RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 26/06/2013
DEPAKOTE 250 mg, comprimé gastro-résistant
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Divalproate de sodium .................................................................................................................. 269,10 mg
Quantité correspondant à acide valproïque ..................................................................................... 250,00 mg
Pour un comprimé gastro-résistant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé gastro-résistant.
4.1. Indications thérapeutiques
Chez l'adulte
Traitements des épisodes maniaques du trouble bipolaire en cas de contre-indication ou d'intolérance au lithium. La poursuite du traitement après l'épisode maniaque peut être envisagée chez les patients ayant répondu au divalproate de sodium lors de l'épisode aigu.
4.2. Posologie et mode d'administration
Voie orale.
Posologie
Episodes maniaques du trouble bipolaire:
Chez les adultes
La posologie quotidienne sera établie et contrôlée individuellement par le médecin.
La posologie initiale recommandée est de 750 mg par jour. De plus, dans les essais cliniques, une dose initiale de 20 mg/kg de divalproate de sodium a aussi montré un profil de tolérance satisfaisant.
La posologie sera ensuite augmentée aussi rapidement que possible, pour atteindre la dose minimale efficace. La posologie quotidienne doit être adaptée à la réponse clinique de chaque patient pour établir la dose individuelle minimale efficace.
La posologie moyenne se situe habituellement entre 1000 et 2000 mg de divalproate de sodium par jour.
Les patients recevant des doses supérieures à 45 mg/kg/j doivent être surveillés attentivement.
La poursuite du traitement au décours de l'épisode maniaque du trouble bipolaire doit être adaptée individuellement en utilisant la dose minimale efficace.
Chez le sujet âgé
Des modifications des paramètres de pharmacocinétique ont été observées dans cette population (diminution de la clairance du valproate libre, diminution de la liaison du valproate aux protéines). La prudence en ce qui concerne la détermination de la posologie est donc recommandée. La dose initiale doit être réduite et la posologie sera établie en fonction de la réponse clinique.
Chez les enfants et les adolescents
La tolérance et l'efficacité de DEPAKOTE, dans le traitement des épisodes maniaques du trouble bipolaire n'ont pas été évaluées chez des patients âgés de moins de 18 ans.
En cas d'anomalies des fonctions rénales ou hépatiques (voir rubriques 4.3 et 4.4).
· Antécédent d'hypersensibilité au valproate, au divalproate, au valpromide, au ou à l'un des constituants du médicament.
· Hépatite aiguë.
· Hépatite chronique.
· Antécédent personnel ou familial d'hépatite sévère, notamment médicamenteuse.
· Porphyrie hépatique.
· Association à la méfloquine, au millepertuis (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La molécule « divalproate de sodium » est composée d’une molécule de valproate de sodium et d’une molécule d’acide valproïque dans un rapport 1/1.
Ce médicament se transformant dans l'organisme en acide valproïque, il convient de ne pas l'associer à d'autres médicaments subissant cette même transformation afin d'éviter un surdosage en acide valproïque (par exemple: valproate, valpromide).
En raison de la variabilité interindividuelle importante de l’effet du traitement, il conviendra d’être particulièrement prudent dans la progression posologique (cf. Posologie et mode d’administration).
L’apparition d’un éventuel surdosage sera surveillée cliniquement (troubles de la conscience) car les dosages plasmatiques totaux de l’acide valproïque circulant ne renseignent pas sur la fraction libre qui est responsable des effets sur le système nerveux central.
Des cas de coma précédés de troubles de la vigilance pouvant être associés à une hyperammoniémie ont été rapportés, le plus souvent en début de traitement, chez des patients recevant une polythérapie (en particulier, psychotropes). Il convient donc, afin de limiter ce risque, d’augmenter progressivement la posologie (cf. Posologie et mode d’administration) et d’exercer une surveillance clinique lors de la période d’adaptation thérapeutique.
Chez les patients insuffisants rénaux ou en présence de certains médicaments (Cf. Interactions médicamenteuses et autres formes d’interactions), la posologie devra être diminuée.
Chez les personnes âgées, le risque d’encéphalopathie (Cf. Etats confusionnels et convulsifs, Effets indésirables) est augmenté. Il est donc recommandé de diminuer systématiquement la dose initiale et d’augmenter les doses très progressivement et avec précaution en fonction de la réponse clinique et en surveillant le risque de survenue de confusion.
Hépatopathies
Des atteintes hépatiques d'évolution sévère parfois mortelle ont été rapportées exceptionnellement.
Signes évocateurs
Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considération notamment 2 types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère: tels que des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine (asthénie, anorexie, abattement, somnolence), accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales, ou des complications neurologiques, signes d'une hépatopathie grave.
Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
Détection
Pendant les 6 premiers mois du traitement, une surveillance des fonctions hépatiques doit être périodiquement pratiquée.
Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases - voir rubrique 4.4), doit conduire à arrêter le traitement par ce médicament (ainsi que par prudence et s'ils sont co-prescrits, les dérivés salicylés, puisqu'ils utilisent la même voie métabolique).
Pancréatite
Des cas de pancréatites dont l'évolution est parfois mortelle ont été très rarement rapportés. Ils peuvent s'observer quels que soient l'âge et l'ancienneté du traitement.
Les pancréatites d'évolution défavorable sont généralement observées chez le jeune enfant, ou chez les patients présentant une épilepsie sévère, des lésions cérébrales ou une polythérapie antiépileptique.
Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d'évolution mortelle.
En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives à type de nausées, vomissements et/ou anorexie, il faut savoir évoquer le diagnostic de pancréatite et en cas d'élévations des enzymes pancréatiques, interrompre le traitement en mettant en place les mesures thérapeutiques alternatives qui s'imposent.
Femmes en âge de procréer
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer sauf en cas de réelle nécessité, c’est-à-dire en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux alternatives médicamenteuses. Cette évaluation doit être faite avant la 1ère prescription de Dépakote ou quand une femme en âge de procréer, traitée par Dépakote, envisage une grossesse.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
Risque suicidaire
Des idées et comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour le divalproate de sodium.
Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires.
Interactions médicamenteuses
La prise de ce médicament est déconseillée en association à la lamotrigine et aux pénems. (voir rubrique 4.5).
Ce médicament contient un agent colorant azoïque (E110) et peut provoquer des réactions allergiques.
Précautions d'emploi
Pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le début du traitement (voir rubrique 4.3) puis une surveillance périodique pendant les 6 premiers mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).
On peut observer, notamment en début de traitement, une augmentation modérée isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique.
Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie et de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des paramètres.
Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement puis à 15 jours et en fin de traitement, ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés (voir rubrique 4.8).
Ce médicament est déconseillé chez les patients porteurs d'un déficit enzymatique du cycle de l'urée. Quelques cas d'hyperammoniémie associée à un état stuporeux ou à un coma ont été décrits chez ces patients.
Bien que ce médicament soit reconnu comme n'entraînant qu'exceptionnellement des manifestations d'ordre immunologique, son utilisation chez un sujet présentant un lupus érythémateux disséminé devra être pesée en fonction du rapport bénéfice/risque.
A l'instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de prise de poids et des mesures appropriées, essentiellement diététiques, qui doivent être adoptées pour minimiser celle-ci.
La prise d’alcool est déconseillée pendant la durée du traitement par Dépakote.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Méfloquine
Chez les patients épileptiques, risque de survenue de crises épileptiques par augmentation du métabolisme de l'acide valproïque et effet proconvulsivant de la méfloquine.
+ Millepertuis
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsant.
Associations déconseillées
+ Lamotrigine
Risque majoré d’augmentation de la toxicité de la lamotrigine, en particulier réactions cutanées graves (Syndrome de Lyell).
Par ailleurs, augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son métabolisme hépatique par le valproate de sodium).
Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique étroite.
+ Pénems
Risque de survenue de crises convulsives, par diminution rapide des concentrations plasmatiques de l’acide valproïque, pouvant devenir indétectables.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Aztreonam
Risque de survenue de crises convulsives, par diminution des concentrations plasmatiques de l'acide valproïque.
Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticonvulsivant pendant le traitement par l'anti-infectieux et après son arrêt.
+ Carbamazépine
Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine avec signes de surdosage. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.
Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants.
+ Felbamate
Augmentation des concentrations sériques de l'acide valproïque par diminution de 22 % à 50 % de sa clairance, avec risque de surdosage.
Surveillance clinique, contrôle biologique et adaptation éventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et après son arrêt. De plus, l’acide valproïque peut diminuer jusqu’à 16% la clairance moyenne du felbamate.
+ Phénobarbital, et par extrapolation primidone
Augmentation des concentrations plasmatiques de phénobarbital avec signes de surdosage, par inhibition du métabolisme hépatique, le plus souvent chez les enfants. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par le phénobarbital.
Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de l'association et réduction immédiate des doses de phénobarbital dès l'apparition des signes de sédation; contrôler notamment les concentrations plasmatiques des deux anticonvulsivants.
+ Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne)
Variation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. De plus, risque de diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.
Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie des deux anticonvulsivants.
+ Rifampicine
Risque de survenue de crises convulsives, par augmentation du métabolisme hépatique du valproate par la rifampicine.
Surveillance clinique et biologique et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et après son arrêt.
+ Topiramate
Risque de survenue d'hyperammoniémie ou d'encéphalopathie, généralement attribuées à l'acide valproïque, lorsque celui-ci est associé au topiramate.
Surveillance clinique renforcée en début de traitement et contrôle biologique en cas de symptomatologie évocatrice.
+ Zidovudine
Risque d'augmentation des effets indésirables, notamment hématologiques, de la zidovudine par diminution de son métabolisme par l'acide valproïque.
Surveillance clinique et biologique régulière. Un hémogramme à la recherche d'une anémie devrait être réalisé au cours des deux premiers mois de l'association.
Associations à prendre en compte
+ Nimodipine (voie orale et par extrapolation, voie injectable)
Risque de majoration de l'effet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques (diminution de son métabolisme par l'acide valproïque).
Autres formes d'interactions
+ Contraceptifs oraux
En raison de l'absence d'effet inducteur enzymatique, le valproate ne diminue pas l'efficacité des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale.
+ Lithium
Dépakote n’a pas d’effet sur la lithémie.
Le « divalproate de sodium » est composé d'une molécule de valproate de sodium et d'une molécule d'acide valproïque dans un rapport 1/1. Les données cliniques suivantes sont celles obtenues avec le valproate de sodium.
Fertilité
Un impact de l’acide valproïque sur la spermatogénèse est évoque (diminution de la mobilité des spermatozoïdes en particulier). Les répercussions de cette observation ne sont pas connues.
Grossesse
Dans l’espèce humaine, le valproate de sodium entraîne un risque de malformations 3 à 4 fois supérieur à celui de la population générale qui est de 3%. Les malformations le plus souvent rencontrées sont des anomalies de fermeture du tube neural (de l’ordre de 2 à 3%), des dysmorphies faciales, des fentes faciales, des crâniosténoses, des malformations cardiaques, des malformations rénales et urogénitales et des malformations de membres.
Des posologies supérieures à 1000 mg/j et l’association avec d’autres anticonvulsivants sont des facteurs de risque importants dans l’apparition de ces malformations. Une posologie moindre n’exclut pas ce risque.
Les données épidémiologiques actuelles mettent en évidence une diminution du quotient intellectuel global chez les enfants exposés in utero au valproate de sodium. Une diminution des capacités verbales et/ou une augmentation de la fréquence du recours à l’orthophonie ou au soutien scolaire ont été décrites chez ces enfants.
Une augmentation de la fréquence des troubles envahissants du développement (syndromes appartenant au spectre de l’autisme) a également été rapportée chez les enfants exposés in utero au valproate de sodium.
L’utilisation du valproate qu’il soit en monothérapie ou en polythérapie est associée à des issues de grossesses anormales.
Au vue de ces données, DEPAKOTE ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer sauf en cas de réelle nécessité, c’est-à-dire en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux alternatives médicamenteuses. Cette évaluation doit être faite avant la 1ère prescription de DépakOTE ou quand une femme en âge de procréer, traitée par Dépakote, envisage une grossesse.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
Si une grossesse est envisagée :
Si une grossesse est envisagée une consultation pré-conceptionnelle est souhaitable.
Toutes les mesures seront mises en œuvre pour envisager le recours à d’autres thérapeutiques en vue de cette grossesse.
Si le valproate de sodium devait absolument être maintenu (absence d’alternative) :
Il convient d’administrer la dose journalière minimale efficace.
L’efficacité d’une supplémentation en acide folique n’est pas étayée à ce jour chez les femmes exposées au valproate de sodium en cours de grossesse. Toutefois compte tenu de son effet bénéfique dans d’autres situations, celle-ci peut être proposée à la posologie de 5 mg/j, 1 mois avant et 2 mois après la conception. Le dépistage des malformations sera identique que la patiente ait reçu ou non de l’acide folique.
Pendant la grossesse :
Si un traitement par le valproate de sodium devait absolument être maintenu (absence d’alternative), il conviendrait d’administrer la posologie minimale efficace en évitant si possible les posologies supérieures à 1000 mg/j. Une surveillance prénatale spécialisée sera requise en vue de détecter d’éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d’autres malformations.
Le dépistage des malformations sera identique que la patiente ait reçu ou non de l’acide folique.
Avant l’accouchement :
Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène et un temps de coagulation (Temps de Céphaline Activée : TCA) chez la mère avant l'accouchement.
Chez le nouveau-né :
Ce médicament peut provoquer un syndrome hémorragique qui n'est pas lié à un déficit en vitamine K.
Un bilan d’hémostase normal chez la mère ne permet pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez le nouveau-né. Aussi, à la naissance, un bilan comprenant au minimum une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène et un temps de coagulation (TCA) sera pratiqué chez le nouveau-né.
Par ailleurs, des hypoglycémies ont été signalées dans la première semaine de vie chez des nouveau-nés de mères traitées avec du valproate jusqu’à l’accouchement.
Allaitement
Le valproate de sodium passe faiblement dans le lait maternel. Cependant, compte tenu des interrogations soulevées par les données concernant la diminution des capacités verbales chez les enfants exposés in utero (voir ci-dessus), il est préférable de déconseiller l’allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur le risque de somnolence, particulièrement en cas de polythérapie anticonvulsivante ou d'association à d'autres médicaments pouvant majorer la somnolence.
Affections congénitales, familiales et génétiques
· Risque tératogène (voir rubrique 4.6).
Affections hématologiques et du système lymphatique
· Des cas de thrombopénie dose-dépendante, généralement de découverte systématique et sans retentissement clinique, ont été décrits.
· En cas de thrombopénie asymptomatique, si le taux de plaquettes et si le contrôle de la maladie le permettent, la seule diminution de posologie de ce médicament permet le plus souvent la régression de cette thrombopénie.
· Des cas de diminution du fibrinogène, ou d'allongement du temps de saignement, généralement sans retentissement clinique, ont été rapportés surtout à doses élevées. Le valproate a un effet inhibiteur pour la 2ème phase de l'agrégation plaquettaire. Plus rarement ont été rapportés des cas d'anémie, de macrocytose et de leucopénie et exceptionnellement des cas de pancytopénie.
· Aplasie médullaire globale ou aplasie pure de la lignée rouge.
· Agranulocytose
Affections du système nerveux
· Des effets indésirables passagers et/ou dose-dépendants ont été rapportés: tremblements fins d'attitude et sédation.
· Des cas peu fréquents d'ataxie ont été rapportés.
· Troubles extrapyramidaux parfois irréversibles pouvant toutefois inclure des syndromes parkinsoniens réversibles.
· De très rares cas de troubles cognitifs d'installation insidieuse et progressive (pouvant réaliser un tableau complet de syndrome démentiel), réversibles quelques semaines à quelques mois après l'arrêt du traitement, ont été décrits.
· Etats confusionnels ou convulsifs: quelques cas d'états stuporeux ou de léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire (encéphalopathie) sous valproate, ont été observés, régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces états surviennent le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou d'augmentation brusque des doses de valproate.
· Une hyperammoniémie isolée et modérée sans modification des tests biologiques hépatiques est fréquemment observée, surtout en cas de polythérapie, et ne doit pas faire interrompre le traitement.
· Toutefois, des cas d'hyperammoniémie avec symptômes neurologiques (pouvant aller jusqu'au coma) ont aussi été rapportés, nécessitant alors des investigations complémentaires (voir rubrique 4.4).
· Des céphalées ont également été rapportées.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
· Exceptionnellement, des pertes d'audition réversibles ou non ont été rapportées.
Affections gastro-intestinales
· Certains sujets peuvent présenter, en début de traitement, des troubles digestifs (nausées, vomissements, gastralgies, diarrhées) qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement.
· Des très rares cas de pancréatite ont été rapportés nécessitant un arrêt précoce du traitement. Leur évolution est parfois fatale (voir rubrique 4.4).
Affections du rein et des voies urinaires
· Exceptionnellement, des cas d'atteinte rénale ont pu être rapportés.
· De très rares cas d'énurésie et d'incontinence urinaire ont été rapportés.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
· Une chute des cheveux passagère et/ou dose-dépendante a été rapportée.
· Des réactions cutanées telles que des rashs exanthémateux ont pu être observées. Des cas exceptionnels de syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson et érythème polymorphe ont aussi été rapportés.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
· Très rares cas d'hyponatrémie.
· Syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique (S IADH).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
· Des prises de poids ont été observées. Celles-ci étant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques, le poids des patientes doit faire l'objet d'une surveillance attentive (voir rubrique 4.4).
· De très rares cas d'œdème périphérique non sévère ont été rapportés.
Affections du système immunitaire
· Angioedème, syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome d'hypersensibilté médicamenteuse.
Affections hépatobiliaires
· Hépatopathies (voir rubrique 4.4)
Affections des organes de reproduction et du sein
· Aménorrhées et irrégularités menstruelles.
· Un impact sur la spermatogénèse est évoqué (diminution de la mobilité des spermatozoïdes en particulier (voir rubrique 4.6)).
Affections musculo-squelettiques et systémiques
· Des cas de diminution de la densité minérale osseuse, d’ostéopénie, d’ostéoporose et de fractures ont été rapportés chez des patients traités au long cours par DEPAKOTE. Le mode d’action de DEPAKOTE sur le métabolisme osseux n’est pas connu.
Le tableau de l'intoxication aiguë massive comporte habituellement un coma calme, plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, diminution de l'autonomie respiratoire, acidose métabolique.
Quelques cas d'hypertension intracrânienne liée à un œdème cérébral ont été décrits.
Les mesures à entreprendre en milieu hospitalier sont: évacuation gastrique si indiqué, maintien d'une diurèse efficace, surveillance cardiorespiratoire. Dans les cas très graves, on pratiquera éventuellement une épuration extra-rénale.
Le pronostic de ces intoxications est généralement favorable, cependant quelques décès ont été rapportés.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
THYMOREGULATEUR
Code ATC: N03AG01
Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du système nerveux central.
Ces propriétés anticonvulsivantes s'exercent contre des types très variés de crises convulsives chez l'animal et d'épilepsies chez l'homme.
Les études expérimentales et cliniques du valproate suggèrent deux types d'action anti-convulsivantes.
Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau.
Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des métabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs. L'hypothèse la plus généralement admise est l'hypothèse de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente après administration de valproate.
Le valproate diminue la durée des phases intermédiaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent.
De même que pour son activité anticonvulsivante, le principal mécanisme d'action sous-tendant l'activité thymo-régulatrice du valproate semble lié à un renforcement de la voie gabaergique.
L'efficacité du divalproate de sodium dans le traitement d'un épisode maniaque a été établie lors de 2 essais contrôlés, réalisés en double-aveugle versus placebo chez des patients bipolaires résistants ou intolérants, ou non, au lithium; la durée de traitement était de 3 semaines, au cours desquelles le divalproate de sodium a été administré à la dose initiale quotidienne de 750 mg puis a été progressivement augmenté jusqu'à une dose maximale ne pouvant excéder 2500 mg/jour.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La molécule "divalproate de sodium" est composée d'une molécule de valproate de sodium et d'une molécule d'acide valproïque dans un rapport de 1/1.
Les mesures du taux plasmatique total d'acide valproîque ne renseignent pas sur une augmentation de sa fraction libre dans les cas où la liaison aux protéines est réduite, ou en cas de surdosage.
Les différentes études pharmacocinétiques effectuées pour le valproate, ont montré que:
· La biodisponibilité sanguine du valproate après administration orale est proche de 100 %.
· Le volume de distribution est limité essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires à échange rapide. Le valproate diffuse dans le L.C.R. et dans le cerveau.
· La demi-vie est de 15 à 17 heures.
· L'efficacité thérapeutique nécessite habituellement une concentration sérique minimale de 40-50 mg/l, avec une large fourchette comprise entre 40 et 100 mg/l. Si des taux plasmatiques supérieurs s'avèrent nécessaires, les bénéfices attendus doivent être pesés par rapport au risque de survenue d'effets indésirables en particulier dose-dépendants. Toutefois, des taux se maintenant au-delà de 150 mg/l nécessitent une réduction de la posologie.
· La concentration plasmatique d'équilibre est atteinte en 3 à 4 jours.
· La fixation protéique du valproate est très importante. Elle est dose-dépendante et saturable.
· L'excrétion du valproate est essentiellement urinaire après métabolisation par glucuro-conjugaison et bêta-oxydation.
· La molécule de valproate est dialysable, mais l'hémodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 %).
· Le valproate n'est pas inducteur des enzymes impliqués dans le système métabolique du cytochrome P 450: contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, il n'accélère pas de ce fait sa propre dégradation, ni celle d'autres substances telles que les œstroprogestatifs et les antivitamines K.
5.3. Données de sécurité préclinique
Sans objet.
Dioxyde de silice, amidon de maïs prégélatinisé, povidone dioxyde de titane, talc, phtalate d'hypromellose, monoglycéride diacétyle, laque aluminique de jaune orangé S, vanilline.
Sans objet.
3 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30, 40, 60 ou 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Alu/Polyamide/Alu).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13, BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 348 762-3: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Alu/Polyamide/Alu).
· 328 242-4: 40 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Alu/Polyamide/Alu).
· 348 764-6: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Alu/Polyamide/Alu).
· 561 893-4: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Alu/Polyamide/Alu).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste II.