RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 10/09/2013
LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN 50 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 50 mg de losartan potassium, équivalent à 45,76 mg de losartan et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
Excipient: chaque comprimé contient 70,31 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé rond et jaune.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de l'hypertension essentielle chez les patients dont la pression artérielle n'est pas correctement contrôlée sous monothérapie par l'hydrochlorothiazide ou le losartan.
4.2. Posologie et mode d'administration
Le médicament doit être avalé avec un peu de liquide (par ex. un verre d'eau). Losartan potassium/Hydrochlorothiazide peut être pris pendant ou en-dehors des repas.
Lorsque cela est possible, le titrage avec les composants individuels (losartan et hydrochlorothiazide) est recommandé.
Dans les cas où cela est correct d'un point de vue clinique, chez les patients dont la pression artérielle n'est pas bien contrôlée, le passage direct de la monothérapie losartan 50 mg ou hydrochlorothiazide 12,5 mg à l'association fixe est à envisager.
La dose initiale et celle de suivi sont d'1 comprimé une fois par jour chez la plupart des patients. Chez ceux qui ne répondent pas correctement, la dose peut être augmentée à 2 comprimés une fois par jour. La dose maximale est de 2 comprimés une fois par jour. En général, l'effet antihypertenseur est atteint dans les 3 ou 4 premières semaines de traitement.
Personnes âgées: aucun ajustement posologique n'est nécessaire. L'expérience chez cette population est limitée.
Détérioration de la fonction rénale: aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints de troubles légers à modérés de la fonction rénale (clairance de créatinine 30-50 ml/min). Losartan potassium/Hydrochlorothiazide est déconseillé chez les patients sous dialyse, et contre-indiqué chez les patients atteints de troubles rénaux sévères (clairance de créatinine ≤30 ml/min).
Patients présentant une diminution du volume intravasculaire: Losartan potassium / Hydrochlorothiazide est contre-indiqué chez les patients atteints de diminution du volume intravasculaire (sous hautes doses de diurétiques).
Détérioration de la fonction hépatique:
Losartan potassium / Hydrochlorothiazide est déconseillé chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique et contre-indiqué chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction hépatique.
Enfants et adolescents (<18 ans): Losartan potassium/Hydrochlorothiazide est déconseillé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans car les données de sécurité et d'efficacité disponibles sont insuffisantes.
LOSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN est contre-indiqué en cas de :
· hypersensibilité au losartan, à l'hydrochlorothiazide, aux autres dérivés des sulfonamides ou aux autres excipients,
· grossesse et allaitement (voir rubriques 4.4 et 4.6),
· patients atteints d'anurie,
· détérioration sévère de la fonction rénale (clairance de créatinine < 30 ml/min),
· détérioration sévère de la fonction hépatique.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Hypertension rénovasculaire
Le risque d'hypotension et d'insuffisance rénale sévères est augmenté chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose de l'artère à un unique rein, traités par des médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone. Il est recommandé de contrôler de près la fonction rénale de ces patients.
Hyperkaliémie
Une hyperkaliémie peut se produire pendant le traitement avec des médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone. Les facteurs de risque de développement d'hyperkaliémie comprennent l'insuffisance rénale et/ou l'insuffisance cardiaque et le diabète sucré. La prudence est recommandée lors de l'administration de diurétiques d'épargne potassique, suppléments de potassium et substituts de sel contenant du potassium en même temps que le losartan potassium/hydrochlorothiazide (voir rubrique 4.5).
Il est recommandé de contrôler les taux de potassium et l'équilibre électrolytique chez les patients à risque d'hyperkaliémie
Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique
Une attention particulièrement doit être portée aux patients atteints de sténose des valves aortique et mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
Hyperaldostéronisme primaire
Généralement, les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne réagissent pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. Par conséquent, le traitement au losartan potassium / hydrochlorothiazide n'est pas recommandé.
Autres pathologies impliquant la stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone
Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent principalement de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive sévère, de maladie rénale sous-jacente ou de sténose de l'artère rénale), des cas d'hypotension aiguë, d'hyperazotémie, d'oligurie ou, plus rarement, d'insuffisance rénale aiguë, ont été associés au traitement avec d'autres médicaments qui affectent ce système.
Différences ethniques
Le losartan potassium est apparemment moins efficace pour réduire la pression artérielle chez les patients de race noire, peut-être en raison de la plus forte prévalence de faibles taux de rénine dans la population noire hypertendue.
Autres
La baisse excessive de la pression artérielle chez les patients atteints de cardiopathie ischémique ou de maladie cardiovasculaire ischémique peut provoquer un infarctus du myocarde. Un suivi médical strict est recommandé chez ces patients pendant l'administration de losartan potassium/hydrochlorothiazide.
Grossesse
Les ARAII ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.(cf rubriques 4.3 et 4.6).
Hydrochlorothiazide
Détérioration de la fonction rénale et greffe de rein.
Il est recommandé d'effectuer un contrôle périodique des taux sériques de potassium, de créatinine et d'acide urique. Une azotémie associée aux diurétiques thiazidiques peut survenir chez les patients atteints de détérioration de la fonction rénale.
On ne dispose pas de données concernant l'administration de losartan potassium / hydrochlorothiazide chez les patients récemment greffés du rein.
Détérioration de la fonction hépatique
Il est recommandé d'administrer l'hydrochlorothiazide avec prudence chez les patients atteints de troubles hépatiques ou de maladie hépatique progressive, car il pourrait provoquer une cholestase intrahépatique et les altérations de l'équilibre des fluides et des électrolytes pourraient provoquer un coma hépatique.
Effets métaboliques et endocriniens
La thérapie sous diurétiques thiazidiques affecte parfois la tolérance au glucose, les patients diabétiques auront peut-être besoin d'ajustements de la dose d'insuline ou d'agents hypoglycémiques oraux. Il est possible que le diabète sucré se manifeste lors de la thérapie sous diurétiques thiazidiques.
Des augmentations des taux de cholestérol et triglycérides ont été associés à la thérapie diurétique sous diurétiques thiazidiques.
Il est possible qu'une hyperuricémie ou goutte soit accélérée par la thérapie sous diurétiques thiazidiques.
Déséquilibre électrolytique
Certains patients peuvent présenter une hypotension symptomatique. Ceci est rarement observé chez les patients hypertendus sans complications, mais plus fréquemment en présence de déplétion en fluides ou de déséquilibre électrolytique. Par conséquent, une évaluation périodique des taux sériques d'électrolytes ou de créatinine devrait être effectuée de façon régulière. Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer des déséquilibres en fluides et en électrolytes (y compris hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique).
Les signes d'alerte des déséquilibres de liquides et d'électrolytes sont: sécheresse buccale, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux comme nausées et vomissements (voir rubrique 4.8).
Le risque d'hypokaliémie est supérieur chez les patients atteints de cirrhose du foie, ceux présentant une attaque de diurèse, ceux recevant un traitement inapproprié d'électrolytes par voie orale et ceux sous traitement concomitant aux corticostéroïdes ou ACTH (voir rubrique 4.5).
Il est possible que les diurétiques thiazidiques diminuent l'excrétion urinaire du calcium et provoquent une augmentation intermittente et légère du calcium sérique en l'absence de troubles connus du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie aiguë peut manifester la présence cachée d'hyperparathyroïdie. Il est recommandé de suspendre le traitement sous diurétiques thiazidiques avant d'effectuer les tests de la fonction parathyroïdienne.
Il a été constaté que les diurétiques thiazidiques augmentent l'excrétion urinaire du magnésium, ce qui peut provoquer une hypomagnésémie.
Général
Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez les patients atteints ou non d'asthme bronchial, plus probablement chez ceux qui en sont atteints.
L'exacerbation ou l'activation du lupus érythémateux disséminé a été rapportée pendant le traitement sous diurétiques thiazidiques.
Contrôle Antidopage
L'hydrochlorothiazide peut donner un résultat positif aux tests anti-dopage.
Comprimé de losartan et hydrochlorothiazide
Œdème de Quincke
Un suivi médical strict est recommandé chez les patients ayant souffert d'œdème de Quincke (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue). (voir rubrique 4.8).
Détérioration de la fonction hépatique et rénale
Losartan potassium/hydrochlorothiazide est déconseillé chez les patients atteints de troubles hépatiques ou rénaux légers à modérés (clairance de créatinine 30-50 ml/min) (voir rubrique 4.2). Ce traitement est contre-indiqué chez les patients atteints de détérioration grave de la fonction hépatique ou rénale (voir rubrique 4.3).
Lithium
L'association de lithium et de losartan potassium/hydrochlorothiazide est déconseillée (voir rubrique 4.5).
Hypotension
Une hypotension symptomatique, particulièrement après la première dose, peut survenir chez les patients atteints de diminution du volume et/ou de sodium en raison d'un fort traitement diurétique, d'un régime sans sel, de diarrhées ou de vomissements. Ces situations cliniques devront être soignées avant l'administration de losartan potassium/hydrochlorothiazide.
LOSARTAN POTASSIUM / HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN contient du lactose. Il est déconseillé chez les patients atteints de problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit de lactase de Lapp ou de malabsorption de glucose-galactose.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions potentielles associées à la fois au losartan et à l'hydrochlorothiazide
+ Lithium
Des augmentations réversibles des concentrations en lithium sérique et de la toxicité ont été rapportées lors de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Des cas très rares ont aussi été rapportés sous antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. De plus, la clairance rénale du lithium est diminuée par les diurétiques thiazidiques. Par conséquent, le risque de toxicité au lithium peut être augmenté par le losartan potassium / hydrochlorothiazide. L'administration concomitante de lithium et de losartan potassium / hydrochlorothiazide ne doit être acceptée que sous contrôle médical strict et ne doit pas être recommandée. Si cette association se révèle indispensable, un contrôle des taux sériques de lithium est recommandé pendant le traitement concomitant.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Baclofène
Une majoration de l'effet antihypertenseur peut se produire.
+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Lorsque les antagonistes de l'angiotensine II et les AINS (inhibiteurs COX2 sélectifs, acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et AINS non sélectifs) sont administrés simultanément, une atténuation de l'effet antihypertenseur peut se produire.
L'administration concomitante des antagonistes de l'angiotensine II et des AINS peut provoquer un risque accru d'aggravation de la fonction rénale, y compris d'insuffisance rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique, spécialement chez les patients dont la fonction rénale était déjà faible. La co-administration devra se faire avec prudence, particulièrement chez les personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et il faudra envisager de contrôler la fonction rénale au début du traitement concomitant, puis périodiquement par la suite.
Associations à prendre en compte
+ Amifostine
Une majoration de l'effet antihypertenseur peut se produire.
+ Autres agents antihypertenseurs
L'effet antihypertenseur du losartan potassium / hydrochlorothiazide peut être accentué par l'administration concomitante d'autres agents antihypertenseurs.
+ Alcool, barbituriques, narcotiques ou antidépresseurs
Une majoration de l'hypotension orthostatique peut se produire.
Interactions Potentielles en rapport avec le losartan
Les médicaments qui augmentent le taux de potassium ou provoquent une hyperkaliémie (par ex. les inhibiteurs de l'ECA, les diurétiques d'épargne potassique tels que la spironolactone, le triamtérène ou l'amiloride, les suppléments de potassium, les substituts du sel contenant du potassium, la ciclosporine, la triméthoprime ou d'autres médicaments comme l'héparine sodique):
Si ces produits doivent être pris en même temps que l'association losartan potassium / hydrochlorothiazide, un suivi des taux plasmatiques de potassium est recommandé. L'expérience de prise d'autres produits médicaux qui affectent le système rénine-angiotensine montre que l'administration concomitante des produits cités plus haut peut provoquer une augmentation des taux sériques de potassium (voir rubrique 4.4).
Associations à prendre en compte
+ Cytochrome P450 2C9
Le métabolisme du losartan se fait principalement par le cytochrome P450 (CYP) 2C9 sur le métabolite acide carboxylique actif. Une étude clinique a démontré que le fluconazole (inhibiteur du CYP2C9) diminue de 50% l'exposition au métabolite actif. Le traitement concomitant au losartan et à la rifampicine (stimulateur des enzymes métaboliques) provoque une diminution de 40% des concentrations plasmatiques de métabolite actif. L'importance clinique de ces effets n'est pas connue. Aucune différence d'exposition n'a été constatée avec le traitement concomitant de fluvastatine (faible inhibiteur de CYP2C9).
Interactions potentielles en rapport avec l'hydrochlorothiazide
Les médicaments associés à la perte de potassium et l'hypokaliémie (par ex. d'autres diurétiques kaliurétiques, les laxatifs, les corticostéroïdes, les ACTH, l'amphotéricine, la carbénoxolone, la pénicilline G sodique, l'acide salicylique et ses dérivés).
Si ces produits doivent être pris en même temps que le losartan potassium / hydrochlorothiazide, un suivi des taux plasmatiques de potassium est recommandé. Ces produits pourraient accentuer l'effet de l'hydrochlorothiazide sur le potassium sérique (voir rubrique 4.4.) Ces associations sont par conséquent déconseillées.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Sels de calcium
Les diurétiques thiazidiques peuvent faire augmenter les taux sériques de calcium en raison de la diminution de l'excrétion. S'il est nécessaire de prescrire des suppléments de calcium, il est conseillé de contrôler les taux sériques de calcium et d'ajuster la dose de calcium en fonction.
+ Colestyramine et résines de colestipol
L'absorption d'hydrochlorothiazide est perturbée par la présence de résines d'échange anionique.
+ Glucosides digitaliques
L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie provoquée par les diurétiques thiazidiques favorise l'apparition d'arythmie cardiaque digitalique (voir rubrique 4.4).
+ Médicaments dont l'effet est altéré par les déséquilibres sériques en potassium.
Un contrôle périodique du taux sérique de potassium et des ECG sont recommandés quand du losartan potassium / hydrochlorothiazide est administré en même temps que des agents dont l'effet est altéré par les déséquilibres dans les taux de potassium sérique (par ex. glucosides digitaliques, antiarythmiques) et les substances suivantes générant des torsades de pointe (y compris certains antiarythmiques), l'hypokaliémie étant un facteur de risque des torsades de pointe.
· antiarythmiques de classe Ia (par ex.. quinidine, hydroquinidine, disopyramide)
· antiarythmiques de classe III (par ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide)
· certains antipsychotiques (par ex. thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol)
· autres agents par ex.. bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV.
+ Metformine
La metformine doit être administrée avec prudence car elle peut provoquer une acidose lactique causée par une éventuelle insuffisance rénale associée à l'hydrochlorothiazide.
+ Médicaments antidiabétiques (agents oraux et insuline)
Il est possible qu'un ajustement de dose du traitement antidiabétique soit nécessaire (voir rubrique 4.4).
+ Bêta-bloquants et diazoxide
L'effet hyperglycémiant des bêta-bloquants et de la diazoxide peut être accentué par les diurétiques thiazidiques.
+ Amines pressives (par ex.. noradrénaline)
Il est possible que l'effet des amines pressives soit diminué.
+ Relaxants musculaires non-dépolarisants (par ex.. tubocurarine)
L'effet des relaxants musculaires non dépolarisants peut être accentué par l'hydrochlorothiazide.
+ Médicaments employés dans le traitement de la goutte (par ex. probénécide, sulfinpyrazole, allopurinol)
Un ajustement des doses de produits uricosuriques peut être nécessaire car l'hydrochlorothiazide peut augmenter le taux sérique d'acide urique. Une augmentation de la dose de probénécide ou de sulfinpyrazole peut s'avérer nécessaire. La co-administration de diurétiques thiazidiques peut accroître le risque de réactions à l'allopurinol.
+ Amantadine
Il est possible que les diurétiques thiazidiques augmentent le risque d'événements défavorables causés par l'amantadine.
+ Agents cytotoxiques (par ex.. cyclophosphamide, méthotrexate)
Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'excrétion rénale des agents cytotoxiques et renforcer leur effet myélosuppresseur.
+ Ciclosporine
Un traitement concomitant à la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications similaires à la goutte.
+ Tétracyclines
Un traitement concomitant aux tétracyclines et aux diurétiques thiazidiques augmente le risque de hausse d'urée causée par la tétracycline. Cette interaction ne concerne probablement pas la doxycycline.
+ Quinidine
La clairance de la chinidine peut se voir diminuée lorsque l'hydrochlorothiazide et la chinidine sont concomitants.
+ Interactions avec les examens médicaux/tests de laboratoire
En raison de leur effet sur le métabolisme du calcium, il est possible que les diurétiques thiazidiques interfèrent avec les tests de la fonction parathyroïdienne (voir rubrique 4.4).
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L'utilisation d'ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (cf rubrique 4.4). L'utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (cf rubrique 4.3 et 4.4) |
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (cf rubrique 5.3). En cas d'exposition au cours du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (cf rubriques 4.3 et 4.4). »
Il est possible que l'hydrochlorothiazide diminue le volume plasmatique et le flux sanguin utéroplacentaire. Les diurétiques thiazidiques traversent la barrière placentaire et sont présents dans le sang du cordon ombilical. Ils peuvent provoquer des troubles électrolytiques du fœtus et probablement d'autres réactions observées chez les adultes. Des cas de thrombocytopénie chez le nouveau-né et de jaunisse du fœtus ou du nouveau-né ont été rapportés après le traitement de la mère aux diurétiques thiazidiques.
Selon l'information citée plus haut, le losartan potassium/ hydrochlorothiazide est contre-indiqué pendant la grossesse. Au cas où la grossesse serait diagnostiquée pendant le traitement, le traitement au losartan potassium/ hydrochlorothiazide devra être interrompu (voir rubrique 4.3).
On ignore si le losartan est excrété dans le lait humain. On sait néanmoins que le losartan est excrété dans le lait des rates. Les diurétiques thiazidiques passent dans le lait et peuvent inhiber la lactation. Le losartan potassium/ hydrochlorothiazide est donc contre-indiqué pendant l'allaitement en raison de la possibilité d'effets indésirables chez le bébé (voir rubrique 4.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés
Cependant, si vous conduisez des véhicules ou manipulez des machines et suivez un traitement antihypertenseur, sachez que des malaises peuvent se produire, surtout au début du traitement ou au moment des augmentations de dose.
Les effets indésirables ont été classés par type d'organes et par fréquence, conformément au tableau suivant:
Très fréquent: ≥ 1/10
Fréquent: ≥ 1/100, <1/10
Peu fréquent: ≥ 1/1 000, <1/100
Rare: ≥ 1/10 000, <1/1 000
Très rare: <1/10 000, inconnu (ne peut être estimé sur la base des données disponibles)
Lors des études cliniques sur le sel de losartan potassium et l'hydrochlorothiazide, aucun effet indésirable n'a été observé en rapport avec cette association de substances. Les effets indésirables rapportés ont été les mêmes que ceux observé précédemment avec du sel de losartan potassium et/ou de l'hydrochlorothiazide.
Lors d'études cliniques contrôlées sur l'hypertension essentielle, les vertiges ont été les seuls effets indésirables en rapport avec la substance observés à une fréquence supérieure au placebo chez 1% ou plus des patients sous losartan et hydrochlorothiazide.
Par ailleurs, d'autres réactions adverses ont été rapportées après le lancement du produit sur le marché:
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Peu fréquent: Anémie, purpura de Henoch-Schönlein, ecchymoses, hémolyse
Affections du système immunitaire:
Rare: Réactions anaphylactiques, œdème de Quincke
Affections vasculaires
Peu fréquent: Vascularite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: toux
Affections gastro-intestinales
Fréquent: Diarrhée
Affections hépatobiliaires
Rare: Hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Peu fréquent: Urticaire
Investigations
Rare: Hyperkaliémie, élévation des ALT
Les événements indésirables observés avec un des composants et représentant des réactions indésirables potentielles au losartan potassium/hydrochlorothiazide sont les suivants:
Losartan
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent: Anémie, purpura de Henoch-Schönlein, ecchymoses, hémolyse
Affections du système immunitaire
Rare: Réactions anaphylactiques, œdème de Quincke, urticaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent: Anorexie, goutte
Affections psychiatriques
Fréquent: Insomnie
Peu fréquent: Anxiété, troubles de l'anxiété, panique, confusion, dépression, rêves anormaux, troubles du sommeil, somnolence, troubles de la mémoire
Affections du système nerveux
Fréquent: maux de tête, vertiges
Peu fréquent: nervosité, paresthésie, neuropathie périphérique, tremblements, migraine, syncope
Affections oculaires
Peu fréquent: vision trouble, sensation de brûlure ou de piqûre dans les yeux, conjonctivite, baisse de l'acuité visuelle
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent: Vertiges, acouphène
Affections cardiaques
Peu fréquent: Hypotension, hypotension orthostatique, sternalgie, angine de poitrine, blocage AV de degré II, évènement cérébro-vasculaire, infarctus du myocarde, palpitations, arythmie (fibrillation auriculaire, bradycardie sinusale, tachycardie, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire)
Affections vasculaires
Peu fréquent: Vascularite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: toux, infection des voies respiratoires supérieures, congestion nasale, sinusite, affections des sinus
Peu fréquent: gêne pharyngée, pharyngite, laryngite, dyspnée, bronchite, épistaxis, rhinite, congestion respiratoire
Affections gastro-intestinales
Fréquent: douleur abdominale, nausée, diarrhée, dyspepsie
Peu fréquent: Constipation, douleurs dentaires, sécheresse buccale, flatulence, gastrite, vomissements
Affections hépatobiliaires
Inconnu: troubles de la fonction hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent: Alopécie, dermatite, sécheresse cutanée, érythème, rougeurs, photosensibilité, prurit, éruption, urticaire, transpiration
Troubles musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent: Crampes musculaire, mal de dos, douleur dans les jambes, myalgie
Peu fréquent: Douleurs aux bras, gonflement des articulations, douleurs aux genoux, douleur musculo-squelettique, douleur aux épaules, raideur, arthralgie, arthrite, coxalgie, fibromyalgie, faiblesse musculaire
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent: Nycturie, besoin d'uriner fréquemment, infection urinaire
Affections du système reproductif et du sein
Peu fréquent: Baisse de la libido, impuissance
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: Asthénie, fatigue, douleur de poitrine
Peu fréquent: Œdème facial, fièvre
Investigations
Fréquent: Hyperkaliémie, légère réduction des hématocrites et de l'hémoglobine
Peu fréquent: Légère hausse des taux sériques d'urée et de créatinine
Très rare: Augmentation des enzymes hépatiques et de la bilirubine
Hydrochlorothiazide
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent: Agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique, leucopénie, purpura, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Rare: Réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent: Anorexie, hyperglycémie, hyperuricémie, hypokaliémie, hyponatrémie
Affections psychiatriques
Peu fréquent: Insomnie
Affections du système nerveux
Fréquent: Céphalalgie
Affections oculaires
Peu fréquent: Vision trouble transitoire, xanthopsie
Affections vasculaires
Peu fréquent: Angéite nécrosante (vasculite, vasculite cutanée)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent: Détresse respiratoire avec pneumonie et œdème pulmonaire.
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent: Sialadénite, spasmes, irritation de l'estomac, nausées, vomissements, diarrhée, constipation
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent: Ictère (cholestase intrahépatique), pancréatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent: Photosensibilité, urticaire, nécrolyse épidermique toxique
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent: Crampes musculaires
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent: Glycosurie, néphrite interstitielle, troubles rénaux, insuffisance rénale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent: fièvre, vertiges, agitation, faiblesse
Investigations
Rare: Elévation des ALAT.
Symptômes d'intoxication:
On ne dispose pas à ce jour d'expérience de surdosage chez l'homme. Les symptômes les plus probables de surdosage au losartan sont: hypotension et tachycardie, probablement bradycardie, asthénie, vertiges, maux de tète, déséquilibre orthostatique (voir rubrique 4.8).
Le surdosage à l'hydrochlorothiazide est associé à une déplétion d'électrolyte (hypokaliémie, hypochlorémie) et une déshydratation provoquée par une diurèse excessive. Les symptômes les plus courants de surdosage sont les nausées et la somnolence. L'hypokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ou accentuer l'arythmie cardiaque associée à l'administration concomitante de glucosides digitaliques ou de certains médicaments contre l'arythmie.
Traitement du surdosage:
Les mesures à prendre dépendent du moment de l'ingestion du médicament et de la sévérité des symptômes. Les mesures recommandées incluent l'induction de vomissements et le lavage d'estomac. La priorité devra être donnée à la stabilisation du système circulatoire. Après ingestion orale, l'administration d'une dose suffisante de charbon activé est indiquée. En cas d'hypotension, placer le patient en décubitus dorsal et lui donner rapidement des compléments de sel et de volume. Ultérieurement il faudra effectuer un contrôle des paramètres vitaux, ainsi qu'un contrôle strict de l'équilibre des liquides et électrolytes, de l'équilibre acide-base et des substances urinaires. Les déséquilibres devront être corrigés le cas échéant.
L'hémodialyse n'élimine ni le losartan potassium ni son métabolite actif.
Le degré d'élimination de l'hydrochlorothiazide par l'hémodialyse n'a pas été établi.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: ANTAGONISTES DE L'ANGIOTENSINE II ET DIURETIQUES, Code ATC: C09DA01.
Association losartan potassium/hydrochlorothiazide
Losartan potassium/hydrochlorothiazide est l'association d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, le losartan potassium, et d'un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. L'association de ces composants a un effet antihypertenseur supplémentaire, en réduisant davantage la pression artérielle que ses composants séparément.
L'effet antihypertenseur de l'association losartan/hydrochlorothiazide se maintient sur une durée de 24 heures.
Losartan
Losartan est un antagoniste synthétique des récepteurs (type AT1) de l'angiotensine II. L'angiotensine II, un vasoconstricteur puissant, est l'hormone primaire active du système rénine-angiotensine et un agent déterminant de la pathophysiologie de l'hypertension. L'angiotensine II se fixe sur les récepteur AT1 que l'on trouve dans de nombreux tissus (par ex. muscle lisse vasculaire, glande surrénale, reins et cœur). Elle est responsable de plusieurs actions biologiques importantes comme la vasoconstriction et la sécrétion de l'aldostérone. L'angiotensine II stimule aussi la prolifération des cellules des muscles lisses.
Losartan AT1. In vitro et in vivo, le losartan potassium et son métabolite d'acide carboxylique actif pharmacologiquement E3174 inhibe toutes les actions physiologiquement importantes de l'angiotensine II, indépendamment de leur origine ou voie de synthèse.
Losartan potassium n'a aucun effet agoniste, pas plus qu'il ne bloque un autre récepteur hormonal ou une autre chaîne d'ion intervenant dans la régulation cardiovasculaire. De plus, Losartan potassium n'inhibe pas l'ECA (kininase II), l'enzyme responsable de la dégradation de la bradykinine. Par conséquent, il n'existe pas d'augmentation des effets indésirables liés à la bradykinine.
Pendant l'administration de losartan, l'élimination du rétrocontrôle négatif de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine provoque une augmentation de l'activité plasmatique rénine (APR). L'augmentation de l'APR provoque une augmentation de l'angiotensine II plasmatique. Malgré cela, l'action antihypertensive et la suppression de la concentration plasmatique d'aldostérone se maintiennent, ce qui prouve l'efficacité du blocage du récepteur de l'angiotensine II. Après arrêt du traitement au losartan, l'APR et les taux d'angiotensine II retournent à des valeurs de base en trois jours.
Losartan potassium et son principal métabolite actif ont une plus grande affinité pour les récepteurs AT1 que les AT2. Par rapport à son poids, le métabolite actif est 10 à 40 fois plus efficace que le losartan.
Etudes sur l'hypertension
Dans les études cliniques contrôlées, l'administration une fois par jour de losartan potassium à des patients atteints d'hypertension essentielle légère à modérée a provoqué une réduction significative d'un point de vue statistique de la pression artérielle systolique et diastolique. La mesure de la pression artérielle 24 heures post-dose par rapport à celle 5-6 heures post-dose montre une réduction de la tension artérielle sur 24 heures; le rythme normal diurne est conservé. La réduction de la pression artérielle à la fin de l'intervalle entre doses était environ de 70-80% de l'effet observé 5-6 heures post-dose.
L'arrêt du losartan potassium chez les patients hypertendus n'a pas provoqué de montée subite de la pression artérielle (effet rebond). Malgré la diminution marquée de la pression artérielle, losartan potassium n'a pas d'effet cliniquement significatif sur le rythme cardiaque.
L'efficacité de losartan potassium est la même chez les patients hypertendus hommes que chez les femmes, et chez les patients hypertendus jeunes (moins de 65 ans) que chez les patients âgés.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est un diurétique de la famille des diurétiques thiazidiques. Le mécanisme de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n'est pas complètement élucidé. Les diurétiques thiazidiques ont une action sur les mécanismes tubulaires rénaux de réabsorption électrolytique en augmentant directement l'excrétion de sodium et de chlorure dans des quantités à peu près équivalentes.
L'action diurétique de l'hydrochlorothiazide diminue le volume plasmatique, augmente l'activité plasmatique de la rénine et la sécrétion d'aldostérone, ce qui provoque une augmentation de la perte urinaire en potassium et bicarbonate, ainsi qu'une diminution du potassium sérique. Le lien rénine-aldostérone est assuré par l'angiotensine II et par conséquent l'administration concomitante d'un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II inverse l'effet de perte de potassium associé aux diurétiques thiazidiques.
La diurèse débute au bout d'1 ou 2 heures. L'effet diurétique s'étend sur 10-12 heures en fonction de la dose, et l'effet antihypertenseur dure jusqu'à 24 heures.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Losartan
Absorption
Après administration orale, le losartan potassium est bien absorbé et subit un métabolisme de premier passage en formant un métabolite acide carboxylique actif et d'autres métabolites inactifs.
Le pic de concentration plasmatique de losartan potassium et de son métabolite actif est atteint au bout d'1 heure et de 3-4 heures, respectivement.
La biodisponibilité systémique de losartan potassium est d'environ 33%.
Distribution
Losartan potassium et son métabolite actif sont liés à ≥ 99% aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. Le volume de distribution de losartan potassium est de 34 litres.
Biotransformation
Environ 14% d'une dose intraveineuse ou orale de losartan potassium se transforme en métabolite actif. Après administration orale ou intraveineuse de losartan potassium 14C, la radioactivité plasmatique en circulation est attribuée d'abord au losartan potassium et à son métabolite actif. Une faible transformation de losartan potassium en métabolite actif a été constatée chez environ 1% des sujets.
Elimination
La clairance plasmatique de losartan potassium et de son métabolite actif est d'environ 600 ml/minute et 50 ml/minute, respectivement. Après administration orale, la concentration plasmatique de losartan potassium et de son métabolite actif diminue polyexponentiellement avec une demi-vie terminale d'environ 2 heures et 6 à 9 heures, respectivement.
La clairance rénale de losartan potassium et de son métabolite actif sont d'environ 74 ml/minute et 26 ml/minute, respectivement. Après administration orale, environ 4% de la dose est excrétée intacte, et 6% en métabolite actif dans l'urine. Les excrétions urinaires et biliaires contribuent à l'élimination de losartan potassium et de ses métabolites. Chez l'homme, après une dose orale de losartan potassium 14C, environ 35% de la radioactivité est retrouvée dans l'urine et 58% dans les selles. Après administration intraveineuse de losartan potassium 14C, environ 43% de la radioactivité est retrouvée dans l'urine et 50% dans les selles.
Linéarité
Le profil pharmacocinétique de losartan potassium et de son métabolite actif est linéaire pour des doses orales de jusqu'à 200 mg.
Sous dose d'une fois par jour, ni losartan potassium, ni son métabolite actif n'ont d'accumulation plasmatique significative.
Caractéristiques des patients
Chez les patients âgés hypertendus, les concentrations plasmatiques de losartan potassium et de son métabolite actif sont à peu près les mêmes que chez les patients hypertendus jeunes.
Chez les patientes hypertendues, les taux plasmatiques de losartan potassium sont jusqu'à deux fois plus élevés que chez leurs homologues masculins, alors que les taux plasmatiques du métabolite actif sont les mêmes.
Chez les patients atteints de cirrhose hépatique due à l'alcool légère à modérée, les taux plasmatiques de losartan potassium et de son métabolite actif après administration orale sont respectivement 5 et 1,7 fois plus élevés que chez les jeunes volontaires de sexe masculin (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Les concentrations plasmatiques de losartan potassium ne sont pas altérées chez les patients dont la clairance de créatinine est supérieure à 10 ml/minute. Par rapport aux patients dont la fonction rénale est normale, l'ASC de losartan potassium est environ deux fois supérieure chez les patients sous hémodialyse.
Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ne sont pas altérées chez les patients atteints de détérioration de la fonction rénale ou sous hémodialyse.
Ni losartan potassium, ni son métabolite actif ne sont éliminés par hémodialyse.
Hydrochlorothiazide
Absorption
Après administration orale, l'hydrochlorothiazide est absorbé à 80% dans l'appareil digestif. La disponibilité systémique est d'environ 70%. Le pic de concentration plasmatique est généralement mesuré après 2 à 5 heures.
Distribution
La fixation de protéines plasmatiques de l'hydrochlorothiazide est de 64%; le volume relatif de distribution est de 0,5 à 1,1 l/kg.
Biotransformation
Chez les volontaires sains, l'hydrochlorothiazide est excrété intact à 95% par les reins.
Elimination
La demi-vie d'élimination est d'environ 6 à 8 heures dans le cas d'une fonction rénale normale. Elle augmente si la fonction rénale est détériorée et est d'environ 20 heures en cas d'insuffisance rénale terminale.
Biodisponibilité
Chez les sujets sains, l'administration concomitante d'hydrochlorothiazide et de losartan ne semble pas avoir d'effet sur la pharmacocinétique des principes actifs.
Les paramètres pharmacocinétiques ASCinf et Cmax du losartan et de son métabolite actif E3174 et ASCinf, Cmax et la récupération urinaire 0-24 de l'hydrochlorothiazide sont bio-équivalents lorsque l'on compare les composants seuls au produit les associant.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie générale, de génotoxicité et de potentiel carcinogénique ne montrent aucun risque particulier chez l'homme. Le potentiel de toxicité après administration orale de l'association de losartan/hydrochlorothiazide a été évaluée dans des études de toxicité chronique d'un maximum de 6 mois de durée chez les rats et les chiens et les changements observés dans ces études avec l'association des deux composants ont été principalement dus au losartan. L'administration de l'association losartan/hydrochlorothiazide provoque une diminution des taux de globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite), une hausse de l'urée N sérique, une diminution du poids cardiaque (sans corrélation histologique) et des altérations gastro-intestinales (lésions de la membrane de la muqueuse, ulcères, érosions, hémorragies). Aucune preuve de tératogénicité chez les rats ou les lapins n'a été trouvée avec l'association losartan/hydrochlorothiazide. Chez les rats, une toxicité fœtale, manifestée par une légère hausse des côtes surnuméraires à la génération F1, a été constatée chez les femelles traitées avant et pendant la gestation. Les études sur losartan montrent que les effets défavorables fœtaux et néonataux, y compris la toxicité rénale et la mort fœtale, surviennent lorsque les rates pleines ont été traitées avec l'association losartan/hydrochlorothiazide à la fin de la gestation et/ou pendant la lactation.
Noyau: cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, lactose monohydraté, stéarate de magnésium.
Pelliculage: hydroxypropylcellulose, hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).
Sans objet.
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
7, 28, 30, 50, 50 x 1, 56, 90, 98 ou 100 (pack clinique) comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium-PVC/PE/PVDC).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LICONSA
GRAN VIA CARLOS III 98 7th FLOOR
08028 BARCELONA
ESPAGNE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 385 131-3 ou 34009 385 131 3 4: 7 comprimés sous plaquette thermoformée (aluminium-PVC/PE/PVDC).
· 385 133-6 ou 34009 385 133 6 3: 28 comprimés sous plaquette thermoformée (aluminium-PVC/PE/PVDC).
· 347 149-6 ou 34009 347 149 6 2: 30 comprimés sous plaquette thermoformée (aluminium-PVC/PE/PVDC).
· 385 134-2 ou 34009 385 134 2 4: 50 comprimés sous plaquette thermoformée (aluminium-PVC/PE/PVDC).
· 385 135-9 ou 34009 385 135 9 2: 56 comprimés sous plaquette thermoformée (aluminium-PVC/PE/PVDC).
· 389 023-0 ou 34009 389 023 0 3: 50 comprimés sous 1 plaquette thermoformée (aluminium-PVC/PE/PVDC).
· 347 150-4 ou 34009 347 150 4 4: 90 comprimés sous plaquette thermoformée (aluminium-PVC/PE/PVDC).
· 572 681-3 ou 34009 572 681 3 8: 98 comprimés sous plaquette thermoformée (aluminium-PVC/PE/PVDC).
· 572 683-6 ou 34009 572 683 6 7: 100 comprimés sous plaquette thermoformée (aluminium-PVC/PE/PVDC).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.