RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 02/10/2012
ANOPIDAL 0,4 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ampoule d'1 ml de solution injectable ou pour perfusion contient 0,4 mg de chlorhydrate de naloxone (sous forme de chlorydrate de naloxone dihydraté).
Excipients : une ampoule d’1 ml contient 3,54 mg de chlorure de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution injectable ou pour perfusion.
Solution claire et incolore.
pH = 3,0 - 4,0
Osmolalité = 0,3 osmol/kg.
4.1. Indications thérapeutiques
· Diagnostic d’un surdosage ou d’une intoxication aiguë par les opiacés.
4.2. Posologie et mode d'administration
Pour les incompatibilités et les instructions concernant la dilution du médicament avant son administration, voir les rubriques 6.2 et 6.6.
L’administration intramusculaire du chlorhydrate de naloxone doit être réservée aux cas où l’administration intraveineuse n’est pas possible.
Les effets sont obtenus plus rapidement après une administration intraveineuse. Ce mode d’administration est donc recommandé dans les cas aigus.
Après administration intramusculaire, l’effet du chlorhydrate de naloxone se manifeste plus lentement par rapport à l’administration intraveineuse ; par contre, la durée d’action après une administration intramusculaire est plus longue qu’après une administration intraveineuse. Par conséquent, la durée des effets dépend de la dose et de la voie d’administration ; elle varie entre 45 minutes et 4 heures.
Puis, il faut noter que les posologies nécessaires pour une administration intramusculaire sont plus élevées que pour une administration intraveineuse et que la posologie doit être adaptée à chaque patient.
Etant donné que la durée d’action de certains morphiniques peut être plus longue que celle du chlorhydrate de naloxone, le patient doit rester en permanence sous surveillance médicale et des doses supplémentaires doivent être administrées si besoin est.
Suppression complète ou partielle des effets dépresseurs du SNC, notamment de la dépression respiratoire provoquée par les morphiniques naturels ou de synthèse et par les agonistes / antagonistes morphiniques partiels.
Adultes
La posologie doit être adaptée à chaque patient pour restaurer une fonction respiratoire optimale tout en maintenant une analgésie suffisante. Habituellement, une injection intraveineuse de 0,1 à 0,2 mg de chlorhydrate de naloxone suffit. Si nécessaire, il est possible d’administrer des doses supplémentaires de 0,1 mg à intervalles de 2-3 minutes par voie intraveineuse jusqu’à obtention d’une fonction respiratoire et d’un niveau de conscience satisfaisants. Selon la nature de la substance à antagoniser (durée d’action courte ou longue), la quantité administrée ainsi que le moment et la voie d’administration, une injection supplémentaire peut être nécessaire une à deux heures suivant la première administration.
Il est également possible d’administrer ANOPIDAL 0,4 mg/ml en perfusion intraveineuse lorsque la durée d’action de certains morphiniques dépasse celle du bolus intraveineux de chlorhydrate de naloxone injecté.
La vitesse de la perfusion est adaptée à chaque patient en fonction de sa réponse au bolus intraveineux ainsi qu’à la perfusion intraveineuse (voir rubrique 6.6).
Enfants et adolescents
La posologie initiale est de 0,01 – 0,02 mg de chlorhydrate de naloxone par kg de poids corporel administrés toutes les 2-3 minutes jusqu’à l’obtention d’une fonction respiratoire et d’un niveau de conscience satisfaisants. Selon la réponse du patient ainsi que la dose et la durée d’action du morphinique administré, des administrations supplémentaires peuvent être nécessaires après1 à 2 heures.
La posologie chez les enfants et les adolescents peut varier en fonction des recommandations locales.
Personnes âgées
Chez les personnes âgées souffrant d’affections cardiovasculaires existantes ou chez les patients prenant des médicaments potentiellement cardiotoxiques, il est recommandé d’administrer le chlorhydrate de naloxone avec prudence car des effets indésirables graves de type cardiovasculaire, dont une tachycardie ventriculaire ou une fibrillation ventriculaire, sont survenus en postopératoire chez des patients ayant reçu du chlorhydrate de naloxone.
Diagnostic de surdosage ou d’intoxication aiguë par les opiacés
Adultes
La dose initiale habituelle est de 0,4 à 2 mg de chlorhydrate de naloxone par voie intraveineuse. En l’absence d’effet antagoniste désiré et d’amélioration de la fonction respiratoire après une injection intraveineuse, celle-ci peut être répétée à intervalles de 2-3 minutes. Si l’administration intraveineuse n’est pas possible, le chlorhydrate de naloxone peut être également administré par voie intramusculaire.
Si 10 mg de chlorhydrate de naloxone n’entraînent pas d’amélioration significative de l’état du patient, on peut présumer que la dépression est provoquée en totalité ou en partie par d’autres états pathologiques ou par des substances non morphiniques.
Enfants et adolescents
La dose initiale habituelle est de 0,01 mg de chlorhydrate de naloxone par kg de poids corporel par voie intraveineuse. Si l’effet désiré ne se produit pas, il est possible de renouveler l’administration de 0,1 mg/kg par voie intraveineuse. Chez certains patients, il peut être nécessaire de procéder à une perfusion intraveineuse. Si une administration intraveineuse n’est pas possible, l’administration d’ANOPIDAL 0,4 mg/ml peut être répartie sur plusieurs injections intramusculaires (dose initiale 0,01 mg/kg).
La posologie chez les enfants et les adolescents peut varier en fonction des recommandations locales.
Nouveau-nés dont les mères ont reçu des morphiniques
La dose initiale habituelle est de 0,01 mg de chlorhydrate de naloxone par kg de poids corporel par voie intraveineuse. Si une fonction respiratoire suffisante n’est pas rétablie avec cette dose, l’injection peut être répétée toutes les 2 à 3 minutes. Si une administration intraveineuse n’est pas possible, ANOPIDAL 0,4 mg/ml peut également être administré par voie intramusculaire (dose initiale 0,01 mg/kg).
La posologie chez les nouveau-nés peut varier en fonction des recommandations locales.
Hypersensibilité au chlorhydrate de naloxone ou à l’un des excipients de ce médicament.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Il est impératif que les patients ayant bien répondu au traitement par le chlorhydrate de naloxone soient placés sous stricte surveillance. La durée d’action de certains morphiniques peut être plus longue que celle du chlorhydrate de naloxone et des administrations supplémentaires de ce dernier peuvent être nécessaires.
Chez les patients en postopératoire, des doses trop élevées de chlorhydrate de naloxone peuvent provoquer une suppression complète de l’analgésie, une agitation et à une hypertension artérielle. Un antagonisme trop rapide de l’action morphinique peut provoquer des nausées, des vomissements, une sudation ou une tachycardie.
Le chlorhydrate de naloxone est inefficace pour antagoniser les effets dépresseurs du SNC provoqués par des substances non opiacées et la levée d’une dépression respiratoire induite par la buprénorphine peut être incomplète. En cas de réponse incomplète, il est recommandé de recourir à une ventilation assistée.
Chez les patients souffrant d’affections cardiovasculaires ou chez les patients prenant des médicaments relativement cardiotoxiques (ex. inhibiteurs calciques, bêtabloquants, digoxine), le chlorhydrate de naloxone doit être administré avec prudence (voir rubrique 4.8).
Chaque ampoule de 1 ml de solution contient 3,54 mg de sodium, ce qui correspond à 17,7 mg de sodium par dose de 2 mg (5 ml) de chlorhydrate de naloxone et à 3,8 mmol (88,5 mg) de sodium par dose quotidienne maximale de 10 mg de chlorhydrate de naloxone. Cela devrait être pris en compte chez les patients suivant un régime hyposodé.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L’effet de la naloxone repose sur une interaction entre les morphiniques et les agonistes morphiniques. Aux doses habituelles de naloxone, il n’y a pas d’interaction avec les barbituriques ou les tranquillisants. Les données relatives à l’interaction avec l’alcool ne sont pas homogènes. Chez les patients présentant une polyintoxication par des opiacés et des tranquillisants ou de l’alcool, l’effet de la naloxone administrée peut être retardé en fonction de l’origine de l’intoxication.
Chez les patients ayant reçu de la buprénorphine comme analgésique, il est possible de rétablir complètement l’analgésie. Cet effet serait dû à l’allure en arc de cercle de la courbe dose-réponse de la buprénorphine avec une analgésie décroissante aux (trop) fortes doses. Toutefois, la levée de la dépression respiratoire déclenchée par la buprénorphine est limitée.
Après l’administration de chlorhydrate de naloxone à des sujets comateux à la suite d’un surdosage de clonidine, une hypertension grave a été observée.
Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation du chlorhydrate de naloxone chez la femme enceinte.
Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. Le chlorhydrate de naloxone ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.
Le chlorhydrate de naloxone peut déclencher un syndrome de sevrage chez le nouveau-né (voir rubrique 4.4).
Allaitement
Il n’est pas établi si le chlorhydrate de naloxone est excrété dans le lait maternel ou s’il a une influence sur le nouveau-né allaité. Il est donc recommandé d’éviter l’allaitement pendant 24 heures après le traitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
Il est impératif de signaler aux patients ayant été traités par le chlorhydrate de naloxone dans le but d’antagoniser l’action des morphiniques, de ne pas conduire, de ne pas utiliser de machines et de ne pas entreprendre d’autres activités liées à des efforts physiques et psychiques pendant au moins 24 heures après le traitement. En effet, les effets des morphiniques peuvent réapparaître.
Les effets indésirables suivants sont classés par classe de système d'organes et par fréquence.
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Très fréquent (≥1/10)
Fréquent (≥1/100, <1/10)
Peu fréquent (≥1/1 000, <1/100)
Rare (≥ 1/10 000, <1/1 000)
Très rare (< 1/10 000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire
Très rare : Réactions allergiques (urticaire, rhinite, dyspnée, œdème de Quincke), choc anaphylactique.
Affections du système nerveux
Fréquent : Etourdissements, céphalées.
Peu fréquent : Tremblement, sudation.
Rare: Crises convulsives, agitation.
Des crises convulsives se sont produites après l'administration de chlorhydrate de naloxone ; cependant, on ne peut conclure à une relation de cause à effet avec le médicament. Des posologies plus élevées que celles recommandées peuvent conduire à une agitation lors d'administrations postopératoires.
Affections cardiaques
Fréquent : Tachycardie.
Peu fréquent : Arythmies, bradycardie.
Très rare : Fibrillation, arrêt cardiaque.
Affections vasculaires
Fréquent : Hypotension, hypertension.
L'hypotension, l'hypertension et les arythmies cardiaques (y compris la tachycardie ventriculaire et la fibrillation) se sont produites également lors de l'utilisation postopératoire du chlorhydrate de naloxone. Les effets indésirables cardiovasculaires se sont produits le plus fréquemment lors d'une utilisation postopératoire chez des patients souffrant d'affections cardiovasculaires existantes ou chez des patients prenant des médicaments ayant des effets indésirables cardiovasculaires semblables.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rare : Œdème pulmonaire.
Des œdèmes pulmonaires se sont également produits lors de l'utilisation postopératoire du chlorhydrate de naloxone.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : Nausées.
Fréquent : Vomissements.
Peu fréquent : Diarrhée, sécheresse de la bouche.
Des nausées et vomissements postopératoires ont été observés chez des patients ayant reçu des doses supérieures aux doses recommandées. Toutefois, aucune relation causale n'a pu être établie car ces symptômes peuvent également être le signe d'un antagonisme trop rapide de l'effet morphinique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rare : Erythème polymorphe.
Un cas d'érythème polymorphe a été décrit ; il a cédé rapidement à l'arrêt du chlorhydrate de naloxone.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent : Douleurs postopératoires.
Peu fréquent : Hyperventilation, irritation des parois vasculaires (après administration intraveineuse).
Des posologies supérieures aux doses recommandées peuvent être à l'origine de la réapparition des douleurs lors de l'utilisation en postopératoire. Un antagonisme rapide de l'effet morphinique peut déclencher une hyperventilation.
L’indice thérapeutique élevé de la naloxone et son indication rendent un surdosage improbable.
Des doses intraveineuses uniques de 10 mg de chlorhydrate de naloxone et des doses sous-cutanées cumulées de chlorhydrate de naloxone pouvant atteindre 90 mg/jour ont été tolérées sans effets indésirables ni modifications des paramètres biologiques.
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antidote, Code ATC : V03AB15
Le chlorhydrate de naloxone est un antagoniste morphinique spécifique, agissant par compétition au niveau des récepteurs. Par sa grande affinité pour les sites récepteurs des morphiniques, il déplace les agonistes morphiniques et les antagonistes partiels.
Le chlorhydrate de naloxone n’antagonise pas les effets dépresseurs du système nerveux central provoqués par des hypnotiques ou d’autres substances non morphiniques. Il ne possède pas l’effet « agoniste » ou de type morphinique observé pour d’autres antagonistes morphiniques. Même à fortes doses (dix fois la dose thérapeutique habituelle), il ne provoque qu’une analgésie négligeable et une légère somnolence, mais pas de dépression respiratoire, d’effet psychomimétique, de modifications circulatoires ou de myosis. En l’absence de morphiniques ou d’effets agonistes d’autres antagonistes morphiniques, le chlorhydrate de naloxone n’a pratiquement aucun effet pharmacologique. Contrairement à la nalorphine, le chlorhydrate de naloxone n’aggrave par la dépression respiratoire provoquée par d’autres substances et peut donc être utilisé pour établir un diagnostic différentiel.
Aucun échappement thérapeutique ni aucune apparition de dépendance psychique ou physique n’ont pu être mis en évidence avec le chlorhydrate de naloxone. Dans le cas d’une dépendance aux opiacés, l’administration de chlorhydrate de naloxone accentue les symptômes de dépendance physique.
Si le chlorhydrate de naloxone est administré par voie intraveineuse, son action pharmacologique survient normalement dans un délai de 2 minutes.
La durée de l’effet antagoniste est fonction de la dose, cependant, elle se situe habituellement entre 45 minutes et 4 heures.
La nécessité d’administrations répétées dépend de la quantité, de la nature et de la voie d’administration du morphinique devant être antagonisé.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le chlorhydrate de naloxone est rapidement absorbé depuis les voies gastro-intestinales mais il subit un effet de premier passage hépatique important et il est donc très rapidement inactivé après une prise par voie orale. Bien que la molécule soit efficace par voie orale, les posologies orales doivent être bien plus élevées pour obtenir un antagonisme complet par comparaison à l’utilisation parentérale (la biodisponibilité orale représente environ 1/50 de la biodisponibilité parentérale). Par conséquent, le chlorhydrate de naloxone est utilisé par voie parentérale.
Distribution
Après l’administration parentérale, le chlorhydrate de naloxone est rapidement distribué dans les tissus et les liquides biologiques, spécialement dans le cerveau, en raison de sa lipophilie. Lorsque la concentration sérique maximale est atteinte (15 minutes après injection), la concentration dans le liquide cérébral est une fois et demie plus élevée. Chez les adultes, il a été établi un volume de distribution à l’équilibre d’environ 2 l/kg. Le taux de liaison protéique s’élève à 32 – 45 %.
Le chlorhydrate de naloxone traverse facilement la barrière placentaire. Il n’a pas été établi si le chlorhydrate de naloxone était excrété dans le lait maternel.
Métabolisme
Le chlorhydrate de naloxone est rapidement métabolisé dans le foie, principalement par glucuroconjugaison et désalkylation avec réduction du groupe 6-céto. Le chlorhydrate de naloxone et ses métabolites sont éliminés par voie urinaire (70 % en 72 heures).
Elimination
Le chlorhydrate de naloxone a une demi-vie plasmatique courte d’environ 1-1,5 heure après administration parentérale. Chez les nouveau-nés, la demi-vie plasmatique est environ 3 heures. La clairance corporelle totale est de 22 ml/min/kg.
5.3. Données de sécurité préclinique
Le test d’aberrations chromosomiques sur des lymphocytes humains in vitro et le test d'Ames de mutagénicité ont donné des résultats faiblement positifs avec le chlorhydrate de naloxone. Le test HGPRT de mutation ponctuelle in vitro, effectué sur des cellules V79 de hamsters chinois, ainsi qu’une étude in vivo d’aberrations chromosomiques avec des cellules de moelle osseuse de rat ont donné des résultats négatifs pour le chlorhydrate de naloxone.
Aucune étude visant à déterminer le potentiel cancérogène du chlorhydrate de naloxone n’a pas été effectuée jusqu’à présent.
Chez le rat, après exposition in utero, on a observé une modification de la vitesse du développement neurocomportemental postnatal dépendante de la dose ainsi que des anomalies cérébrales. On a par ailleurs décrit une augmentation de la mortalité néonatale et une diminution du poids corporel chez le rat après exposition en fin de gestation.
Chlorure de sodium, acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
ANOPIDAL est incompatible avec des médicaments contenant de la bisulfite, de la métabisulfite, des anions à chaîne longue ou des anions à poids moléculaire élevé, ainsi qu'avec des solutions basiques.
Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.
Après dilution, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre + 2° et + 8° C, sauf si la dilution a eu lieu sous contrôle des conditions d’asepsie.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Conserver les ampoules dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
1 ml en ampoule (verre incolore de type I).
Boîte de 10 ampoules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Ce médicament est uniquement destiné à un usage unique. Jeter toute solution inutilisée.
Veuillez contrôler visuellement le médicament avant usage.
Utiliser uniquement des solutions claires et incolores exemptes de particules visibles.
A des fins d'administration par perfusion intraveineuse, ANOPIDAL 0,4 mg/ml est dilué dans 0,9% de solution de chlorure de sodium ou 5% de solution glucose.
5 ampoules ANOPIDAL 0,4 mg/ml (2 mg) diluées dans 500 ml donnent une concentration finale de 4 microgrammes/ml.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ORPHA DEVEL HANDELS & VERTRIEBS GMBH
WINTERGASSE 85/1B
3002 PUKERSDORF
AUTRICHE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 390 782-9 ou 34009 390 782 9 8: ampoule (verre) de 1 ml. Boîte de 10.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.