RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 25/07/2013
TEGRETOL L.P. 200 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Carbamazépine ............................................................................................................................... 200 mg
Pour un comprimé pelliculé sécable à libération prolongée.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé sécable à libération prolongée.
4.1. Indications thérapeutiques
Epilepsies:
Chez l'adulte:
· soit en monothérapie;
· soit en association à un autre traitement antiépileptique;
· traitement des épilepsies partielles avec ou sans généralisation secondaire;
· traitement des épilepsies généralisées: crises tonico-cloniques.
Chez l'enfant:
· soit en monothérapie;
· soit en association à un autre traitement antiépileptique;
· traitement des épilepsies partielles avec ou sans généralisation secondaire;
· traitement des épilepsies généralisées: crises tonicocloniques.
Psychiatrie:
· Prévention des rechutes dans le cadre des troubles bipolaires notamment chez les patients présentant une résistance relative, des contre-indications ou une intolérance au lithium.
· Traitement des états d'excitation maniaque ou hypomaniaque.
Douleurs:
· Traitement des névralgies du trijumeau et du glossopharyngien.
· Traitement des douleurs neuropathiques de l'adulte.
4.2. Posologie et mode d'administration
Avaler les comprimés, pendant ou après le repas, avec un peu d’eau.
Ne pas les croquer, ni les écraser.
Les comprimés de TEGRETOL 200 mg et 400 mg à libération prolongée sont sécables. Le choix du dosage sera fait en fonction de la posologie prescrite.
Une recherche des allèles HLA B*1502 et HLA-A*3101 devrait être effectuée autant que possible avant instauration d’un traitement par la carbamazépine chez certains patients (voir rubrique 4.4).
Une recherche de l’allèle HLA B*1502 devrait être effectuée autant que possible avant instauration d’un traitement par carbamazépine chez les sujets d’origines Thaïlandaises ou chinoise Han car cet allèle prédit fortement le risque grave de syndromes de Stevens Johnson associé à la carbamazépine (voir rubrique 4.4).
Epilepsies
La mise en place du traitement se fait de façon progressive, par palier de 2 à 5 jours, de façon à atteindre la dose optimale en 2 semaines environ.
· Chez l'adulte : 10 à 15 mg/kg/jour en moyenne, en 2 prises.
· Chez l'enfant :
Pour les enfants âgés de 4 ans ou moins, la dose initiale est de 20 à 60 mg/jour en augmentant la dose de 20 à 60 mg tous les 2 jours.
Pour les enfants âgés de plus de 4 ans, la dose initiale peut être de 100 mg/jour en augmentant la dose de 100 mg toutes les semaines.
Dose d’entretien : 10 à 20 mg/kg/jour en moyenne, à répartir en plusieurs prises au cours de la journée.
La forme comprimé n'est pas adaptée à l'enfant de moins de 6 ans (risque de fausse route).
La forme suspension buvable est plus adaptée chez l'enfant de moins de 6 ans.
Lorsque l’on substitue la carbamazépine à un autre antiépileptique, réduire graduellement la dose de ce dernier.
Une monothérapie antiépileptique est recommandée chaque fois que possible. Le traitement antiépileptique doit être administré quotidiennement et de façon prolongée parfois indéfiniment. La prescription de carbamazépine nécessite une surveillance régulière. Toute modification posologique, toute substitution médicamenteuse doit s'effectuer très progressivement (voir rubrique 4.4).
L'établissement de la dose optimale de carbamazépine peut être rendue plus aisé par le dosage plasmatique, en particulier en cas de polythérapie antiépileptique.
Psychiatrie
· Prévention des rechutes dans le cadre des troubles bipolaires:
1 à 2 comprimés à libération prolongée dosé à 200 mg, 2 fois par jour, soit 400 à 800 mg/jour en moyenne.
· Traitement des états d'excitation maniaques ou hypomaniaques:
1,5 à 3 comprimés à libération prolongée dosé à 200 mg, 2 fois par jour, soit 600 à 1200 mg/jour.
Douleurs
La posologie initiale est de 200 à 400 mg/jour, en 2 prises.
Augmenter les doses jusqu’à suppression de la douleur. Puis diminuer progressivement la dose jusqu'à la plus petite dose efficace.
· Bloc auriculo-ventriculaire.
· Hypersensibilité connue à la carbamazépine ou à l'un des excipients.
· Antécédents d'hypoplasie médullaire.
· Antécédents de porphyrie hépatique (ex: porphyrie aiguë intermittente, porphyrie variegata, porphyrie cutanée tardive).
· Traitement par le télaprévir, par le voriconazole (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Tout patient prenant ce médicament doit être informé que l'apparition de fièvre, d'angine ou d'une autre infection impose d'avertir tout de suite le médecin traitant et de contrôler immédiatement l'hémogramme (voir Précautions d'emploi).
Réactions dermatologiques sévères
Des réactions dermatologiques sévères et parfois fatales incluant des Nécrolyse Epidermiques Toxiques (NET appelé également syndrome de Lyell) et des syndromes de Stevens Johnson (SJS) ont été rapportées très rarement avec TEGRETOL. Les patients devront être informés des signes et symptômes et devront surveiller étroitement toute réaction cutanée. Si des signes ou symptômes évocateurs d'un SJS ou d'un NET apparaissent (p.e. éruption cutanée progressive, souvent associée à des cloques ou à des lésions des muqueuses), TEGRETOL doit être arrêté immédiatement.
Les meilleurs résultats lors de la prise en charge d’un SJS ou d’une NET sont liés à un diagnostic précoce et à un arrêt immédiat du médicament suspecté. L’arrêt précoce du médicament est associé à un meilleur pronostic.
Si le patient a développé un SJS ou une NET sous carbamazépine, aucun médicament contenant de la carbamazépine ne devra être réintroduit chez ce patient, et ce tout au long de sa vie.
La survenue, en début de traitement, d'un érythème généralisé fébrile associé à des pustules doit faire suspecter une pustulose exanthématique généralisée (voir rubrique 4.8) ; elle impose l'arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration de TEGRETOL et des spécialités contenant de la carbamazépine.
L’apparition de ces réactions est estimée à 1-6 pour 10 000 nouveaux patients exposés dans les pays où la population Caucasienne est prépondérante, mais le risque dans certains pays d’Asie est estimé comme 10 fois plus important.
Il existe de plus en plus de données mettant en évidence le rôle des différents allèles HLA (antigène leucocytaire humain) chez les patients prédisposés aux réactions indésirables à médiation immunitaire.
Association avec HLA-B*1502 chez les populations d’origine thaïlandaise, Chinoise Han et d’Asie du Sud -Est
Il a été observé que la présence de l’allèle HLA-B*1502 chez les sujets d'origine thaïlandaise ou Chinoise Han était fortement associée au risque de réaction cutanée sévère de type SJS ou NET lors d'un traitement par la carbamazépine. La prévalence de l’allèle HLA-B*1502 est autour de 10% chez les sujets d'origine thaïlandaise ou Chinoise Han.
Il est recommandé d'effectuer, dans la mesure du possible, une recherche de cet allèle chez ces sujets avant l'instauration d'un traitement par carbamazépine (voir rubrique 4.2). Si le résultat de ce test est positif, la carbamazépine ne devrait pas être instaurée chez ces patients, à l'exception des situations où aucune autre alternative thérapeutique n'est envisageable.
Les patients pour lesquels la recherche de l'allèle HLA B*1502 est négative ont un risque faible de développer une réaction de type SJS ou Lyell, mais ce risque ne doit pas être négligé, car ces réactions bien que rares peuvent toujours survenir.
Il existe des données suggérant une majoration du risque de SJS ou NET associés à la carbamazépine chez les populations asiatiques. Du fait de la prévalence de cet allèle chez les autres populations asiatiques (p.e. environ 15 aux Philippines et en Malaisie), le test génétique détectant l’allèle HLA-B*1502 doit être envisagé chez ces populations à risque.
La prévalence de l'allèle HLA-B*1502 est négligeable, dans par exemple les populations échantillonnées d’origine européenne, africaine, hispanique et chez les japonais et les coréens (<1%).
Association avec HLA-A*3101 chez les populations d’origine européenne et japonaise.
Il existe des données suggérant que l’allèle HLA-A*3101 est associé à une majoration du risque de réactions cutanées induites par la carbamazépine incluant SJS, NET, DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteux éosinophilie et symptômes systémiques), ou PEAG (pustulose exanthématique aiguë généralisée) ou éruption maculopapulaire (voir rubrique 4.8) chez les populations d’origine européenne et japonaise. Toutefois, les données sont insuffisantes pour recommander un dépistage de l’allèle HLA-A*3101 avant l’instauration du traitement.
La fréquence de l'allèle HLA-A*3101 varie considérablement selon les populations ethniques. L’allèle HLA-A*3101 a une prévalence de 2 à 5% dans les populations du Nord de l’Europe et environ 10% dans la population japonaise.
La présence de l'allèle HLA-A*3101 peut augmenter le risque de réactions cutanées (généralement moins sévères) de 5,0% dans la population générale à 26,0% chez les sujets originaires du Nord de l’Europe, alors que son absence peut réduire le risque de 5,0% à 3,8 %. Si les patients d'origine européenne ou japonaise sont connus pour être positifs pour l’allèle HLA-A*3101, l'utilisation de la carbamazépine peut être envisagée si le bénéfice prévaut sur le risque encouru.
Syndrome DRESS
La carbamazépine peut entraîner des réactions d'hypersensibilité dont le syndrome DRESS (syndrome d'hypersensibilité médicamenteux éosinophilie et symptômes systémiques) qui peut concerner la peau, le foie, les organes hématopoïétiques et le système lymphatique ou d'autres organes, isolément ou dans le cadre de réactions polysystémiques.
L'existence de rares cas de réactions croisées entre la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital doit rendre prudent le remplacement de la carbamazépine par l'une ou l'autre de ces molécules.
Des réactions d’hypersensibilité croisée sont décrites entre la carbamazépine et l’oxcarbazépine.
Crises d’épilepsie
La carbamazépine n'est pas efficace dans les absences et les crises myocloniques qui peuvent parfois être aggravées.
L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne la carbamazépine, les causes de ces aggravations peuvent être : un choix de médicament mal approprié vis-à-vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d'autre explication qu'une réaction paradoxale.
Fonction hépatique
Hémogrammes et bilans hépatiques seront réalisés avant le début du traitement, une fois par semaine le premier mois, puis devant tout signe clinique d'appel.
Risque suicidaire
Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour la carbamazépine.
Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires.
Effets endocrinologiques
A l'instauration du traitement on s'assurera que la femme en âge de procréer n'est pas enceinte et on instaurera une méthode de contraception efficace avant la mise sous traitement (voir rubrique 4.6).
Surveillance des taux plasmatiques
La survenue d'effets indésirables spécifiques au SNC peut être due à un surdosage relatif ou à une variation significative des taux plasmatiques. Dans de tels cas, il est conseillé de surveiller les taux plasmatiques (voir rubriques 4.8 et 4.9).
Diminution de la dose et interruption
L'arrêt brutal de la carbamazépine peut précipiter les crises. Selon les cas, un traitement transitoire par un antiépileptique à effet rapide peut s'avérer nécessaire.
Interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.5)
L’association de carbamazépine est déconseillée avec l’aprépitant, le bocéprevir, bosentan, clozapine, dabigatran, dextropropoxyphène, dronédarone, érythromycine, estroprogestatifs et progestatifs (contraceptifs), fentanyl, isoniazide, inhibiteurs de tyrosines kinases, ivacaftor, jus de pamplemousse, lithium, miansérine, millepertuis, nimodipine, praziquantel, ranolazine, sertraline, simvastatine, télithromycine, tramadol, ulipristal, vémurafénib.
Ce médicament contient de l’huile de ricin et peut provoquer des réactions allergiques sévères.
Précautions d'emploi
· La carbamazépine ne doit être utilisée que sous surveillance médicale stricte.
· Surveillance particulière en cas de glaucome, de rétention urinaire, d'affections hépatiques ou rénales, d'insuffisance cardiaque et chez les sujets âgés. La posologie de carbamazépine doit être adaptée à chaque cas.
· L'administration de la carbamazépine sera interrompue en cas de manifestations cutanées allergiques, d'altération de la fonction hépatique ou de modification franche de l'hémogramme faisant craindre l'apparition d'une agranulocytose ou d'une aplasie médullaire (rares).
· La prise de boissons alcoolisées est formellement déconseillée, la carbamazépine risquant d'en majorer les effets.
· Le médicament ne devra pas être administré à une dose supérieure à 200 mg par jour aux enfants de moins de 3 ans et, plus généralement, à dose élevée sans une étude préalable de la tolérance individuelle.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Certains médicaments sont plus fréquemment impliqués dans la survenue d’une hyponatrémie. Ce sont les diurétiques, la desmopressine, les antidépresseurs inhibant la recapture de la sérotonine, la carbamazépine et l’oxcarbazépine. L’association de ces médicaments majore le risque d’hyponatrémie.
Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)
+ Télaprévir
Risque de diminution très importante des concentrations de télaprévir.
+ Voriconazole
Risque de baisse de l'efficacité du voriconazole par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.
Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)
+ Aprépitant
Risque de diminution très importante des concentrations d'aprépitant.
+ Boceprevir
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de bocéprevir. Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
+ Bosentan
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de bosentan.
+ Clozapine
Risque de majoration des effets hématologiques graves.
+ Dabigatran
Diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec risque de diminution de l'effet thérapeutique.
+ Dextropropoxyphène
Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage.
Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.
+ Dronédarone
Diminution importante des concentrations de dronadérone par diminution de son métabolisme, sans modification notable du métabolite actif.
+ Erythromycine (voie générale)
Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage par inhibition de son métabolisme hépatique.
Il est possible d'utiliser d'autres macrolides (sauf spiramycine) dont l'interférence au plan clinique est actuellement considérée comme minime ou nulle. Cependant, en cas de légionellose, l'érythromycine reste l'antibiotique de référence : une surveillance clinique avec contrôle des concentrations plasmatiques de carbamazépine est alors souhaitable en milieu spécialisé.
+ Estroprogestatifs et progestatifs (contraceptifs)
Diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation du métabolisme hépatique du contraceptif hormonal par la carbamazépine.
Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.
+ Fentanyl
Diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl par augmentation de son métabolisme par la carbamazépine. Préférer un autre morphinique.
+ Isoniazide
Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage par inhibition de son métabolisme hépatique.
+ Inhibiteurs des tyrosines kinases
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par la carbamazépine.
+ Ivacaftor
Diminution importante des concentrations de l’ivacaftor, avec risque de perte d’éfficacité.
+ Jus de pamplemousse
Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine, avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme par le jus de pamplemousse.
+ Lithium
Risque de neurotoxicité se manifestant par des troubles cérébelleux, confusion, somnolence, ataxie.
Ces troubles sont réversibles à l'arrêt du traitement par le lithium.
+ Miansérine
Risque d'inefficacité de la miansérine.
+ Millepertuis
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la carbamazépine.
+ Nimodipine
Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par la cabamazépine et après son arrêt.
+ Praziquantel
Diminution très importante des concentrations plasmatiques du praziquantel, avec risque d'échec du traitement, par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.
+ Ranolazine
Risque de diminution importante des concentrations de ranolazine.
+ Sertraline
Risque d'inefficacité du traitement antidépresseur.
+ Simvastatine
Diminution importante des concentrations plasmatiques de simvastatine par augmentation de son métabolisme hépatique.
+ Télithromycine
Diminution des concentrations plasmatiques de la télithromycine, avec risque d'échec du traitement anti-infectieux, par augmentation du métabolisme hépatique de télithromycine par la carbamazépine.
+ Tramadol
Risque de diminution des concentrations plasmatiques du tramadol.
+ Ulipristal
Risque de diminution de l’effet de l’ulipristal, par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur. Préférer une alternative thérapeutique peu ou pas métabolisée.
+ Vémurafénib
Risque de diminution du vémurafénib, avec moindre efficacité.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Acétazolamide
Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage.
Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques de carbamazépine et réduction éventuelle de sa posologie.
+ Acide valproïque et par extrapolation, valpromide
Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine avec signes de surdosage. De plus, diminution des taux plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.
Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie des deux anticonvulsivants.
+ Albendazole
Diminution importante des concentrations plasmatiques de l’albendazole et de son métabolite actif par la carbamazépine, avec risque de baisse de son efficacité.
Surveillance clinique de la réponse thérapeutique et adaptation éventuelle de la posologie de l’albendazole pendant le traitement avec la carbamazépine et après son arrêt.
+ Antagonistes des canaux calciques
(Diltiazem, vérapamil, bépridil, dihydropyridines) (voir association déconseillée pour la nimodipine)
Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.
+ Antivitamines K
Diminution de l'effet de l’antivitamine K par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l’ antivitamine K, pendant le traitement par la carbamazépine et 8 jours après son arrêt.
+ Antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine) (voir association déconseillée pour la sertraline)
Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage.
Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques de carbamazépine et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine pendant le traitement par l'antidépresseur sérotoninergique et après son arrêt.
+ Antiarythmique classe lA (disopyramide, hydroquinidine, quinidine)
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'antiarythmique par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.
Surveillance clinique, ECG et contrôle des concentrations plasmatiques; si besoin, adaptation de la posologie de l'antiarythmique pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.
+ Cimétidine ≥ 800 mg/j
En début de traitement, augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine par inhibition de son métabolisme hépatique par la cimétidine.
Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine, spécialement pendant les premiers jours de traitement par la cimétidine.
+ Clarithromycine, Josamycine
Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage par inhibition de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique, dosage plasmatique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.
+ Clonazépam
Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine. De plus, diminution des concentrations plasmatiques de clonazépam par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.
Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle des posologies des deux anticonvulsants.
+ Corticoïdes (gluco-, minéralo-) (voie générale) (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par la carbamazépine : les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens traités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation.
Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.
+ Danazol
Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage.
Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.
+ Déférasirox
Risque de diminutions des concentrations plasmatiques de déférasirox.
Surveiller la férritinémie pendant et après le traitement par la carbamazépine. Si besoin, adaptation de la posologie de déférasirox.
+ Digoxine
Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine et diminution de la digoxinémie.
Prudence dans l'interprétation des concentrations plasmatiques.
+ Diurétiques hypokaliémiants (thiazides et apparentés, y compris indapamide ; diurétiques de l'anse)
Risque d'hyponatrémie symptomatique.
Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classe de diurétiques.
+ Doxycycline
Diminution des concentrations plasmatiques de la doxycycline par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la doxycycline.
+ Estrogènes non contraceptifs et progestatifs non contraceptifs associés ou non à un estrogène
Diminution de l'efficacité de l’estrogène ou du progestatif.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l'administration de carbamazépine et après son arrêt.
+ Ethosuximide
Diminution des concentrations plasmatiques d'éthosuximide.
Surveillance clinique, dosage plasmatique de l'éthosuximide et augmentation éventuelle de sa posologie.
+ Felbamate
Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine. De plus, diminution des concentrations plasmatiques de felbamate par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.
Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle des posologies des deux anticonvulsivants.
+ Fluconazole ≥ 200 mg/j
Augmentation possible des effets indésirables de la carbamazépine.
Adapter la posologie de carbamazépine, pendant et après l'arrêt du traitement antifongique.
+ Halopéridol
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'halopéridol et de son efficacité thérapeutique par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.
Surveillance clinique et, si besoin, adaptation posologique pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.
+ Hormones thyroïdiennes
Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, par augmentation du métabolisme de la T3 et de la T4. Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, si besoin, de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Hydrocortisone
Risque de diminution de l'efficacité de l'hydrocortisone (augmentation de son métabolisme); les conséquences sont graves lorsque l'hydrocortisone est administrée en traitement substitutif ou en cas de transplantation.
Surveillance clinique et biologique; adaptation de la posologie de l'hydrocortisone pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteur enzymatique.
+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus)
Diminution des concentrations sanguines et de l'efficacité de l'immunosuppresseur, par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.
Augmentation de la posologie de l'immunosuppresseur sous contrôle des concentrations sanguines.
Réduction de la posologie après arrêt de la carbamazépine.
+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir : amprénavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, )
Risque de baisse de l'efficacité de l'inhibiteur de protéases par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
+ Itraconazole
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'itraconazole.
Surveillance clinique. Si possible, dosages plasmatiques de l'itraconazole et adaptation éventuelle de la posologie.
+ Ivabradine
Risque de diminution de l'efficacité de l'ivabradine, par augmentation de son métabolisme par la carbamazépine.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'ivabradine pendant l'association et après l'arrêt de carbamazépine.
+ Lamotrigine
Risque d'augmentation des effets neurologiques (vertiges, ataxie, diplopie) de la carbamazépine lors de l'introduction de la lamotrigine.
Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.
+ Méthadone
Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage par augmentation de son métabolisme hépatique.
Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour au lieu d'une fois par jour).
+ Métronidazole
Diminution des concentrations plasmatiques de métronidazole par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la métronidazole pendant le traitement par carbamazépine et après son arrêt.
+ Montélukast
Risque de baisse de l'efficacité du montélukast par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antiasthmatique pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.
+ Olanzapine
Risque de diminution des concentrations plasmatiques d'olanzapine et de son efficacité thérapeutique par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.
Surveillance clinique, et si besoin, adaptation posologique de l'olanzapine.
+ Posaconazole
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du posaconazole. Surveillance clinique. Si possible, dosages plasmatiques du posaconazole et adaptation éventuelle de sa posologie.
+ Propafénone
Diminution des concentrations plasmatiques de la propafénone par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.
Surveillance clinique et ECG. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de la propafénone pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteur.
+ Quinine
Risque de perte de l’efficacité de la quinine par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la quinine pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.
+ Rifampicine
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la carbamazépine, par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.
Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques et adaptation de la posologie de la carbamazépine pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
+ Rispéridone
Risque de diminution de la fraction active de rispéridone et de son efficacité thérapeutique par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.
Surveillance clinique, et si besoin, adaptation posologique de la rispéridone.
+ Stiripentol
Augmentation des concentrations plasmatiques de la carbamazépine avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique par le stiripentol.
Surveillance clinique et dosage plasmatique, lorsque cela est possible, de la carbamazépine associé au stiripentol et adaptation éventuelle de sa posologie.
+ Théophylline (base et sels) et par extrapolation aminophylline
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'activité de la théophylline par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.
Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.
+ Tiagabine
Diminution des concentrations plasmatiques de la tiagabine par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.
Une augmentation de la posologie de tiagabine peut s'avérer nécessaire en cas d'association à un anticonvulsivant inducteur enzymatique tel que la carbamazépine.
+ Topiramate
Risque de diminution des concentrations plasmatiques du topiramate et de son efficacité thérapeutique, par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine
Surveillance clinique et si besoin adaptation posologique du topiramate pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.
Associations à prendre en compte
+ Midazolam
Risque de diminution des concentrations plasmatiques du midazolam par la carbamazépine.
+ Phénobarbital, et par extrapolation, primidone
Diminution progressive des concentrations plasmatiques de carbamazépine et de son métabolite actif sans modification apparente de l'efficacité anticomitiale.
Prudence dans l'interprétation des concentrations plasmatiques.
+ Phénytoïne, et par extrapolation, fosphénytoïne
Réduction réciproque des concentrations plasmatiques, augmentation du métabolisme sans modification apparente de l'efficacité anticomitiale.
Prudence dans l'interprétation des concentrations plasmatiques.
+ Procarbazine
Augmentation des réactions d'hypersensibilité (hyperéosinophilie, rash) par augmentation du métabolisme de la procarbazine par la carbamazépine.
+ Rivaroxaban
Diminution des concentrations plasmatiques de rivaroxaban avec risque de diminution de l’effet thérapeutique.
Dans l'espèce humaine, la carbamazépine entraîne un risque de malformations 2 à 3 fois supérieur à celui de la population générale qui est de 3 %. Les malformations les plus souvent rencontrées sont, des anomalies de fermeture du tube neural (0,5 à 1 %), des fentes faciales, des malformations cardiaques et des hypospadias.
L'association avec d'autres anticonvulsivants est un facteur de risque important dans l'apparition de ces malformations.
Les études concernant le développement intellectuel des enfants exposés in utero à la carbamazépine ne permettent pas de conclure mais ne semblent pas en faveur d'un effet de la carbamazépine.
Des études complémentaires sont nécessaires pour confirmer ou infirmer ces premiers résultats.
Si une grossesse est envisagée:
Cette situation est l'occasion de peser à nouveau l'indication du traitement et d'envisager le recours à d'autres thérapeutiques.
Si la carbamazépine devait être maintenue, le bénéfice d'une supplémentation en acide folique sur les malformations décrites ci-dessus n'est pas étayé à ce jour. Toutefois compte tenu de son effet bénéfique dans d'autres situations, celle-ci peut être proposée à la posologie de 5mg/j, 1 mois avant et 2 mois après la conception,
Pendant la grossesse:
Si un traitement par carbamazépine est maintenu, il conviendra d'administrer la posologie minimale efficace.
Le dépistage des malformations sera identique que la patiente ait reçu ou non de l'acide folique.
Avant l'accouchement:
Les inducteurs enzymatiques peuvent parfois provoquer chez le nouveau-né de mère traitée:
· un syndrome hémorragique survenant dans les 24 premières heures de vie. Une prévention par vitamine K1 per os chez la mère dans le mois précédant l'accouchement et l'administration de vitamine K1 par voie parentérale (IM ou IV) à la naissance chez le nouveau-né semblent efficaces.
· des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de la minéralisation osseuse, qu'une supplémentation de la mère en vitamine D au cours du 3ème trimestre semble pouvoir prévenir.
Chez le nouveau né:
Un bilan d'hémostase normal chez la mère ne permettant pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez le nouveau-né.
L'allaitement est déconseillé en raison du passage non négligeable de la carbamazépine dans le lait maternel.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques d'étourdissement, somnolence, vertiges, ataxie, troubles de l'accommodation et diplopie, associés à l'emploi de la carbamazépine.
Dans les situations particulières, comme l'instauration du traitement par carbamazépine, une dose initiale trop élevée ou chez les personnes âgées, certains types d'effets indésirables surviennent fréquemment ou très fréquemment tels que des effets indésirables spécifiques au SNC (vertiges, céphalées, ataxie, somnolence, fatigue, diplopie, troubles de l'accomodation, confusion, agitation), gastro-intestinaux (nausées, vomissement, diarrhée, constipation, anorexie, sécheresse de la bouche) ainsi que des réactions allergiques cutanées.
Ces manifestations doses-dépendantes s'atténuent habituellement en quelques jours, soit spontanément, soit après une diminution posologique transitoire.
Estimation d'incidence : très fréquent : ≥ 1/10 ; fréquent : ≥ 1/100 et < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1000 et < 1/100; rare : ≥ 1/10 000 et < 1/1 000; très rare: < 1/10000 ; inconnue : issue de la notification spontanée et de la littérature.
Affections cardiaques
· Rare: troubles de la conduction, hypertension ou hypotension artérielle, accidents thromboemboliques.
· Très rare : bradycardie, arythmies, bloc auriculo-ventriculaire avec ou sans syncope, tachycardie, embolie pulmonaire
Affections de l'oreille et du labyrinthe
· Très rare : troubles de l'audition (hypoacousie ou hyperacousie, acouphènes),
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
· Très fréquent : réactions cutanées allergiques, urticaire parfois sévère.
· Peu fréquent : dermatite exfoliatrice et érythrodermie.
· Rare : syndrome lupique, prurit.
· Très rare : syndrome de Stevens-Johnson*, syndrome de Lyell*, photosensibilité, érythème polymorphe, purpura, chute des cheveux, pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir rubrique 4.4)
· Inconnue : syndrome DRESS* (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques).
Affections du rein et des voies urinaires
· Très rare : rétention urinaire, insuffisance rénale, néphrite interstitielle, trouble de la fonction rénale (protéinurie, élévation de la créatinine pouvant entrer ou non dans le cadre d'un syndrome d'hypersensibilité*)
Affections du système immunitaire
· Rare : réactions d'hypersensibilité* multi-systémiques avec fièvre, éruption cutanée, conjonctivites, vascularite, polyadénopathies, pseudo lymphome, arthralgie, leucopénie, hyperéosinophilie, hépatosplénomégalie, hépatite pouvant être sévère et syndrome de disparition des canaux biliaires peuvent être associées dans le cadre de ce syndrome.
· De façon exceptionnelle, l'atteinte multi-systémique peut concerner le rein, le pancréas, le poumon, le colon, le myocarde. L'existence de rares cas de réactions croisées entre la carbamazépine, la phénytolne, le phénobarbital et l'oxcarbazépine doit rendre prudent le remplacement de la carbamazépine par l'une ou l'autre de ces molécules.
· Très rare : méningite aseptique, syndrome lupique, réaction anaphylactique et œdème de Quincke.
Affections du système nerveux
· Très fréquent : vertiges, ataxie, somnolence, fatigue.
· Fréquent : céphalées, diplopie, troubles de l'accommodation (ex. vision floue).
· Peu fréquent : tremblements, mouvements anormaux (dystonie, dyskinésies bucco-faciales) ; nystagmus.
· Rare : troubles oculomoteurs, troubles de la parole (ex. dysarthrie, troubles de l'élocution).
· Très rare : syndrome malin des neuroleptiques, dysgueusie.
Affections endocriniennes
· Fréquent prise de poids, hyponatrémie liée à un syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique
· Très rare : diminution du taux de T3 et T4.
Affections gastro-intestinales
· Très fréquent: nausées, vomissements.
· Fréquent : sécheresse de la bouche.
· Peu fréquent : diarrhées, constipation.
· Rare : douleurs abdominales;
· Très rare : glossite, stomatite, pancréatite.
Affections hématoloqiques et du système lvmphatique
· Très fréquent: leucopénie.
· Fréquent : thrombocytopénie, hyperéosinophilie.
· Rare : hyperleucocytose, polyadénopathie, carence en acide folique.
· Très rare : agranulocytose, anémie hémolytique, crise de porphyrie et aplasie médullaire, pancytopénie, anémie, porphyrie variegata, porphyrie cutanée tardive
Affections hépatobiliaires
· Très fréquent : augmentation isolée de la gammaglutamyltranpeptidase (liée au caractère inducteur enzymatique hépatique de la carbamazépine), cette augmentation est en général sans signification clinique.
· Fréquent : élévation des phosphatases alcalines.
· Peu fréquent : élévation des transaminases
· Rare : hépatites
· Exceptionnels cas de syndrome de disparition des voies biliaires.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
· Très rare : arthralgie, myalgies, crampes, trouble du métabolisme osseux pouvant être à l'origine d'une d'ostéomalacie.
· Les effets graves intéressant les systèmes hématologiques, hépatique, dermatologique, cardiovasculaire (voir rubrique 4.9) ainsi que les réactions d'hypersensibilité imposent l'arrêt du traitement.
· Inconnue : il a été rapporté de cas de densité osseuse diminuée, d’ostéopénie, d’ostéoporose et de fractures chez les patients traités au long cours par la carbamazépine. Le mécanisme par lequel la carbamazépine affecte le métabolisme osseux n’a pas été identifié.
Affections oculaires
· Très rare : conjonctivite
Affections psychiatriques
· Rare : agitation, confusion
* Il existe de plus en plus de preuves mettant en évidence l'association de marqueurs génétiques et l'apparition d'effets indésirables cutanés tels que SJS, NET, DRESS, PEAG et éruption maculopapulaire. Chez les patients japonais et d'Europe du Nord, ces réactions ont été rapportées comme associées à la carbamazépine et à la présence de l'allèle HLA-A*3101. Un autre marqueur, HLA-B*1502 a montré qu’il était fortement associé au SJS et NET chez les patients d’origine Chinoise Han, thaïlandaise et de l’Asie du Sud-Est (voir les rubriques 4.2 et 4.4).
Le dosage plasmatique permet de confirmer l'intoxication par la carbamazépine mais les taux ne sont pas toujours corrélés à la gravité de l'intoxication.
Les signes et symptômes de surdosage sont habituellement neuromusculaires, cardiovasculaires et respiratoires.
Effets sur le système nerveux central
Troubles de la conscience pouvant évoluer à bas bruit et conduire à un coma profond, convulsions, dyskinésies et dystonies, signes anticholinergiques. L'intoxication peut se compliquer, dans les cas sévères, par une dépression respiratoire.
Effets cardiovasculaires
Tachycardie, bradycardie, hypotension, modifications de l'électrocardiogramme (troubles de la conduction auriculoventriculaire et intra-ventriculaire, allongement du QT), pouvant conduire à un collapsus, une défaillance et un arrêt cardiaque.
Anomalies biologiques
Principalement hypokaliémie, hyponatrémie, acidose métabolique.
Prise en charge
Il n'y a pas de traitement antidote spécifique. Les mesures thérapeutiques doivent être adaptées à l'état clinique du patient.
Le traitement d'une intoxication grave doit être assuré dans une unité de soins intensifs avec surveillance du niveau de conscience, des paramètres cardiovasculaires (monitoring cardiaque), des signes vitaux et correction des désordres électrolytiques.
Recommandations particulières
La durée de la surveillance doit prendre en compte la possibilité d'une apparition tardive des symptômes ou d'une ré-aggravation secondaire en raison d'une absorption retardée, ce risque étant majoré pour les formes à libération prolongée. L'évacuation digestive, qui ne sera pas conseillée de façon systématique, prendra cependant en compte, pour son délai de mise en œuvre, ce retard à l'absorption; de même, l'utilisation de charbon activé per os, pourra être répétée, dans la limite du respect de leurs contre-indications.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANTIEPILEPTIQUE, dérivé du carboxamide
code ATC : N03AF01
Dérivé de la dibenzazépine
La carbamazépine agit principalement sur les canaux sodiques voltage dépendant; les autres mécanismes d'action étant partiellement élucidés.
Par ailleurs, la diminution de la libération du glutamate et la stabilisation des membranes neuronales peuvent essentiellement expliquer les effets antiépileptiques.
Les propriétés antimaniaques de la carbamazépine semblent être dues à l'effet dépressif sur la régénération de la dopamine et de la noradrénaline.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 24 heures après administration d'une dose unique sous forme de comprimés à libération prolongée.
Le taux de liaison de la carbamazépine aux protéines plasmatiques est de 70 à 80 %.
La quasi-totalité de la substance active est métabolisée par le foie. Le principal métabolite est le 10-11-epoxycarbamazépine, pharmacologiquement actif.
Le cytochrome P450 3A4 a été identifié comme le principal enzyme responsable de la formation de ce métabolite.
La carbamazépine est un puissant inducteur enzymatique et donne lieu à de nombreuses interactions médicamenteuses.
En monothérapie, la demi-vie d'élimination est de l'ordre de 16 à 24 heures en moyenne. Chez des patients recevant en même temps d'autres antiépileptiques inducteurs enzymatiques, la durée de la demi-vie de la carbamazépine peut être abaissée.
2 % de la dose de carbamazépine sont éliminés dans l'urine sous forme inchangée.
L'administration de la forme à libération prolongée permet:
· un écrêtement du pic plasmatique,
· le maintien des concentrations plasmatiques dans la fourchette thérapeutique usuelle de la carbamazépine,
· l'espacement des prises.
L'activité est généralement observée pour des concentrations plasmatiques à l'équilibre (soit au bout d'une semaine de traitement) de 4 à 12 µg/ml (soit 17 à 50 µmol/l), et les réactions toxiques surviennent pour des concentrations supérieures à 15 µg/ml.
La substance active traverse le placenta. En outre, pendant la grossesse, la fraction libre est augmentée.
La substance active passe aussi dans le lait maternel, où elle est deux fois moins concentrée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Non renseignée.
Silice colloïdale anhydre, dispersion aqueuse d'éthylcellulose, cellulose microcristalline (Avicel PH 102), dispersion de polyacrylate à 30 pour cent (Eudragit NE 30 D), stéarate de magnésium, croscarmellose sodique, talc.
Pelliculage: hypromellose, huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée (Crémophor RH 40), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), talc, dioxyde de titane (E171).
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Conserver à l'abri de l'humidité et à température inférieure à 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
NOVARTIS PHARMA SAS
2-4, rue Lionel Terray
92500 Rueil-Malmaison
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 331 487-4: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 330 700-6: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 329 841-9: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 329 842-5: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste II.