RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 26/08/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CEFEPIME PANPHARMA 2 g, poudre pour solution injectable (IV)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Céfépime ........................................................................................................................................... 2,0 g

Sous forme de dichlorhydrate de céfépime monohydraté.

Pour un flacon de poudre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques du céfépime. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles comprennent les infections dues aux germes sensibles au céfépime:

· Chez l'adulte:

o septicémies et bactériémies,

o infections respiratoires basses communautaires et pneumonies sévères,

o infections urinaires compliquées et non compliquées,

o épisodes fébriles chez les patients neutropéniques,

o infections biliaires.

· Chez le nourrisson de plus de deux mois et l'enfant:

o épisodes fébriles au cours des neutropénies lorsque la durée prévisible de neutropénie est courte.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

· Sujets aux fonctions rénales normales

Chez l'adulte

Les posologies usuelles recommandées en monothérapie ou en association sont les suivantes:

*La posologie de 2 g, 3 fois par jour a été administrée uniquement en monothérapie.

Chez le nourrisson de plus de 2 mois et l'enfant

50 mg/kg IV, 3 fois par jour. Les données cliniques disponibles chez le nourrisson et l'enfant ne permettent pas de recommander l'utilisation du céfépime en monothérapie.

· Sujets insuffisants rénaux

Le céfépime est éliminé par voie rénale, exclusivement par filtration glomérulaire. En conséquence, chez le sujet insuffisant rénal (filtration glomérulaire < 50 ml/mn), la posologie devra être adaptée pour compenser un plus faible taux d'élimination rénale. La filtration glomérulaire devra être estimée de façon à déterminer la posologie d'entretien.

Les protocoles d'adaptation posologique chez l'insuffisant rénal, sont décrits dans le tableau ci-après:

*Les jours de dialyse, une dose doit être administrée après la séance de dialyse.

Lorsque seule la créatininémie (CRS) est disponible, l'équation de Cockcroft peut être utilisée pour estimer la clairance à la créatinine. La CRS doit représenter l'état d'équilibre de la fonction rénale:

Cette équation s'applique aux sujets de sexe masculin. Pour les patients de sexe féminin, la clairance à la créatinine est équivalente à 0,85 fois la Cl.Cr calculée ci-dessus.

Chez les patients hémodialysés, les caractéristiques pharmacocinétiques du céfépime montrent qu'il est nécessaire de réduire les doses. Ces patients doivent recevoir une dose de charge de 1 g le premier jour, puis 500 mg les jours suivants. Environ 68 % de la quantité totale de céfépime présente dans l'organisme est éliminée après 3 heures de dialyse. Le jour de la dialyse, le céfépime doit être administré après la dialyse. Dans la mesure du possible, l'administration du céfépime se fera chaque jour à la même heure.

Chez les patients en dialyse péritonéale ambulatoire permanente, le céfépime peut être administré aux doses recommandées chez les sujets aux fonctions rénales normales mais toutes les 48 heures.

Mode d'administration

Le céfépime peut être administré par voie intra-veineuse (IV) (0,5 g; 1 g; 2 g) en IV lente de 3 à 5 minutes ou en perfusion de 30 minutes, ou par voie intramusculaire profonde (IM) (0,5 g et 1 g) (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas d'allergie:

· aux antibiotiques du groupe des céphalosporines (voir rubrique 4.4),

· à la L-Arginine.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· La survenue de toute manifestation allergique impose l'arrêt du traitement.

· La prescription des céphalosporines nécessite un interrogatoire préalable. L'allergie aux pénicillines étant croisée avec celle aux céphalosporines dans 5 à 10 % des cas:

o l'utilisation des céphalosporines doit être extrêmement prudente chez les patients pénicillino- sensibles; une surveillance médicale stricte est nécessaire dès la première administration;

o l'emploi des céphalosporines est à proscrire formellement chez les sujets ayant des antécédents d'allergie de type immédiat aux céphalosporines. En cas de doute, la présence du médecin auprès du patient est indispensable à la première administration, afin de traiter une éventuelle réaction anaphylactique.

· La survenue d'un épisode diarrhéique peut être symptomatique, de façon exceptionnelle, d'une colite pseudomembraneuse dont le diagnostic repose sur la coloscopie. Cet accident, rare avec les céphalosporines, impose l'arrêt immédiat du traitement et la mise en route d'une antibiothérapie spécifique appropriée. Dans ce cas, l'administration de produits favorisant la stase fécale doit absolument être évitée.

· En cas d'insuffisance rénale, pour des clairances de créatinine inférieures ou égales à 50 ml/mn, adapter la posologie (voir rubrique 4.2) pour éviter les répercussions cliniques dues à des taux élevés d'antibiotique. Sujet âgé: sur les 6400 adultes inclus dans les essais cliniques, 35 % avaient plus de 65 ans et 16 % plus de 75 ans. La distribution du céfépime chez les personnes âgées (> 65 ans) a été étudiée. Chez les sujets aux fonctions rénales normales, aucune adaptation posologique n'est à envisager. Mais, la fonction rénale se dégradant avec l'âge, la posologie doit être adaptée à l'état de la fonction rénale du patient.
Il est prudent de surveiller la fonction rénale en cas d'association de céfépime avec des antibiotiques potentiellement néphrotoxiques (aminosides en particulier) ou avec des diurétiques puissants.

· Interférences avec les examens biologiques:

o Une positivation du test de Coombs, sans mise en évidence d'hémolyse, a été décrite chez les patients traités par céfépime deux fois par jour.

o Une réaction faussement positive pouvant se produire lors de la recherche d'une glycosurie, les méthodes de dosage utilisant la glucose-oxydase doivent être de préférence utilisées.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

En raison du bénéfice attendu, l'utilisation du céfépime peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin. En effet, bien que les données cliniques soient insuffisantes, les données animales n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif ou fœtotoxique du céfépime.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel est faible et les quantités ingérées très inférieures aux doses thérapeutiques. En conséquence, l'allaitement est possible en cas de prise de cet antibiotique.

Toutefois, interrompre l'allaitement (ou le médicament) en cas de survenue de diarrhée, de candidose ou d'éruption cutanée chez le nourrisson.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

· Manifestations allergiques: peu fréquemment prurit, urticaire et fièvre; très rarement anaphylaxie sévère (choc anaphylactique).

· Manifestations cutanées: fréquemment rash.

· Manifestations digestives: fréquemment diarrhée; peu fréquemment nausées, vomissements, candidoses buccales; très rarement douleur abdominale, colite en particulier de type pseudomembraneuse, ulcération buccale.

· Manifestations hématologiques modérées et transitoires: rarement hyperéosinophilie, neutropénie, thrombopénie, élévation du temps de prothrombine et du temps de céphaline activée; très rarement agranulocytose.

· Manifestations hépatiques: rarement élévation modérée et transitoire des transaminases (ASAT - ALAT).

· Manifestations sensorielles: rarement céphalées, paresthésies; très rarement confusion, sensations vertigineuses, convulsions, modification du goût, acouphènes.

· Comme avec d'autres béta-lactamines, de rares cas d'encéphalopathies réversibles (troubles de la vigilance et de la conscience pouvant aller jusqu'au coma, hallucinations, myoclonies, crises convulsives) et/ou d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés. La plupart des cas sont apparus chez l'insuffisant rénal recevant des posologies supérieures aux doses recommandées, en particulier chez le sujet âgé.
Généralement, les symptômes de neurotoxicité ont été d'évolution favorable à l'arrêt du traitement et/ou après hémodialyse. Cependant, il y a eu quelques cas d'évolution fatale.

· Autres manifestations rapportées très rarement:

o hypotension, vasodilatation,

o œdème, arthralgies,

o vaginite,

o diminution de la phosphorémie.

· Manifestations locales: peu fréquemment phlébite et thrombophlébite après administration IV, douleur et inflammation au point d'injection IM ou IV.

4.9. Surdosage

Les taux sériques du céfépime peuvent être réduits par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTIBACTERIENS A USAGE SYSTEMIQUE, Code ATC: J01DA24.

Le céfépime est un antibiotique de la famille des bêta-lactamines, du groupe des céphalosporines de troisième génération.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S £ 4 mg/l et R > 32 mg/l

CMI pneumocoque : S £ 0,5 mg/l et R > 2 mg/l (voie parentérale)

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique du céfépime est linéaire dans l'intervalle de dose 250 mg - 2 g (IV) et 500 mg - 2 g (IM). Elle ne varie pas au cours de la durée du traitement.

Absorption: après administration IM, la résorption est rapide et complète.

Distribution: les concentrations plasmatiques moyennes de céfépime observées chez l'adulte de sexe masculin après perfusion IV unique de 30 minutes d'une dose de 250 mg, 500 mg, 1 g et 2 g ou après injection IM unique d'une dose de 500 mg, 1 g et 2 g sont résumées dans le tableau suivant:

Concentrations plasmatiques moyennes de céfépime (µg/ml)

Les concentrations de céfépime dans les tissus et les liquides biologiques sont décrites dans le tableau suivant:

Concentration moyenne du céfépime dans les tissus et liquides biologiques

*Urines prélevées dans l'intervalle 0 - 4 hr après administration.

**Plasma prélevé 4 hr après l'injection.

La distribution tissulaire du céfépime ne varie pas dans l'intervalle de doses 250 mg - 2 g. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre est de 18 litres. La demi-vie d'élimination du céfépime est de 2 heures en moyenne. Il n'a pas été observé de phénomène d'accumulation chez les sujets recevant des doses de 2 g IV toutes les 8 heures durant une période de 9 jours. La fixation aux protéines plasmatiques est inférieure à 19 % et est indépendante de la concentration sérique en céfépime. La demi-vie d'élimination est prolongée chez l'insuffisant rénal.

Métabolisme: le céfépime est peu métabolisé. Il est transformé en N-méthylpyrrolidine N-oxyde qui est excrété dans les urines, correspondant à 7 % de la dose administrée.

Elimination: la clairance totale moyenne est de 120 ml/mn. La clairance rénale moyenne du céfépime est de 110 ml/mn, son élimination s'effectue pratiquement exclusivement par voie rénale, essentiellement par filtration glomérulaire. 85 % de la dose administrée sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines. Après administration d'une dose de 500 mg par voie IV, les concentrations de céfépime ne sont pas détectables au-delà de 12 heures dans le plasma et 16 heures dans les urines.

La concentration moyenne urinaire, dans l'intervalle 12 - 16 heures après l'injection est de 17,8 µg/ml. Après administration de 1 ou 2 g par voie IV, les concentrations urinaires moyennes sont respectivement de 26,5 et 28,8 µg/ml dans l'intervalle 12 - 24 heures.

Les taux plasmatiques ne sont plus détectables après 24 heures.

Sujet âgé: la distribution du céfépime chez les personnes âgées (> 65 ans) a été étudiée. Chez les sujets aux fonctions rénales normales, aucune adaptation posologique n'est à envisager.

Nourrisson de plus de 2 mois / enfant: la cinétique du céfépime n'est pas modifiée chez le nourrisson de plus de 2 mois ou l'enfant.

Insuffisant hépatique: la cinétique du céfépime n'est pas modifiée chez le sujet insuffisant hépatique recevant une dose unique de 1 g. Par conséquent, une adaptation de posologie n'est pas nécessaire.

Insuffisant rénal: les études menées chez des sujets présentant des degrés variés d'insuffisance rénale ont démontré un allongement significatif de la durée de demi-vie d'élimination. Il existe une relation linéaire entre la clairance individuelle et la clairance à la créatinine chez des sujets présentant une altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.2). La demi-vie moyenne d'élimination chez les patients dialysés (hémodialyse ou dialyse péritonéale ambulatoire continue) est de 13 - 17 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

L-Arginine.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution:

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 18 heures à 25°C et 7 jours à une température comprise entre 2 et 8°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage d'origine et à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre pour usage parentéral (IV) en flacon (verre type II). Boîte de 1, 5, 10, 20, 25, 50, ou 100 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Administration intraveineuse: le céfépime peut être mis en solution avec de l'eau pour préparation injectable ou tout autre solvant compatible (cf. paragraphe compatibilité).

Volume de reconstitution avant administration

Les solutions reconstituées destinées à la voie intraveineuse peuvent être administrées directement en IV lente (3 à 5 minutes) ou par l'intermédiaire de la tubulure de perfusion ou bien directement dans le liquide de perfusion compatible, à administrer en 30 minutes.

Compatibilité

Le céfépime est compatible avec les solvants et solutions suivants: Chlorure de sodium 0,9 % (avec ou sans Glucose 5 %), Glucose 5 ou 10 %, liquide de Ringer (avec ou sans glucose 5 %).

Le céfépime peut être administré simultanément avec d'autres antibiotiques à condition de ne pas utiliser la même seringue, la même perfusion ni le même site d'injection.

Comme avec d'autres céphalosporines, la solution reconstituée peut évoluer vers une coloration jaune-ambrée ne correspondant pas à une perte d'activité.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PANMEDICA

69-71 avenue Pierre grenier

92100 boulogne billancourt

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 494 759-3 ou 34009 494 759 3 3: Poudre en flacon (verre type II). Boîte de 1.

· 494 760-1 ou 34009 494 760 1 5: Poudre en flacon (verre type II). Boîte de 5.

· 494 761-8 ou 34009 494 761 8 3: Poudre en flacon (verre type II). Boîte de 10.

· 494 762-4 ou 34009 494 762 4 4: Poudre en flacon (verre type II). Boîte de 20.

· 494 763-0 ou 34009 494 763 0 5: Poudre en flacon (verre type II). Boîte de 25.

· 578 469-6 ou 34009 578 469 6 1: Poudre en flacon (verre type II). Boîte de 50.

· 578 470-4 ou 34009 578 470 4 3: Poudre en flacon (verre type II). Boîte de 100.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.