RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 19/07/2013
LEVOFLOXACINE AUROBINDO 500 mg, comprimé pelliculé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé sécable contient de la lévofloxacine hémihydratée équivalent à 500 mg de lévofloxacine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé sécable.
Comprimé rose, biconvexe, ovale marqué avec « 1 » et « 4 » de part et d’autre de la barre de sécabilité sur une face et d’un « T » sur l’autre face. Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.
4.1. Indications thérapeutiques
Chez l'adulte atteint d'une infection d'intensité légère à modérée, les comprimés de lévofloxacine sont indiqués pour le traitement des infections suivantes lorsqu'elles sont dues à des micro-organismes sensibles à la lévofloxacine :
· Sinusite bactérienne aiguë (diagnostiquée conformément aux directives nationales et/ou locales concernant le traitement des infections des voies respiratoires, et lorsqu’il est considéré comme inapproprié d’utiliser les antibiotiques communément recommandés pour le traitement initial de l’infection ou en cas d’échec du traitement de l’infection par ces antibiotiques).
· Exacerbation aiguë de la bronchite chronique (diagnostiquée conformément aux recommandations nationales et/ou locales concernant le traitement des infections des voies respiratoires, et lorsqu’il est considéré comme inapproprié d’utiliser les antibiotiques communément recommandés pour le traitement initial de l’infection ou en cas d’échec du traitement de l’infection par ces antibiotiques).
· Pneumonie communautaire et lorsqu’il est considéré comme inapproprié d’utiliser les antibiotiques communément recommandés pour le traitement initial de l’infection ou en cas d’échec du traitement de l’infection par ces antibiotiques).
· Infections compliquées des voies urinaires y compris pyélonéphrite.
· Prostatite bactérienne chronique.
· Infections de la peau et des tissus mous.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
4.2. Posologie et mode d'administration
Voie orale.
LEVOFLOXACINE AUROBINDO est administré en une ou deux prises quotidiennes. La posologie est fonction du type et de la gravité de l'infection et de la sensibilité du germe en cause.
Durée du traitement
La durée du traitement dépend de l'évolution de la pathologie (voir tableau ci-dessous). Comme tout traitement antibiotique, l'administration des comprimés de lévofloxacine doit être poursuivie pendant au moins 48 à 72 heures après disparition de la fièvre ou après éradication bactérienne documentée.
Mode d'administration
Les comprimés pelliculés sécables de lévofloxacine doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante de liquide. Ils peuvent être divisés au niveau de la ligne de sécabilité en deux demi-doses égales afin d’adapter la posologie et peuvent être pris pendant ou entre les repas. Les comprimés pelliculés sécables de lévofloxacine doivent être pris au moins deux heures avant ou après les sels de fer, les anti-acides et le sucralfate car leur absorption risquerait d'être diminuée (voir rubrique 4.5).
Les recommandations suivantes peuvent être suivies en ce qui concerne LEVOFLOXACINE AUROBINDO comprimé pelliculé sécable.
Posologies chez les patients à fonction rénale normale
(clairance de la créatinine > 50 ml/min)
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Indication |
Posologie quotidienne (selon la gravité) |
Durée du traitement |
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Sinusite aiguë |
500 mg une fois par jour |
10-14 jours |
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Exacerbation aiguë de la bronchite chronique |
250-500 mg une fois par jour |
7-10 jours |
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Pneumonie communautaire |
500 mg une ou deux fois par jour |
7-14 jours |
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Infections compliquées des voies urinaires y compris pyélonéphrite |
250 mg une fois par jour1 |
7 - 10 jours |
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Prostatite bactérienne chronique |
500 mg une fois par jour |
28 jours |
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Infections de la peau et des tissus mous |
250 mg une fois par jour ou 500 mg une ou deux fois par jour2 |
7-14 jours |
1,2 Il y a lieu d’envisager une augmentation de la posologie en cas d’infection grave et de tenir compte des informations disponibles sur la résistance à la lévofloxacine avant d’initier un traitement.
1 En raison de l’augmentation de la résistance d’E.coli, la dose de 500 mg/jour doit être respectée.
2 En raison de l’augmentation de la résistance des Staphylocoques, la dose de 500 mg deux fois par jour doit être respectée.
Posologies chez les patients en insuffisance rénale
(Clairance de la créatinine ≤50 ml/min)
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Posologie |
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250 mg/24 h |
500 mg/24 h |
500 mg/12 h |
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Clairance de la créatinine |
Dose initiale 250 mg |
Dose initiale 500 mg |
Dose initiale 500 mg |
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50 - 20 ml/min |
puis: 125 mg/24 h |
puis: 250 mg/24 h |
puis: 250 mg/12 h |
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19 - 10 ml/min |
puis: 125 mg/48 h puis: |
puis: 125 mg/24 h |
puis: 125 mg/12 h |
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<10 ml/min (y compris l’hémodialyse et de la DPCA)* |
puis: 125 mg/48 h |
puis: 125 mg/24 h |
puis: 125 mg/24 h |
* Aucune dose supplémentaire n'est nécessaire après hémodialyse ou dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA).
Posologies chez les patients en insuffisance hépatique
Aucune étude clinique n’a été effectuée chez les patients insuffisants hépatiques. Cependant, aucune adaptation posologique n'est nécessaire car la lévofloxacine ne subit pas de métabolisme hépatique notable et est essentiellement excrétée par voie rénale.
Personne âgée
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé, à l’exception des sujets insuffisants rénaux (voir rubrique 4.4 « Allongement de l'intervalle QT »).
Enfant et adolescent (jusqu’à l’âge de 18 ans)
L'utilisation de la lévofloxacine chez l'enfant et l'adolescent en phase de croissance est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Les comprimés de lévofloxacine ne doivent pas être utilisés :
· en cas d'hypersensibilité à la lévofloxacine, à d'autres quinolones ou à l'un des excipients,
· chez les patients épileptiques,
· chez les patients présentant des antécédents de tendinopathies liées à l'administration de fluoroquinolone,
· chez l'enfant et l'adolescent en phase de croissance (jusqu’à l’âge de 18 ans),
· au cours de la grossesse,
· chez la femme qui allaite.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Staphylococus aureus Résistants à la Méticilline (SARM)
La lévofloxacine n’est pas efficace contre les infections à SARM (voir rubrique 5.1). En cas de suspicion d’infection à SARM, la lévofloxacine doit être associée à un antibiotique approuvé pour le traitement des infections à SARM.
Tendinite et rupture tendineuse
Une tendinite a été rapportée dans de rares cas. Elle touche le plus souvent le tendon d’Achille et peut parfois provoquer une rupture tendineuse. Le risque de tendinite et de rupture tendineuse est plus élevé chez le sujet âgé et chez les patients sous corticothérapie. Une surveillance étroite est donc nécessaire en cas de prescription de lévofloxacine chez ces patients. Les patients doivent consulter leur médecin en cas de symptômes de tendinite. En cas de suspicion de tendinite, il faut immédiatement arrêter l’administration de la lévofloxacine et instaurer un traitement approprié du tendon affecté (par exemple immobilisation).
Infections dues à Clostridium difficile
Une diarrhée, en particulier sévère, persistante et/ou sanglante, survenant pendant ou après un traitement par lévofloxacine, peut être le signe d’une infection due à Clostridium difficile, dont la forme la plus grave est la colite pseudomembraneuse. En cas de suspicion de colite pseudomembraneuse, il convient d'arrêter immédiatement l’administration de lévofloxacine et d’instaurer immédiatement un traitement symptomatique avec un traitement spécifique (par exemple vancomycine ou métronidazole orale). Dans ce cas, l'utilisation d'inhibiteurs du péristaltisme est contre-indiquée.
Patients prédisposés aux convulsions
La lévofloxacine est contre-indiquée chez les patients ayant des antécédents d'épilepsie. Comme pour les autres quinolones, il faut utiliser la lévofloxacine avec une extrême prudence chez les patients prédisposés aux crises d’épilepsie, comme les patients présentant des lésions préexistantes du système nerveux central, les patients suivant un traitement concomitant par fenbufène et d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens similaires ou par des médicaments qui abaissent le seuil épileptogène tels que la théophylline (voir rubrique 4.5). En cas de crises convulsives, le traitement par la lévofloxacine doit être arrêté.
Patients atteints d'un déficit en glucose -6-phosphate déshydrogénase
Les patients présentant un déficit latent ou patent en glucose-6-phosphate déshydrogénase, peuvent présenter des réactions hémolytiques lors d'un traitement par des agents antibactériens de la classe des quinolones; c'est pourquoi la lévofloxacine doit être utilisée avec prudence chez ces patients.
Patients insuffisants rénaux
Du fait de l'excrétion essentiellement rénale de la lévofloxacine, une adaptation posologique est nécessaire chez les insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).
Réactions d'hypersensibilité
La lévofloxacine peut provoquer des réactions d'hypersensibilité graves, potentiellement fatales (œdème de Quincke pouvant aller jusqu’à un choc anaphylactique, par exemple), parfois dès la première administration (voir rubrique 4.8). Les patients doivent alors interrompre immédiatement leur traitement et consulter leur médecin ou un médecin des urgences, qui instaurera les mesures d'urgence appropriées.
Hypoglycémie
Comme avec toutes les quinolones, des cas d'hypoglycémie ont été rapportés, généralement chez des patients diabétiques recevant un traitement concomitant par un agent hypoglycémiant oral (par exemple glibenclamide) ou par insuline. Chez ces patients diabétiques, une surveillance étroite de la glycémie est recommandée. (Voir rubrique 4.8).
Prévention de la photosensibilisation
Bien que les cas de photosensibilisation soient très rares avec la lévofloxacine, il est recommandé aux patients de ne pas s’exposer inutilement de façon intense au soleil ou aux rayonnements UV (lampe à bronzer, solarium…) afin de prévenir le risque de photosensibilisation.
Patients traités par des antagonistes de la vitamine K
En raison d'une augmentation possible des résultats des tests de la coagulation (TP/INR) et/ou du risque de saignement chez les patients traités simultanément par la lévofloxacine et un antagoniste de la vitamine K (par exemple warfarine), les tests de la coagulation doivent être surveillés en cas d'administration concomitante de ces médicaments (voir rubrique 4.5).
Réactions psychotiques
Des réactions psychotiques ont été rapportées chez les patients recevant des quinolones, y compris la lévofloxacine. Dans de très rares cas, ces réactions ont conduit à des idées suicidaires et à des comportements d’auto-agression, parfois après une seule dose de lévofloxacine (voir rubrique 4.8). S’il apparaît de telles réactions chez un patient, il faut arrêter l’administration de lévofloxacine et prendre les mesures appropriées. Il convient d'utiliser avec prudence la lévofloxacine chez des patients psychotiques ou ayant des antécédents de maladie psychiatrique.
Troubles cardiaques
Il convient d'être prudent lors de l'utilisation des fluoroquinolones, y compris la lévofloxacine, chez des patients présentant des facteurs de risque connus d'allongement de l'intervalle QT comme, par exemple :
· syndrome du QT long congénital,
· utilisation concomitante de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT (par exemple anti-arythmiques de classe IA et III, antidépresseurs tricycliques, macrolides, antipsychotiques),
· déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple hypokaliémie, hypomagnésémie),
· sujets âgés,
· cardiopathie (par exemple insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, bradycardie) (Voir rubrique 4.2, Personne âgée, rubriques 4.5, 4.8 et 4.9).
Neuropathie périphérique
Des cas de neuropathie périphérique sensorielle ou sensitivomotrice, de survenue parfois rapide, ont été rapportés chez des patients recevant des fluoroquinolones, y compris la lévofloxacine. La lévofloxacine doit être arrêtée en présence de symptômes de neuropathie, afin d'éviter l'apparition d'un état irréversible.
Opiacés
Chez les patients traités par la lévofloxacine, le dosage des opiacés dans l'urine peut avoir des résultats faussement positifs. Il peut être nécessaire de confirmer les résultats positifs aux opiacés par une méthode plus spécifique.
Affections hépatobiliaires
Des cas de nécrose hépatique évoluant vers une insuffisance hépatique mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportés avec la lévofloxacine, principalement chez des patients atteints de pathologies sous-jacentes sévères, notamment de sepsis (voir rubrique 4.8). Il convient d'indiquer aux patients qu'ils doivent arrêter leur traitement et consulter leur médecin en cas de signes et de symptômes d'affection hépatique tels que: anorexie, ictère, urines foncées, prurit ou sensibilité abdominale.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets des autres médicaments sur la lévofloxacine
+ Sels de fer, antiacides contenant du magnésium ou de l'aluminium
L'absorption de la lévofloxacine est significativement réduite lorsque des sels de fer, ou des antiacides à base de magnésium ou d’aluminium sont administrés en même temps que la lévofloxacine. Il est recommandé de ne pas prendre les préparations contenant des cations divalents ou trivalents tels que les sels de fer ou antiacides à base de magnésium ou de l'aluminium, 2 heures avant ou après l'administration de comprimés de LEVOFLOXACINE AUROBINDO. Aucune interaction n'a été mise en évidence avec le carbonate de calcium.
+ Sucralfate
La biodisponibilité des comprimés de lévofloxacine est significativement réduite lorsqu'ils sont administrés avec du sucralfate. Si le patient doit recevoir du sucralfate et de la lévofloxacine, il convient d'administrer le sucralfate 2 heures après la lévofloxacine.
+ Théophylline, fenbufène ou médicaments anti-inflammatoires non-stéroïdiens similaires
Aucune interaction pharmacocinétique n'a été détectée entre la lévofloxacine et la théophylline au cours d'une étude clinique. Cependant, un net abaissement du seuil épileptogène peut survenir en cas d'administration concomitante de quinolones et de théophylline, d'anti-inflammatoires non-stéroïdiens ou d'autres agents connus pour abaisser le seuil épileptogène.
Comparativement aux concentrations atteintes en monothérapie, les concentrations de lévofloxacine augmentent d’environ 13 % en cas d’administration concomitante de fenbufène.
+ Probénécide et cimétidine
Le probénécide et la cimétidine ont eu un effet statistiquement significatif sur l'élimination de la lévofloxacine.
La clairance rénale de la lévofloxacine a été diminuée de 24% en présence de cimétidine et de 34% en présence de probénécide. Ceci est dû au fait que ces deux médicaments sont capables d’inihiber la sécrétion tubulaire rénale de la lévofloxacine. Cependant, aux doses évaluées dans cette étude, les différences pharmacocinétiques statistiquement significatives ne seront probablement pas pertinentes sur le plan clinique.
Il convient d'être prudent en cas d'administration concomitante de lévofloxacine avec des médicaments qui affectent la sécrétion tubulaire rénale, comme le probénécide et la cimétidine, en particulier chez les patients insuffisants rénaux.
Autres informations importantes
Des études de pharmacologie clinique ont montré que la pharmacocinétique de la lévofloxacine n'est pas affectée de manière cliniquement significative lorsque la lévofloxacine est administrée avec les médicaments suivants: carbonate de calcium, digoxine, glibenclamide, ranitidine.
Effet de la lévofloxacine sur les autres médicaments
+ Ciclosporine
La demi-vie de la ciclosporine a été augmentée de 33 % lors de sa co-administration avec la lévofloxacine.
+ Antagonistes de la vitamine K
Une augmentation des résultats des tests de la coagulation (TP/INR) et/ou des hémorragies, parfois sévères, ont été rapportés chez les patients traités simultanément par la lévofloxacine et un antagoniste de la vitamine K (par exemple warfarine). Il convient donc de surveiller les tests de la coagulation chez les patients traités par antagonistes de la vitamine K (voir rubrique 4.4).
+ Médicaments connus pour allonger l'intervalle QT
La lévofloxacine, comme d'autres fluoroquinolones, doit être utilisée avec précaution chez les patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (par exemple anti-arythmiques de classe IA et III, antidépresseurs tricycliques, macrolides, antipsychotiques). (voir rubrique 4.4).
Autres formes d'interactions
Repas
Il n'y a aucune interaction cliniquement pertinente avec les aliments. Les comprimés de lévofloxacine peuvent donc être administrés indépendamment des repas.
Des études de reproduction menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Cependant, en l'absence de données chez l'être humain et en raison du risque, connu par expérience, d'atteinte par les fluoroquinolones du cartilage porteur dans l'organisme en croissance, la lévofloxacine ne doit pas être administrée chez la femme enceinte. (voir rubriques 4.3 et 5.3).
En l'absence de données chez l'être humain et en raison du risque, connu par expérience, d'atteinte par les fluoroquinolones du cartilage porteur dans l'organisme en croissance, la lévofloxacine ne doit pas être administrée chez la femme allaitante. (voir rubriques 4.3 et 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La lévofloxacine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Certains effets indésirables (par exemple étourdissements/vertiges, somnolence, troubles visuels) peuvent perturber les capacités de concentration et de réaction du patient et donc représenter un risque dans des situations pour lesquelles l’intégrité de ces capacités est essentielle.
Les informations présentées ci-dessous proviennent des études cliniques réalisées chez plus de 5 000 patients et de données complémentaires obtenues depuis la commercialisation de la lévofloxacine.
Les effets indésirables sont classés selon le système-organe MedDRA. Les fréquences des effets indésirables sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
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Infections et infestations |
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Peu fréquents |
Infection fongique (et prolifération d'autres micro-organismes résistants). |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Peu fréquents Rares Très rares Fréquence indéterminée |
Leucopénie, éosinophilie. Thrombocytopénie, neutropénie. Agranulocytose. Pancytopénie, anémie hémolytique. |
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Affections du système immunitaire |
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Très rares Fréquence indéterminée |
Choc anaphylactique (voir rubrique 4.4). Des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes peuvent parfois survenir dès la première prise. Hypersensibilité (voir rubrique 4.4). |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Peu fréquents Très rares |
Anorexie Hypoglycémie, en particulier chez les patients diabétiques (voir rubrique 4.4). |
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Affections psychiatriques |
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Peu fréquents Rares: Très rares: |
Insomnie, nervosité. Trouble psychotique, dépression, état confusionnel, agitation, anxiété. Réactions psychotiques avec comportement d’auto-agression y compris idées ou actes suicidaires (voir rubrique 4.4), hallucinations. |
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Affections du système nerveux |
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Peu fréquents Rares Très rares |
Etourdissements, céphalées, somnolence. Convulsion, tremblement, paresthésie. Neuropathie périphérique sensorielle ou sensitivomotrice, dysgueusie incluant agueusie, parosmie incluant anosmie. |
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Affections oculaires |
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Très rares |
Troubles visuels. |
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Affections de l'oreille et du labyrinthe |
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Peu fréquents Très rares Fréquence indéterminée |
Vertiges. Trouble de l'audition. Acouphène. |
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Affections cardiaques |
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Rares Fréquence indéterminée |
Tachycardie. Arythmie ventriculaire et torsades de pointe (rapporté de façon prédominante chez des patients présentant des facteurs de risques d’allongement de l’intervalle QT), Allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (voir rubriques 4.4 et 4.9). |
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Affections vasculaires |
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Rares |
Hypotension. |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Rares Très rares |
Bronchospasme, dyspnée. Pneumonie allergique. |
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Affections gastro-intestinales |
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Fréquents Peu fréquents Rares |
Diarrhée, nausées. Vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie, flatulences, constipation. Diarrhée hémorragique pouvant dans de très rares cas indiquer une entérocolite, y compris une colite pseudomembraneuse. |
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Affections hépatobiliaires |
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Fréquents Peu fréquents Très rares Fréquence indéterminée |
Augmentation des enzymes hépatiques (ALAT/ASAT, phosphatase alcaline, GGT). Augmentation de la bilirubine sanguine. Hépatite. Des cas d’ictère et de lésions hépatiques sévères y compris des cas d'insuffisance hépatique aiguë ont été rapportés avec la lévofloxacine, principalement chez des patients présentant une maladie sous-jacente sévère (voir rubrique 4.4). |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Peu fréquents Rares Très rares Fréquence indéterminée |
Eruption, prurit. Urticaire. Œdème de Quincke, réaction de photosensibilité. Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, hyperhidrose. Des réactions cutanéomuqueuses peuvent parfois survenir dès l’administration de la première dose. |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
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Rares Très rares Fréquence indéterminée |
Tendinopathie (voir rubrique 4.4) y compris tendinite (par exemple du tendon d'Achille), arthralgie, myalgie. Rupture tendineuse (voir rubrique 4.4). Cet effet indésirable peut survenir dans les 48 heures suivant le début du traitement et peut être bilatéral, faiblesse musculaire qui peut être particulièrement importante en cas de myasthénie. Rhabdomyolyse. |
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Affections du rein et des voies urinaires |
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Peu fréquents Très rares |
Augmentation de la créatinine sanguine. Insuffisance rénale aiguë (par exemple due à une néphrite interstitielle). |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
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Peu fréquents Très rares Fréquence indéterminée |
Asthénie. Pyrexie. Douleur (y compris douleurs dans le dos, la poitrine et les extrémités). |
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Les autres effets indésirables associés à l'administration de fluoroquinolones incluent:
· symptômes extrapyramidaux et autres troubles de la coordination musculaire,
· vascularite d'hypersensibilité,
· crises de porphyrie chez les patients atteints de cette pathologie
Selon les études de toxicité menées chez l'animal et les études de pharmacologie clinique réalisées à des doses supérieures aux doses suprathérapeutiques, les principaux signes attendus en cas de surdosage aigu de lévofloxacine sont des symptômes affectant le système nerveux central tels que confusion, sensation vertigineuse, troubles de la conscience, crises convulsives, allongement de l'intervalle QT ainsi que des troubles digestifs tels que nausées et érosion des muqueuses.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être instauré. Une surveillance électrocardiographique doit être effectuée en raison du risque d’allongement de l'intervalle QT. Des anti-acides peuvent être utilisés pour protéger la muqueuse gastrique. L'hémodialyse, incluant la dialyse péritonéale et la dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA), n'est pas efficace pour éliminer la lévofloxacine. Il n'existe pas d'antidote spécifique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Antibactériens de la classe des quinolones - fluoroquinolones
Code ATC: J01MA12.
La lévofloxacine est un agent antibactérien de synthèse de la classe des fluoroquinolones. Il s’agit de l’énantiomère S(-) de la substance médicamenteuse racémique ofloxacine.
Mécanisme d’action
En tant qu’antibactérien de la classe des fluoroquinolones, la lévofloxacine agit sur le complexe ADN-ADN-gyrase et sur la topo-isomérase IV.
Relation entre paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (PK/PD)
Le degré d’activité bactéricide de la lévofloxacine dépend du ratio de la concentration sérique maximale (Cmax) ou de l’aire sous la courbe (ASC) et de la concentration minimale inhibitrice (CMI).
Mécanisme de résistance
Le principal mécanisme de résistance est lié à une mutation gyr-A. On observe in vitro une résistance croisée entre la lévofloxacine et d’autres fluoroquinolones. En raison du mécanisme d’action, il n’y a généralement pas de résistance croisée entre la lévofloxacine et les autres classes d’antibactériens.
Seuils
Le tableau ci-dessous présente les seuils des CMI (mg/L) de la lévofloxacine recommandés par l’EUCAST, distinguant les germes sensibles des germes de sensibilité intermédiaires et les germes de sensibilité intermédiaire des germes résistants :
Seuils des CMI de la lévofloxacine recommandés par l’EUCAST (7 avril 2009) :
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Sensible |
Résistant |
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Enterobacteriaceae |
S ≤ 1 mg/L |
R > 2 mg/L |
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Pseudomonas spp. |
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Acinetobacter spp. |
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Staphylococcus spp. |
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Streptococcus spp. |
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Concentrations critiques non liées à l’espèce3 |
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Streptococcus pneumoniae1 |
S ≤ 2 mg/L |
R > 2 mg/L |
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Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis2 |
S ≤ 1 mg/L |
R > 1 mg/L |
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1 Streptococcus pneumoniae – les souches sauvages de S. pneumoniae ne sont pas considérées comme étant sensibles à la ciprofloxacine ou à l’ofloxacine et sont par conséquent répertoriées comme ayant une sensibilité intermédiaire. Pour l’ofloxacine, le seuil de la résistance intermédiaire (I/R) a été élevé de 1,0 à 4,0 mg/L et pour la lévofloxacine le seuil de la sensibilité intermédiaire (S/I) a été élevé de 1,0 à 2,0 pour éviter de diviser la distribution des CMI des souches sauvages. Les seuils font références à un traitement à doses élevées. 2 Les souches ayant des valeurs de CMI supérieures au seuil S/I sont très rares ou n’ont pas encore été signalées. Les tests d’identification et les antibiogrammes de ces isolats doivent être répétés et, en cas de confirmation du résultat, l’isolat doit être transmis à un laboratoire de référence. Les isolats avec une CMI au-dessus de l’actuel seuil de résistance (en italique) doivent être considérés comme résistants jusqu’à ce qu’une réponse clinique soit mise en évidence. Haemophilus/Moraxella – un faible niveau de résistance aux fluoroquinolones (pour ciprofloxacine, la CMI est de 0,125 – 0,5 mg/L) pourrait survenir avec H. influenzae. Il n’a pas été démontré qu’un faible niveau de résistance ait une signification clinique sur les infections des voies respiratoires avec H.influenzae. 3 Les concentrations critiques non liées à l’espèce bactérienne ont été déterminées principalement sur la base des données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et sont indépendantes de la distribution des CMI d’espèces spécifiques. Elles ne sont à utiliser que pour les espèces n’ayant pas de concentration critique propre à l’espèce et ne doivent pas être utilisées vis à vis d’espèces dont le test de sensibilité n’est pas recommandé ou pour lesquelles il n’y a pas assez de preuves que l’espèce en question constitue une cible adéquate (Enterococcus, Neisseria, anaérobies à Gram négatifs) non mentionnée dans le tableau ou dans les notes en pied de page. |
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Spectre antibactérien
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES
Bactéries aérobies à gram positif
Staphylococcus aureus* méticilline-sensible
Staphylocoques coagulase negative méticilline-sensible, incluant Staphylococcus saprophyticus
Streptococci, groupe C and G
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Bactéries aérobies à gram négatif
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae*
Haemophilus para-influenzae*
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Legionella pneumophila*
Moraxella catarrhalis*
Pasteurella multocida
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Bactéries anaérobies
Clostridium perfringens
Fusobacterium
Prevotella ($)
Propionibacterium
Autres
Chlamydophila pneumoniae*
Chlamydophila psittaci
Chlamydia trachomatis
Mycoplasma pneumoniae*
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
ESPÈCES POUR LESQUELLES UNE RÉSISTANCE ACQUISE PEUT POSER PROBLÈME
Bactéries aérobies à gram positif
Enterococcus faecalis*
Staphylococcus aureus méticilline-résistant
Staphylocoques coagulase négative méticilline-résistant, incluant Staphylococcus spp.
Bactéries aérobies à gram négatif
Acinetobacter baumannii*
Citrobacter freundii*
Enterobacter aerogenes
Enterobacter agglomerans
Enterobacter cloacae *
Escherichia coli*
Morganella morganii*
Proteus mirabilis*
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa*
Serratia marcescens*
Bactéries anaérobies
Peptostreptococcus
ESPECES NATURELLEMENT RESISTANTES
Bactéries aérobies à gram positif
Enterococcus faecium
Bactéries aérobies à gram négatif
Burkholderia cepacia
Bactéries anaérobies
Bacteroides
Clostridium difficile
* : L’efficacité clinique a été démontrée pour des isolats sensibles dans les indications cliniques approuvées.
$ : Sensibilité intermédiaire naturelle
Autres informations
Les infections nosocomiales dues à P.aeruginosa et S. aureus résistant à la méticilline (SARM) peuvent nécessiter un traitement combiné.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La lévofloxacine, administrée par voie orale, est absorbée rapidement et presque totalement, avec des concentrations plasmatiques maximales obtenues en 1 heure. La biodisponibilité absolue est d'environ 100 %.
Les aliments ont peu d'effet sur l'absorption de la lévofloxacine.
Distribution
Environ 30-40 % de la lévofloxacine est liée aux protéines sériques. L'administration répétée de 500 mg une fois par jour de lévofloxacine a entraîné une accumulation négligeable. On observe une accumulation modeste mais prévisible de lévofloxacine après administration de 500 mg deux fois par jour. L'état d'équilibre est atteint en 3 jours.
Pénétration dans les tissus et les liquides de l'organisme
Pénétration dans la muqueuse bronchique et le film épithélial alvéolaire (FEA)
Les concentrations maximales de lévofloxacine dans la muqueuse bronchique et le film épithélial alvéolaire après administration de 500 mg par voie orale ont été de 8,3 µg/g et de 10,8 µg/ml, respectivement. Ces concentrations ont été atteintes environ une heure après administration.
Pénétration dans le tissu pulmonaire
Les concentrations maximales de lévofloxacine dans le tissu pulmonaire après administration de 500 mg per os ont été d'environ 11,3 µg/g et ont été atteintes entre 4 et 6 heures après administration. Les concentrations dans les poumons ont été constamment supérieures aux concentrations plasmatiques.
Pénétration dans le liquide interstitiel
Des concentrations maximales de lévofloxacine d'environ 4,0 et 6,7 µg/ml dans le liquide interstitiel ont été atteintes 2-4 heures après l'administration après trois jours de traitement par 500 mg une ou deux fois par jour, respectivement.
Pénétration dans le liquide céphalo-rachidien
La lévofloxacine pénètre faiblement dans le liquide céphalo-rachidien.
Pénétration dans le tissu prostatique
Après administration par voie orale de 500 mg de lévofloxacine une fois par jour pendant trois jours, les concentrations moyennes dans le tissu prostatique ont été de 8,7 µg/g, 8,2 µg/g et 2,0 µg/g respectivement après 2 heures, 6 heures et 24 heures; le ratio moyen concentration prostatique/concentration plasmatique était de 1,84.
Concentration urinaire
Les concentrations urinaires moyennes 8-12 heures après administration d'une seule dose orale de 150 mg, 300 mg ou 500 mg de lévofloxacine ont été de 44 mg/l, 91 mg/l et 200 mg/l, respectivement.
Biotransformation
La lévofloxacine est très peu métabolisée, ses principaux métabolites étant la déméthyl-lévofloxacine et la lévofloxacine N-oxyde. Ces métabolites représentent moins de 5 % de la dose excrétée dans l'urine. La lévofloxacine est stéréochimiquement stable et ne subit pas d'inversion chirale.
Elimination
Après administration orale et intraveineuse, la lévofloxacine est éliminée relativement lentement du plasma (t½: 6-8 heures). L'excrétion a lieu principalement par voie rénale (plus de 85 % de la dose administrée).
Il n'y a pas de différence majeure dans la pharmacocinétique de la lévofloxacine administrée par voie intraveineuse ou orale, ce qui montre que ces deux voies sont interchangeables.
Linéarité
La lévofloxacine suit une pharmacocinétique linéaire sur une plage de 50 à 600 mg.
Insuffisant rénal
La pharmacocinétique de la lévofloxacine est modifiée par l'insuffisance rénale. Lorsque la fonction rénale est atteinte, l'élimination et la clairance rénales diminuent et la demi-vie d'élimination augmente, comme le montre le tableau ci-dessous:
|
Clcr [ml/min] |
< 20 |
20 - 40 |
50 - 80 |
|
ClR [ml/min] |
13 |
26 |
57 |
|
t½ [h] |
35 |
27 |
9 |
Sujet âgé
Il n'y a pas de différence significative entre la cinétique de la lévofloxacine chez le sujet âgé et chez le sujet jeune, sauf celle liée aux différences de clairance de la créatinine.
Différences en fonction du sexe
Les analyses réalisées séparément pour des hommes et des femmes ont montré des différences faibles voire marginales au niveau de la pharmacocinétique de la lévofloxacine en fonction du sexe. Aucun élément n'indique que ces différences liées au sexe ont une pertinence clinique.
5.3. Données de sécurité préclinique
Toxicité aiguë
Les valeurs médianes de DL50 obtenues chez la souris et le rat après administration orale de lévofloxacine ont été comprises dans la plage de 1 500 - 2 000 mg/kg.
L'administration de 500 mg/kg au singe par voie orale a produit peu d'effet hormis des vomissements.
Toxicité de doses répétées
Des études sur un et six mois par gavage ont été réalisées chez le rat et le singe. Les doses ont été de 50, 200, 800 mg/kg/jour et de 20, 80, 320 mg/kg/jour pendant 1 et 6 mois chez le rat et de 10, 30, 100 mg/kg/jour et de 10, 25, 62,5 mg/kg/jour pendant 1 et 6 mois chez le singe.
Les signes de réaction au traitement ont été mineurs chez le rat, avec des effets légers principalement à 200 mg/kg/jour et au-delà à type de diminution de la prise alimentaire et légère altération des paramètres hématologiques et biochimiques. Les « doses sans effets toxiques », dans ces études, ont été de 200 et 20 mg/kg/jour après 1 et 6 mois respectivement.
La toxicité après administration orale chez le singe a été minime avec une perte de poids à 100 mg/kg/jour, avec salivation, diarrhées et diminution du pH urinaire chez certains animaux à cette dose. Aucune toxicité n'a été observée au cours de l'étude de 6 mois. Il en a été conclu que les « doses sans effets toxiques » étaient de 30 et 62,5 mg/kg/jour après 1 et 6 mois respectivement.
Il en a été conclu que les « doses sans effets toxiques » dans les études de six mois étaient de 20 et 62,5 mg/kg/jour chez le rat et le singe respectivement.
Effets sur la reproduction
La lévofloxacine n'a pas altéré la fertilité ni les performances de reproduction du rat à des doses orales atteignant 360 mg/kg/jour ni à des doses intraveineuses atteignant 100 mg/kg/jour.
La lévofloxacine n'a pas été tératogène chez le rat à des doses orales atteignant 810 mg/kg/jour, ni à des doses intraveineuses atteignant 160 mg/kg/jour. Aucun pouvoir tératogène n'a été observé lorsque les lapins ont reçu par voie orale une dose atteignant 50 mg/kg/jour ou par voie intraveineuse une dose atteignant 25 mg/kg/jour.
La lévofloxacine n'a pas eu d'effet sur la fertilité et son seul effet sur les fœtus a été un retard de maturation résultant de la toxicité maternelle.
Génotoxicité
La lévofloxacine n'a pas produit de mutation génétique dans les cellules bactériennes ni dans les cellules de mammifères mais a produit des aberrations chromosomiques dans des cellules pulmonaires de hamster chinois (CHL) in vitro à des concentrations supérieures ou égales à 100 µg/ml, en l'absence d'activation métabolique. Les tests in vivo (micronucleus, échange de chromatides sœurs, synthèse non programmée d'ADN, test de dominance létale) n'ont révélé aucun potentiel génotoxique.
Potentiel phototoxique
Des études réalisées sur la souris après administration orale et intraveineuse ont montré que la lévofloxacine n'avait une activité phototoxique qu'à des doses très élevées. Un test de photomutagénicité n'a révélé aucun potentiel génotoxique de la lévofloxacine, et un test de photocarcinogénicité a montré une réduction du développement tumoral de la lévofloxacine.
Potentiel carcinogène
Aucune indication de potentiel carcinogène n'a été détectée au cours d'une étude de deux ans réalisée chez le rat recevant 0, 10, 30 et 100 mg/kg/jour de lévofloxacine.
Toxicité articulaire
Comme les autres fluoroquinolones, la lévofloxacine a montré des effets sur le cartilage (formation de vésicules et de cavités) chez le rat et le chien. Ces résultats ont été plus marqués chez les animaux jeunes.
Croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, hypromellose, stéarate de magnésium.
Pelliculage :
Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol (PEG 400), talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172)
Sans objet.
2 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
1, 3, 5, 7, 8, 10, 14, 50, 100 ou 200 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Aluminium).
50 ou 1000 comprimés en flacon (PEHD).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
AUROBINDO PHARMA France SARL
22-26 RUE DES GAUDINES
78100 SAINT-GERMAIN-EN-LAYE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 274 466-7 ou 34009 274 466 7 2 : 1 comprimé sous plaquette thermoformée (PVC/Aclar/Aluminium).
· 217 760-7 ou 34009 217 760 7 2 : 3 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/Aluminium)
· 217 761-3 ou 34009 217 761 3 3 : 5 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/Aluminium)
· 217 763-6 ou 34009 217 763 6 2 : 7 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/Aluminium)
· 217 764-2 ou 34009 217 764 2 3 : 8 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/Aluminium)
· 217 765-9 ou 34009 217 765 9 1 : 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/Aluminium)
· 274 467-3 ou 34009 274 467 3 3 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/Aluminium)
· 581 012-3 ou 34009 581 012 3 6 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/Aluminium)
· 581 014-6 ou 34009 581 014 6 5 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/Aluminium)
· 581 015-2 ou 34009 581 015 2 6 : 200 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar/Aluminium)
· 581 016-9 ou 34009 581 016 9 : Flacon (PEHD) de 50 comprimés
· 581 017-5 ou 34009 581 017 5 : Flacon (PEHD) de 1000 comprimés
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.