RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 31/10/2012
FLUOROURACILE MEDAC 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Fluorouracile ..................................................................................................................................... 50 mg
Pour 1 ml de solution à diluer.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
· Un flacon de 5 ml contient 250 mg de fluorouracile.
· Un flacon de 10 ml contient 500 mg de fluorouracile.
· Un flacon de 20 ml contient 1000 mg de fluorouracile.
· Un flacon de 100 ml contient 5000 mg de fluorouracile.
Solution à diluer pour perfusion.
4.1. Indications thérapeutiques
· Adénocarcinomes digestifs évolués.
· Cancers colorectaux après résection en situation adjuvante.
· Adénocarcinomes mammaires après traitement locorégional ou lors des rechutes.
· Adénocarcinomes ovariens.
· Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures et œsophagiennes.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
En monothérapie:
· Posologies moyenne de 400 à 600 mg/m2/jour, 3 à 6 jours par mois en perfusion IV d'une heure environ.
En association à d'autres cytotoxiques:
· 300 à 600 mg/m2/jour, 2 à 5 jours par cycles espacés de 3 à 4 semaines.
Plus exceptionnellement:
· le fluorouracile peut être administré en perfusion intra-artérielle hépatique lente (4 à 6 heures) à la posologie de 600 mg/m2 de façon hebdomadaire;
· Il est parfois utilisé en perfusion veineuse continue à la posologie de 700 mg à 1 g/m2 sur 3 à 5 jours consécutifs.
Ces modes d'administration doivent être réservés aux services spécialisés.
· La dose de 1 g/m2 par injection ne doit pas être dépassée dans la majorité des indications.
Mode d'administration
Voie intraveineuse
Exceptionnellement, en perfusion intra-artérielle hépatique lente.
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
Pour les modalités de dilution (voir la rubrique 6.6.)
Ne pas administrer par voie intramusculaire.
L'utilisation du fluorouracile doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et le fluorouracile doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses (voir la rubrique 6.6.).
Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants:
· Hypersensibilité à ce produit.
· Femme enceinte ou qui allaite (voir rubrique 4.6).
· Malades en mauvais état nutritionnel.
· Hypoplasie médullaire.
· Infection potentiellement sévère.
· En association avec le vaccin contre la fièvre jaune, et la phénytoïne à visée prophylactique. (voir rubrique 4.5.)
Ce médicament est généralement déconseillé en association avec les vaccins vivants atténués et la warfarine.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La survenue de stomatite et surtout de diarrhée doit imposer un arrêt du traitement jusqu'à disparition des symptômes; il en est de même si l'on constate la formation d'ulcération gastro-intestinale ou la survenue d'hémorragie quelle qu'en soit la localisation.
Le traitement sera arrêté en cas de granulopénie au-dessous de 2 000 globules blancs par mm3 ou de thrombopénie au-dessous de 80 000 plaquettes par mm3.
La survenue de manifestations cardiaques doit conduire à l'arrêt immédiat de la perfusion continue de 5-FU. Dans ce cas, sa réintroduction ne doit pas être envisagée.
Les plus grandes précautions doivent être prises lors de l'utilisation du fluorouracile chez le malade débilité, chez ceux ayant subis ultérieurement une irradiation pelvienne à hautes doses, chez ceux ayant été traités préalablement par des agents alkylants, en présence d'un envahissement de la moelle osseuse par des tumeurs métastatiques ou encore chez l'insuffisant hépatique ou rénal.
Précautions d'emploi
La formule sanguine sera contrôlée régulièrement pendant la phase initiale, puis toutes les semaines ou tous les quinze jours en période d'entretien. Chez les patients présentant des antécédents cardiaques, alcooliques et/ou tabagiques, il conviendra de pratiquer une surveillance cardiaque intensive et continue au cours des trois premières cures de 5-FU, lors d'une perfusion continue.
La posologie devra être diminuée de moitié ou du tiers dans les cas suivants:
· intervention chirurgicale dans les 30 jours précédant le traitement;
· troubles graves de la fonction hépatique,
· lorsque les troubles de l'hématopoïèse se manifestent par une granulopénie de 2 000 à 3 000 globules blancs par mm3 ou de thrombopénie au-dessous de 100 000 plaquettes par mm3.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.
+ Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l'effet convulsivant de certains anticancéreux):
Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytostatique.
+ Vaccin contre la fièvre jaune:
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
+ Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune):
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie ):
Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique.
Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.
Associations à prendre en compte
+ Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide):
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
+ Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine):
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
INTERACTIONS SPECIFIQUES AU FLUOROURACILE:
+ Warfarine:
Augmentation importante de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque d'hémorragie.
Si l'association ne peut pas être évitée, contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l'INR.
Associations à prendre en compte
+ Acide folinique:
Potentialisation des effets, à la fois cytotoxiques et indésirables de fluorouracile.
+ Interféron alpha:
Augmentation de la toxicité gastro-intestinale du fluorouracile.
+ Métronidazole:
Augmentation de la toxicité du fluorouracile par diminution de la clairance.
L'utilisation de fluorouracile est contre-indiquée chez la femme enceinte et en cas d'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
· Troubles digestifs: stomatite, mucite, diarrhée (voir rubrique 4.4) anorexie, nausées, vomissements; exceptionnellement hémorragies digestives.
· Troubles dermatologiques: coloration brunâtre du trajet veineux, hyperpigmentation, alopécie, dermatite, éruption de prédominance palmoplantaire (syndrome mains-pieds), rash, urticaire, photosensibilisation.
· Troubles cardiovasculaires: quelques cas de douleurs précordiales, de modifications transitoires de l'ECG et exceptionnellement d'infarctus du myocarde ont été rapportés, le plus souvent lors de la première cure et plus précocement vers le 2ème ou 3ème jour.
· Troubles hématologiques: leucopénie, thrombocytopénie, et plus rarement anémie.
· Troubles neurologiques: ataxie cérébelleuse.
· Troubles oculaires: hypersécrétion lacrymale.
Le surdosage se traduit pas une majoration des effets secondaires et en particulier des troubles digestifs et hématologiques. Le traitement par fluorouracile sera impérativement arrêté et un traitement symptomatique sera mis en place.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
ANTIMETABOLITES, Code ATC: L01BC02.
Antinéoplasique cytostatique de la classe des antimétabolites (antipyrimidine).
Afin de mieux comprendre l'activité de fluorouracile, il faut rappeler que l'uracile joue un double rôle fondamental dans les tissus à croissance rapide: d'une part en étant un précurseur (via la thymidilate-synthétase) de la thymidine, base nécessaire à la synthèse d'ADN qui préside à la division cellulaire; d'autre part en entrant dans la composition des ARNs qui président à la synthèse des protéines et des enzymes cellulaires. Ainsi le fluorouracile exerce plusieurs effets antimétabolites:
· tout d'abord, il est métabolisé en 5-fluorodéoxyuridine 5'monophosphate (FdUMP)qui, en présence de 6-méthylènetétrahydrofolate, se lie à la thymidilate-synthétase, bloquant la méthylation de l'uracile en thymine, provoquant ainsi une inhibition de la synthèse d'ADN qui freine la prolifération cellulaire;
· d'autre part, il est phosphorylé et triphosphaté (FUTP) et incorporé à la place de l'uracile dans les ARNs, entraînant des erreurs de lecture du code génétique lors de la synthèse de protéines et d'enzymes, et de la production des coenzymes inefficaces et de ribosomes immatures;
· enfin le fluorouracile inhibe l'uridine-phosphorylase.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Injecté par voie veineuse, le fluorouracile disparaît rapidement du sang circulant, sa demie-vie étant d'environ six minutes. Cela tient à la fois à:
· sa diffusion tissulaire, très rapide et très sélective dans les tissus tumoraux et à la croissance rapide (moelle, muqueuse intestinale): à la 4ème heure, ces tissus présentent des concentrations six à huit fois supérieures à celles des tissus à croissance normale. Ceux-ci ne contiennent pratiquement plus de fluorouracile à la 24ème heure, alors que le tissu tumoral contient toujours la même quantité de produit; à noter que le produit diffuse dans le LCR avec des concentrations plus faibles mais plus durables;
· son métabolisme très rapide en produits inactifs (CO2, urée, alpha fluoro-alpha-alanine...). Environ 15 % du produit sont éliminés par voie rénale, et 60 à 80 % sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO2. Compte tenu du faible taux d'excrétion par voie rénale, une réduction de la dose chez les malades rénaux n'est à priori pas nécessaire. En cas d'anurie, procéder à une adaptation de la posologie.
· Etant donné que le 5-FU est métabolisé essentiellement dans le foie, une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients atteints d'un trouble grave de la fonction hépatique.
5.3. Données de sécurité préclinique
Sans objet.
Hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.
Une incompatibilité physicochimique a été documentée entre le 5 fluorouracile et les solutions de morphine et de levofolinate de calcium (apparition de précipités).
Il est déconseillé de mélanger le 5 fluorouracile avec d'autres solutions ou médicaments dans la même perfusion à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Avant ouverture: 3 ans.
Après dilution:
La stabilité physicochimique du produit dilué a été démontrée pendant 8 heures à une température comprise entre 15°C et 25°C. Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.
6.4. Précautions particulières de conservation
Avant ouverture:
A conserver à une température comprise entre 15°C et 25°C.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
Une exposition à une température inférieure à 15°C risque de provoquer l'apparition de particules, phénomène réversible par simple réchauffage du flacon.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
5 ml, 10 ml, 20 ml ou 100 ml en flacon (verre incolore de type I) fermé par un bouchon (bromobutyle) et capsule (aluminium). Boîtes de 1, 5 ou 10.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
· S'assurer de la compatibilité du 5 fluorouracile avant de le mélanger ou de l'associer à toute autre substance.
· Dilutions:
15 ml de solution injectable peuvent être mélangés à 250 ml de solutions suivantes:
o chlorure de sodium à 0.9 %,
o glucose à 5 %,
o glucose à 10 %,
o glucose à 2,5 % + chlorure de sodium à 0,45 %,
o soluté de Ringer,
o soluté de Hartmann,
o lévulose à 5 % dans du glucose.
· Modalité de manipulation
|
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masque de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champ de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. |
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 n° 98/188 du mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
23 rue Pierre Gilles de gennes
69007 LYON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 564 043-1: 5 ml en flacon (verre type I). Boîtes de 1.
· 564 044-8: 5 ml en flacon (verre type I). Boîtes de 5.
· 564 045-4: 5 ml en flacon (verre type I). Boîtes de 10.
· 564 046-0: 10 ml en flacon (verre type I). Boîtes de 1.
· 564 047-7: 10 ml en flacon (verre type I). Boîtes de 5.
· 564 048-3: 10 ml en flacon (verre type I). Boîtes de 10.
· 564 050-8: 20 ml en flacon (verre type I). Boîtes de 1.
· 564 051-4: 20 ml en flacon (verre type I). Boîtes de 5.
· 564 052-0: 20 ml en flacon (verre type I). Boîtes de 10.
· 564 053-7: 100 ml en flacon (verre type I). Boîtes de 1.
· 564 054-3: 100 ml en flacon (verre type I). Boîtes de 5.
· 564 056-6: 100 ml en flacon (verre type I). Boîtes de 10.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.