du cancer du sein avec une dose élevée, doit être administrée selon le schéma suivant:
Pour le traitement adjuvant de patientes atteintes d'un cancer du sein précoce et présentant des ganglions lymphatiques positifs, des doses intraveineuses d'épirubicine de 100 mg/m2 (dose unique le jour 1) à 120 mg/m2 (en deux doses divisées, les jours 1 et 8) toutes les 3-4 semaines sont recommandées, en association avec du cyclophosphamide et du 5-fluorouracile par voie intraveineuse et du tamoxifène par voie orale.
Cancer du poumon à petite cellule
Des doses intraveineuses d'épirubicine de 120 mg/m2 de surface corporelle sont données en dose unique toutes les 3 semaines.
Il est recommandé d'utiliser une dose plus faible (60-75 mg/m2 pour le traitement habituel et 105-120 mg/m2 pour le traitement à la dose élevée) ou de retarder l'administration de la dose suivante pour les patientes présentant une réduction de la fonction médullaire due à une chimiothérapie ou à une radiothérapie antérieures, en raison de l'âge ou d'une infiltration néoplasique de la moelle osseuse. La dose complète par cycle peut être administrée en 2-3 jours consécutifs.
Chimiothérapie d'association
Lorsque le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml est utilisé en association avec d'autres agents anti-tumoraux, la dose est réduite en conséquence.
Groupes de patients particuliers
Sujets âgés
Chez les patients âgés, il est recommandé de réduire la dose.
Enfant
La sécurité et l'efficacité de l'épirubicine n'ont pas été établies chez l'enfant.
Insuffisance hépatique
L'épirubicine est excrétée principalement par le foie. Chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique, la dose doit être réduite comme suit pour éviter une augmentation de la toxicité générale:
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Bilirubine sérique |
AST (aspartate aminotransférase) |
Réduction de la dose |
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1,4-3 mg/100 ml |
2-4 fois la limite normale supérieure |
50% |
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>3 mg-5 mg/100 ml |
> 4 fois la limite normale |
75% |
Insuffisance rénale
L'insuffisance rénale modérée n'exige pas une réduction de la dose, étant donné la faible quantité d'épirubicine excrétée par voie rénale. Toutefois, une réduction de dose de 75% est recommandée pour les patients présentant une insuffisance rénale grave (créatinine sérique > 5 mg/dl).
· allaitement.
· dépression médullaire persistante.
· insuffisance hépatique sévère.
· myocardiopathie.
· insuffisance du myocarde sévère.
· en association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).
· infarctus du myocarde récent.
· arythmies sévères.
· traitements antérieurs avec des doses cumulatives maximales d'épirubicine et/ou d'autres anthracyclines et d'anthracènediones (voir rubrique 4.4).
· patients présentant des infections systémiques aiguës.
· angine de poitrine instable.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Général - L'épirubicine doit être administrée exclusivement sous la surveillance étroite d'un médecin spécialisé dans l'utilisation des médicaments cytotoxiques.
Les patients doivent être remis de toutes toxicités aiguës (telles que stomatite, neutropénie, thrombocytopénie et infections généralisées) ou d'un traitement cytotoxique antérieur avant de débuter un traitement avec de l'epirubicine.
Même si le traitement avec des doses élevées d'epirubicine (par exemple ≥ 90 mg/m2 toutes les 3 à 4 semaines) cause des effets indésirables généralement identiques à ceux observés à des doses standard (< 90 mg/m2 toutes les 3 à 4 semaines), la sévérité de la neutropénie et des stomatites/mucosites peut être augmentée. Le traitement avec des doses élevées d'épirubicine nécessite une attention particulière en vue d'éventuelles complications cliniques dues à la dépression médullaire profonde.
Fonction cardiaque - La cardiotoxicité est un risque du traitement par anthracycline qui peut se manifester par des effets précoces (c’est à dire aigus) ou des effets tardifs (c’est à dire retardés).
Evénements précoces (c’est à dire aigus). Les manifestations de la cardiotoxicité précoce de l'épirubicine sont principalement la tachycardie sinusale et/ou des anomalies de l'électrocardiogramme (ECG) comme des modifications non spécifiques du segment ST et de l'onde T. Des tachyarythmies, y compris des extrasystoles ventriculaires, une tachycardie ventriculaire et une bradycardie, ainsi qu'un bloc auriculo-ventriculaire et un bloc de branche ont également été signalés. Ces effets ne permettent habituellement pas de prédire la survenue ultérieure d’une cardiotoxicité tardive, sont rarement graves sur le plan clinique, et ne sont généralement pas une cause d'abandon du traitement à l'épirubicine.
Evénements tardifs (ou retardés). Les manifestations de cardiotoxicité tardive surviennent habituellement vers la fin du traitement par l'épirubicine ou dans un délai de 2 à 3 mois après son terme, mais des événements tardifs (observés de plusieurs mois à plusieurs années après le traitement) ont également été rapportés. La myocardiopathie tardive se manifeste par la réduction de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) et/ou par des signes et des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) comme la dyspnée, l'œdème pulmonaire, l'œdème déclive, la cardiomégalie et l'hépatomégalie, l'oligurie, l'ascite, l'épanchement pleural, et le bruit de galop. L'ICC mettant en jeu le pronostic vital est la forme la plus grave de myocardiopathie liée à l'absorption d'anthracyclines et constitue la manifestation de toxicité limitant la dose cumulée pour ce type de médicament.
La probabilité de survenue d'une ICC augmente rapidement avec des doses cumulées totales croissantes d'épirubicine supérieures à 900 mg/m2; l'administration d'une dose supérieure à cette dose cumulée ne sera réalisée qu’avec extrême précaution (voir rubrique 5.1).
Avant d'entreprendre un traitement à l'épirubicine, il faut évaluer la fonction cardiaque des patients, puis la surveiller pendant toute la durée du traitement afin de minimiser le risque d'atteinte cardiaque grave. Ce risque peut être réduit par surveillance régulière de la FEVG pendant le traitement avec interruption immédiate de l'épirubicine au premier signe d'altération fonctionnelle. Les méthodes d'évaluation quantitative adaptées pour l'évaluation répétée de la fonction cardiaque (évaluation de la FEVG) comprennent l'angiographie isotopique « multigated » (MUGA) et l'échocardiographie (ECHO). Il est recommandé d'évaluer la fonction cardiaque au début en jumelant l'ECG à un angiogramme MUGA ou à un échocardiogramme ECHO, notamment chez les patients présentant des facteurs de risque favorisant la cardiotoxicité. Il faut de nouveau évaluer la FEVG par MUGA ou par ECHO, notamment à des doses cumulées d'anthracyclines plus élevées. La technique utilisée pour l'évaluation doit être la même pendant toute la durée du suivi.
Etant donné le risque de myocardiopathie, une dose cumulée d'épirubicine de 900 mg/m2 ne sera dépassée qu’avec extrême prudence.
Les facteurs de risque de toxicité cardiaque comprennent les maladies cardiovasculaires évolutives ou latentes, les antécédents de radiothérapie ou la radiothérapie concomitante de la région médiastinale ou péricardique, les antécédents de traitement par d'autres anthracyclines ou anthracénédiones, et l'utilisation concomitante d'autres médicaments ayant le pouvoir de supprimer la contractilité cardiaque ou d'autres médicaments cardiotoxiques (par exemple le trastuzumab) (voir rubrique 4.5) avec un risque accru chez les personnes âgées.
L'insuffisance cardiaque (New York Heart Association [NYHA] classe II-IV) a été observée chez des patients recevant un traitement de trastuzumab seul ou en association avec des anthracyclines comme l'épirubicine. Celle-ci peut être modérée à sévère et a été associée à des décès.
Le trastuzumab et les anthracyclines comme l'épirubicine ne doivent actuellement pas être utilisés en association, sauf dans le cadre d’un essai clinique bien contrôlé avec une surveillance cardiaque. Les patients qui ont précédemment reçu des anthracyclines courent également un risque de cardiotoxicité avec un traitement par trastuzumab, même si le risque est plus faible qu'avec l'utilisation concomitante de trastuzumab et d’anthracyclines.
Comme la demi-vie du trastuzumab est environ de 4-5 semaines, le trastuzumab peut persister dans la circulation jusqu'à 20-25 semaines après l'arrêt du traitement par trastuzumab. Les patients recevant des anthracyclines comme l'épirubicine après l'arrêt du trastuzumab peuvent éventuellement présenter un risque accru de cardiotoxicité. Si possible, les médecins devraient éviter un traitement à base d'anthracyclines jusqu'à 25 semaines après l'arrêt du trastuzumab. Si les anthracyclines comme l'épirubicine sont utilisées, la fonction cardiaque du patient doit être surveillée attentivement.
Si une insuffisance cardiaque symptomatique apparaît lors du traitement par trastuzumab après un traitement par de l’épirubicine, elle doit être traitée avec les médicaments habituellement utilisés pour cet usage. La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement attentive chez les patients recevant des doses cumulées élevées et chez ceux présentant des facteurs de risque. Cependant, la cardiotoxicité avec l'épirubicine peut survenir à des doses cumulées inférieures, qu'il existe ou non des facteurs de risque cardiaque.
Il est probable que la toxicité de l'épirubicine et d'autres anthracyclines ou anthracénédiones soit additive.
Toxicité hématologique. Comme tous les agents cytotoxiques, l'épirubicine peut être responsable d'une dépression médullaire. Il faut effectuer un bilan hématologique, comprenant une formule leucocytaire, avant et pendant chaque cycle de traitement par l'épirubicine. Une leucopénie et/ou une granulocytopénie (neutropénie) réversibles et dose-dépendantes sont les principales manifestations de la toxicité hématologique de l’épirubicine et constituent les effets toxiques aigus limitant la dose les plus fréquents pour ce médicament. La leucopénie et la neutropénie sont habituellement plus sévères avec des schémas posologiques à doses élevées, et atteignent leur nadir dans la plupart des cas de 10 à 14 jours après l'administration du médicament. Elles sont généralement passagères, les numérations de leucocytes et de neutrophiles se normalisant le plus souvent avant le 21ème jour. La thrombocytopénie et l'anémie peuvent également survenir. Les conséquences cliniques d'une dépression médullaire profonde comprennent la fièvre, une infection, une septicémie/un choc septique, une hémorragie, une hypoxie tissulaire ou le décès.
Leucémie secondaire - Des cas de leucémie secondaire, précédés ou non d'une phase préleucémique, ont été signalés chez les patients traités par des anthracyclines, y compris par l'épirubicine. La leucémie secondaire est plus fréquente lorsque ces médicaments sont administrés en association avec des antinéoplasiques pouvant altérer l'ADN, en combinaison avec une radiothérapie ou lorsque les patients ont reçu un traitement antérieur lourd avec des médicaments cytotoxiques, ou lorsque les doses d'anthracyclines ont augmenté progressivement. Ces leucémies peuvent se manifester après une période de latence de 1 à 3 ans. (Voir rubrique 5.1).
Appareil digestif - L'épirubicine est émétogène. Une inflammation de la muqueuse/une stomatite apparaît généralement peu après l'administration du médicament, qui, si elle est grave, peut évoluer vers l'ulcération des muqueuses en quelques jours. Chez la plupart des patients, cet effet indésirable se résorbe avant la troisième semaine de traitement.
Fonction hépatique - L'épirubicine est principalement éliminée par les voies hépatobiliaires. Il est recommandé d'évaluer la bilirubine sérique totale, les niveaux d'ASAT avant et pendant le traitement par l'épirubicine. La clairance du médicament peut être plus lente et s'accompagner d'une toxicité globale accrue chez les patients dont la bilirubinémie ou le niveau d'ASAT est élevé(e). L'administration de doses plus faibles est recommandée chez ces patients (voir les rubriques 4.2 et 5.2). Il ne faut pas administrer d'épirubicine en cas d'atteinte hépatique sévère (voir rubrique 4.3).
Fonction rénale - Il faut doser la créatinine sérique avant et pendant l'administration d'épirubicine. L'ajustement de la posologie est nécessaire chez les patients dont la créatinine sérique est supérieure à 5 mg/dL (voir rubrique 4.2).
Effets secondaires au point d'injection - L'injection dans un petit vaisseau ou des injections répétées dans la même veine peuvent provoquer une phlébosclérose. Le respect des procédures d'administration recommandées peut réduire au minimum le risque de phlébite/thrombophlébite au point d'injection (voir rubrique 4.2).
Extravasation - L'extravasation de l'épirubicine durant une injection intraveineuse peut produire une douleur locale, des lésions tissulaires graves (vésication, cellulite grave) et une nécrose. Si des signes ou symptômes d'extravasation se manifestent durant l'administration intraveineuse d'épirubicine, la perfusion de médicament doit être immédiatement interrompue. L'effet indésirable de l'extravasation des anthracyclines peut être évité ou réduit par une utilisation immédiate d'un traitement spécifique, par exemple dexrazoxane (se référer aux documents pertinents pour l'utilisation). La douleur du patient peut être soulagée en refroidissant la zone et en la gardant au frais, par l'utilisation de l'acide hyaluronique et du DMSO (solution de bicarbonate de sodium). Une nécrose pouvant survenir plusieurs semaines après l'extravasation, le patient sera placé sous surveillance étroite après un tel événement, et un chirurgien plastique sera consulté en vue d'une éventuelle excision.
Autres - Comme avec tout agent cytotoxique, des cas de thrombophlébite et d'accident thromboembolique, y compris d'embolie pulmonaire (mortelle dans certains cas) consécutifs à l'administration d'épirubicine ont été rapportés.
Syndrome de lyse tumorale - L'épirubicine peut entraîner une hyperuricémie, vu l'important catabolisme des purines qui accompagne la lyse médicamenteuse rapide des cellules néoplasiques (syndrome de lyse tumorale). Les taux sanguins d'acide urique, de potassium, de phosphate de calcium et de créatinine doivent être évalués après un traitement initial.
Une bonne hydratation, l'alcalinisation des urines et l'emploi d'allopurinol à titre prophylactique pour prévenir l'hyperuricémie peuvent réduire au minimum le risque de complications liées au syndrome de lyse tumorale.
Effets immunosuppressifs/sensibilité accrue aux infections - L'administration de vaccins à virus vivant ou atténués chez les patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, y compris l'épirubicine, peut entraîner une infection grave, voire mortelle (voir rubrique 4.5). La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de l'épirubicine. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés, mais la réponse vaccinale peut être diminuée.
Système Reproductif - L'épirubicine peut être génotoxique. Les hommes et les femmes recevant de l'épirubicine doivent recourir à une méthode de contraception efficace. Il est conseillé aux patients souhaitant avoir un enfant après la fin de leur traitement de solliciter un conseil génétique lorsque ceci est adapté et possible.
Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1mmol par ml de solution pour perfusion, c'est-à-dire « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
INTERACTION COMMUNE A TOUS LES PRODUITS CYTOTOXIQUES
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. En raison de la grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, il est fortement recommandé d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR (International Normalized Ratio).
Associations contre-indiquées
(voir rubrique 4.3)
· Vaccin antiamarile (fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Associations déconseillées
· Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) : risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
· La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de l'épirubicine. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés, mais la réponse vaccinale peut être diminuée.
Associations à prendre en compte
· Immunosuppresseur: immunosuppression excessive avec un risque de syndrome lymphoprolifératif.
· L'épirubicine est principalement utilisée en association avec d'autres médicaments cytotoxiques. Une toxicité additive peut survenir notamment sur les effets médullaires/hématologiques et gastrointestinaux (voir rubrique 4.4). L'utilisation d'épirubicine en combinaison avec une chimiothérapie avec d'autres médicaments potentiellement cardiotoxiques, ainsi que l'utilisation concomitante d'autres composés agissant sur le cœur (par exemple des inhibiteurs des canaux calciques) exige une surveillance de la fonction cardiaque pendant toute la durée du traitement.
· Les anthracyclines, y compris l'épirubicine, ne doivent pas être administrées en combinaison avec d'autres agents cardiotoxiques. Dans le cas contraire, la fonction cardiaque du patient fera l'objet d'une surveillance stricte. Les patients qui entreprennent un traitement par des anthracyclines après avoir reçu d'autres agents cardiotoxiques, et notamment des agents ayant une longue demi-vie tels que le trastuzumab, peuvent également être exposés à un plus grand risque de cardiotoxicité. La demi-vie du trastuzumab est d'approximativement 28,5 jours et cet agent peut demeurer dans la circulation jusqu'à 24 semaines. C'est pourquoi, dans la mesure du possible, les médecins devraient éviter de prescrire des thérapies à base d'anthracyclines moins de 24 semaines après la fin d’un traitement par le trastuzumab.
Dans le cas contraire, une surveillance attentive de la fonction cardiaque est recommandée.
· La cimétidine a entraîné une augmentation de 50 % de l'ASC de l'épirubicine et doit être interrompu pendant un traitement avec de l’épirubicine.
· Des augmentations possibles des concentrations plasmatiques d'épirubicine non modifiée et de ses métabolites, lesquels ne sont ni toxiques ni actifs, peuvent se produire en cas d'administration préalable de paclitaxel. La co-administration de paclitaxel ou de docétaxel n'a pas affecté la pharmacocinétique de l'épirubicine lorsque cette dernière était administrée avant le taxane.
Cette combinaison peut être utilisée dans le cas d'une administration échelonnée des deux agents. Un intervalle d'au moins 24 heures doit séparer la perfusion d'épirubicine de la perfusion de paclitaxel.
· Le dexvérapamil peut altérer la pharmacocinétique de l'épirubicine et éventuellement augmenter ses effets de dépression médullaire.
· Une étude a montré que le docétaxel peut accroître les concentrations plasmatiques des métabolites de l'épirubicine lorsqu'il est administré immédiatement après l'épirubicine.
· La quinine peut accélérer la distribution initiale de l'épirubicine du sang vers les tissus et peut avoir une influence sur la distribution de l'épirubicine dans les érythrocytes.
· L'administration conjointe d'interféron α2b peut entraîner une diminution de la demi-vie d'élimination terminale et de la clairance totale de l'épirubicine.
· La possibilité d'une perturbation marquée de l'hématopoïèse doit être présente à l'esprit lors d'un traitement (préalable) par des médicaments ayant une influence sur la moelle osseuse (c'est-à-dire: agents cytostatiques, sulfonamide, chloramphénicol, diphénylhydantoïne, dérivés de l'amidopyrine, agents antirétroviraux).
· Chez des patients recevant à la fois de l’anthracycline et du dexrazoxane, une augmentation de la dépression médullaire peut survenir.
· L'épirubicine est largement excrétée par le foie. Des modifications de la fonction hépatique induites par des traitements concomitants peuvent affecter la métabolisation, la pharmacocinétique, l'efficacité thérapeutique et/ou la toxicité de l’épirubicine (voir rubrique 4.4).
L'épirubicine pourrait provoquer des lésions chromosomiques dans les spermatozoïdes humains. Les hommes recevant un traitement à l'épirubicine doivent avoir recours à une méthode de contraception efficace et le cas échéant, il est recommandé de se renseigner sur la conservation du sperme car l'épirubicine peut être responsable de stérilité irréversible.
L'épirubicine peut être responsable d'aménorrhée et de ménopause précoce chez la femme en préménopause.
Grossesse
Les femmes en âge de procréer doivent être informées d'éviter de tomber enceinte pendant leur traitement par épirubicine et doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces.
Selon des données expérimentales sur les animaux, l'épirubicine peut nuire au fœtus lorsqu'elle est administrée chez une femme enceinte. Si l'épirubicine est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte en prenant ce médicament, le patient devrait être au courant du risque potentiel pour le fœtus.
Aucune étude n'a été réalisée chez les femmes enceintes. L'épirubicine ne sera utilisée chez la femme enceinte que si les avantages attendus l'emportent sur les risques potentiels pour le fœtus.
On ne sait pas si l'épirubicine passe dans le lait maternel. Etant donné qu'un grand nombre de médicaments, dont les anthracyclines, passent dans le lait maternel, et au vu de la possibilité de réactions indésirables graves à l'épirubicine chez l'enfant allaité, il est impératif d'interrompre l'allaitement avant de prendre ce médicament.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Plus de 10% des patients traités doivent s'attendre à développer des effets indésirables. Les effets indésirables les plus courants sont la dépression médullaire, les effets secondaires sur le système gastro-intestinal, l'anorexie, l'alopécie et une infection.
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Classes de systèmes d'organes |
Fréquence |
Effets indésirables |
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Infections et infestations |
Fréquent |
Infection |
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Fréquence inconnue |
Choc septique, septicémie, pneumonie. |
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Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes |
Rare |
Leucémie lymphocytaire aiguë, leucémie myéloïde aiguë. |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Très fréquent |
Dépression médullaire (leucopénie, granulocytopénie et neutropénie, anémie et neutropénie fébrile). |
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Peu fréquent |
Thrombocytopénie. |
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Fréquence inconnue |
Hémorragie et hypoxie tissulaire résultant de la dépression médullaire. |
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Affections du système immunitaire |
Rare |
Anaphylaxie. |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Fréquent |
Anorexie, déshydratation. |
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Rare |
Hyperuricémie (Voir la rubrique 4.4). |
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Affections du système nerveux |
Rare |
Vertiges. |
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Affections oculaires |
Fréquence inconnue |
Conjonctivite, kératite. |
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Affections cardiaques |
Rare |
Insuffisance cardiaque congestive (dyspnée, œdème, hépatomégalie, ascites, œdème pulmonaire, effusions pleurales, bruit de galop), cardiotoxicité (par exemple anomalies de l'ECG, arythmies, cardiomyopathie), tachycardie ventriculaire, bradycardie, bloc AV, bloc de branche. |
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Affections vasculaires |
Fréquent |
Bouffées de chaleur. |
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Peu fréquent |
Phlébite, thrombophlébite. |
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Fréquence inconnue |
Choc, thrombo-embolie, y compris embolie pulmonaire. |
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Affections gastro-intestinales |
Fréquent |
Mucosite, oesophagite, inflammation de l'estomac, vomissements, diarrhée, nausées. |
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Fréquence inconnue |
Erosion de la muqueuse orale, ulcération de la bouche, douleur buccale, sensation de brûlure au niveau de la muqueuse, hémorragie au niveau de la bouche et pigmentation buccale. |
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Affections de la peau et des tissus sous-cutanés |
Très fréquent |
Alopécie. |
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Rare |
Urticaire. |
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Fréquence inconnue |
Toxicité locale, éruption cutanée, démangeaison, modifications de la peau, érythème, bouffées vasomotrices, hyperpigmentation de la peau et des ongles, photosensibilité, hypersensibilité de la peau irradiée (radiodermite). |
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Affections du rein et des voies urinaires |
Très fréquent |
Coloration de l'urine en rouge pendant 1 à 2 jours après l'administration. |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
Rare |
Aménorrhée, azoospermie. |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Fréquent |
Erythème au point de perfusion. |
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Rare |
Malaise, asthénie, fièvre, frissons. |
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Fréquence inconnue |
Phlébosclérose, douleur locale, cellulite graves, nécrose des tissus après une injection paraveineuse accidentelle. |
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Investigations |
Rare |
Augmentations des niveaux de transaminase. |
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Fréquence inconnue |
Réductions asymptomatiques de la fraction d'éjection du ventricule gauche. |
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Lésions, intoxications et complications liées aux procédures |
Fréquent |
Cystite chimique, parfois hémorragique, observée après administration intravésicale. |
Le surdosage aigu d'épirubicine entraînera une dépression médullaire grave (principalement leucopénie et thrombocytopénie), des effets toxiques gastro-intestinaux (principalement une inflammation des muqueuses) et des complications cardiaques aiguës. Une insuffisance cardiaque latente a été observée avec les anthracyclines plusieurs mois à quelques années après l'arrêt du traitement (voir la rubrique 4.4). Les patients doivent se soumettre à une surveillance rigoureuse. Si des symptômes d'insuffisance cardiaque surviennent, le patient doit être traité selon les recommandations conventionnelles.
Traitement : Symptomatique. L'épirubicine n'est pas dialysable.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : anthracyclines et apparentés, code ATC : L01DB03
L’épirubicine appartient au groupe des antibiotiques anthracyclines. L’épirubicine se lie à l'ADN et inhibe l'action des acides nucléiques polymérases.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Les taux plasmatiques du principal métabolite d'oxydo-réduction, le 13-OH-epirubicine ou l’épirubicinol restent inférieures à ceux de la molécule mère et progressent en parallèle. Les glucuronides de l'épirubicine ou l’épirubicinol circulent en large quantités dans le plasma et sont excrétés dans l'urine et la bile.
L'épirubicine est principalement éliminée par le système hépatobiliaire. Les valeurs élevées de la clairance plasmatique (60 à 80 litres/heure) indiquent que cette élimination lente est due à une distribution tissulaire importante.
5.3. Données de sécurité préclinique
L'épirubicine, comme les autres anthracyclines, est mutagène, génotoxique, embryotoxique et carcinogène chez les rats.
Des études périnatales et post-natales sur le rat montrent que l'épirubicine a des effets indésirables sur la descendance aux doses cliniques. On ne sait pas si l'épirubicine est excrétée dans le lait maternel.
Aucune malformation n'a été observée chez les rats ni les lapins mais, comme les autres anthracyclines et les médicaments cytotoxiques, l'épirubicine doit être considérée comme étant potentiellement tératogène.
Une étude de tolérance locale réalisée chez les rats et les souris a montré que l'extravasation de l'épirubicine provoque une nécrose tissulaire.
Acide chlorhydrique, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.
Avant ouverture : 2 ans.
Après la première ouverture : La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation du produit dilué dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou dans une solution de glucose à 5 % a été démontrée pendant 12 heures à une température ne dépassant pas 25°C.
Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à 2-8 ºC.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C - 8°C).
Conserver le flacon dans l'emballage d’origine, à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament, voir rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
medipha sante
19 avenue de norvege
les fjords – villebon sur yvette
91953 courtaboeuf
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 572 471-9 ou 34009 572 471 9 5: Flacon de 5 ml en verre (type I). Boite de 1.
· 572 472-5 ou 34009 572 472 5 6: Flacon de 10 ml en verre (type I). Boite de 1.
· 572 473-1 ou 34009 572 473 1 7: Flacon de 25 ml en verre (type I). Boite de 1.
· 572 474-8 ou 34009 572 474 8 5: Flacon de 50 ml en verre (type I). Boite de 1.
· 572 475-4 ou 34009 572 475 4 6: Flacon de 100 ml en verre (type I). Boite de 1.
· 572 694-8 ou 34009 572 694 8 7: Flacon de 200 ml en verre (type I). Boite de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.