Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 02/10/2012

CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé à libération prolongée contient 200 mg de lévodopa et 50 mg de carbidopa sous forme de carbidopa monohydratée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé rond, biconvexe, de couleur ocre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Maladie de Parkinson idiopathique.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose quotidienne de CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée doit être augmentée prudemment. Les patients doivent être surveillés étroitement pendant la phase d'ajustement de la posologie, surtout en ce qui concerne la survenue ou l'aggravation de nausées ou de mouvements involontaires anormaux à type de dyskinésie, chorée ou dystonie.

Tous les traitements antiparkinsoniens en cours, à l'exception de la lévodopa, peuvent être poursuivis pendant l'administration de CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée, mais une diminution de leur posologie peut être nécessaire.

Comme la carbidopa prévient la perte de l'effet de la lévodopa due à la pyridoxine, CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée peut également être pris par les patients prenant concomitamment de la pyridoxine (vitamine B₆).

Précaution:

Afin de maintenir la libération progressive, les comprimés à libération prolongée doivent impérativement être avalés entiers et ne pas être fractionnés.

La prise de nourriture, en particulier d'aliments riches en protéines, peut influencer l'absorption de la lévodopa. Il convient donc de prendre les comprimés à libération prolongée 30 minutes avant un repas.

Dose initiale

Patients n'ayant encore jamais été traités par lévodopa

La dose initiale recommandée est d'un comprimé de CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée deux fois par jour. La dose initiale ne doit pas dépasser 600 mg de lévodopa/jour. Un intervalle d'au moins 6 heures doit être respecté entre deux doses.

Un intervalle de 2 à 4 jours au moins doit être respecté entre deux ajustements de la posologie.

En fonction de la sévérité de la maladie, une période allant jusqu'à 6 mois peut être nécessaire avant l'obtention d'un résultat optimal.

Posologie recommandée pour les patients déjà traités avec les formulations à libération immédiate de lévodopa/inhibiteurs de la décarboxylase.

Lors du passage au CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée, si des doses plus élevées sont nécessaires (plus de 900 mg/jour), la dose initiale ne doit pas dépasser 10 % environ de lévodopa en plus par jour.

Douze heures au moins doivent séparer la dernière prise de lévodopa plus inhibiteur de la décarboxylase de la première prise de CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée.

L'intervalle entre les différentes prises doit être augmenté de 30 à 50 % jusqu'à atteindre 4 à 12 heures.

Des posologies apportant jusqu'au maximum 30 % de lévodopa en plus peuvent être nécessaires.

En cas de substitution de la formulation carbidopa/lévodopa à libération immédiate par celle à libération prolongée, se reporter au tableau suivant.

Carbidopa/Lévodopa, comprimé à libération prolongée	Carbidopa/Lévodopa TEVA 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée
Dose journalière de Lévodopa (mg)	Dose journalière de lévodopa ( mg)	Nombre de comprimés à libération prolongée
300-400	400	1 comprimé 2 fois par jour
500-600	600	1 comprimé 3 fois par jour
700-800	800	4 comprimés en 3 doses fractionnées ou plus
900-1 000	1 000	5 comprimés en 3 doses fractionnées ou plus
1 100-1 200	1 200	6 comprimés en 3 doses fractionnées ou plus
1 300-1 400	1 400	7 comprimés en 3 doses fractionnées ou plus
1 500-1 600	1 600	8 comprimés en 3 doses fractionnées ou plus

Patients déjà traités avec la lévodopa seule

Un intervalle d'au moins 12 heures doit être respecté entre la dernière prise de lévodopa et la première dose de CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée. Chez les patients dont la maladie est d'intensité légère à modérée, la dose initiale recommandée est de 1 comprimé à libération prolongée de CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, deux fois par jour.

Ajustement de la posologie

Dès que la posologie a été déterminée, la dose ou l'intervalle séparant les prises peut être augmenté ou diminué en fonction de la réponse clinique du patient au traitement.

Chez la plupart des patients, une dose journalière de 2 à 8 comprimés à libération prolongée d'une formulation de carbidopa/lévodopa 50 mg/200 mg est suffisante. La dose quotidienne des comprimés doit être divisée en plusieurs prises au cours de la journée, avec un intervalle de 4 à 12 heures.

Des doses plus élevées (jusqu'à 12 comprimés à libération prolongée) ont également été administrées à intervalles plus courts (moins de 4 heures), mais ce schéma posologique n'est pas recommandé.

La dose la plus faible doit être prise à la fin de la journée si les intervalles séparant les prises sont inférieurs à 4 heures ou en cas d'utilisation de différents dosages au cours de la journée.

Par rapport à la carbidopa/lévodopa à libération immédiate, l'effet de la première dose matinale peut être retardé d'une heure chez certains patients.

Un intervalle de 3 jours au moins doit être respecté entre deux ajustements de la posologie.

Dose d'entretien

Il est recommandé d'effectuer des examens réguliers en raison du caractère évolutif de la maladie de Parkinson. Il peut donc être nécessaire de procéder à un ajustement de la dose de CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée.

Utilisation d'autres traitements antiparkinsoniens

Les antiparkinsoniens anticholinergiques, les agonistes dopaminergiques et l'amantadine peuvent être associés au CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée.

Un ajustement de la dose de Carbidopa/Levodopa TEVA 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée peut s'avérer nécessaire si ces médicaments sont ajoutés au traitement en cours avec CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée.

Arrêt du traitement

En cas de diminution rapide de la dose de CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée ou si ce dernier doit être interrompu, une surveillance étroite des patients s'impose, tout particulièrement de ceux prenant des médicaments antipsychotiques (voir rubrique 4.4).

Si une anesthésie est nécessaire, CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée peut être administré aussi longtemps que le patient peut prendre ses médicaments. En cas d'interruption temporaire du traitement, la dose habituelle peut être donnée dès que le patient est capable de reprendre des médicaments.

Utilisation chez l'enfant et l'adolescent

La sécurité d'emploi du produit n'a pas été établie chez les patients de moins de 18 ans. Le traitement n'est pas recommandé chez l'enfant et l'adolescent au-dessous de 18 ans.

Utilisation chez le patient âgé

Une expérience considérable a été acquise avec l'utilisation de la carbidopa/lévodopa chez le patient âgé. Les recommandations ci-dessus reflètent les données cliniques tirées de cette expérience.

Utilisation chez l'insuffisant rénal ou hépatique.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la lévodopa, à la carbidopa ou à l'un des constituants du produit.

· Glaucome à angle fermé.

· Insuffisance cardiaque sévère.

· Arythmie cardiaque sévère.

· Accident vasculaire cérébral aigu.

· Confusion mentale.

· Psychose sévère.

CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée, ne doit pas être utilisé en cas de contre-indication à l'administration d'un médicament sympathomimétique.

L'utilisation concomitante de CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée et d'inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase (MAO) ou d'inhibiteurs sélectifs de la MAO-A est contre-indiquée. Ces IMAO doivent être arrêtés 2 semaines au moins avant le début du traitement par CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée.

La lévodopa pouvant activer la croissance d'un mélanome malin, CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée est contre-indiqué chez les patients présentant des lésions cutanées suspectes et non identifiées ou chez les patients ayant des antécédents de mélanome.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lors de l'instauration du traitement par CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée, les patients déjà traités avec la lévodopa seule doivent arrêter leur traitement 12 heures avant.

L'expérience de l'utilisation des comprimés de carbidopa/lévodopa à libération prolongée chez les patients n'ayant jamais reçu de lévodopa est encore limitée.

Des dyskinésies peuvent survenir chez les patients prenant déjà de la lévodopa seule, car la carbidopa permet à une plus grande quantité de lévodopa d'atteindre le cerveau et la formation de dopamine est augmentée. La survenue de dyskinésies peut contraindre à une diminution de la dose (voir rubrique 4.8).

Compte tenu du profil pharmacocinétique des comprimés à libération prolongée contenant l'association carbidopa/lévodopa, l'effet sur les patients souffrant de dyskinésies en début de matinée peut être retardé par rapport à celui de la carbidopa/lévodopa à libération immédiate.

Au cours du traitement par la carbidopa/lévodopa en comprimés à libération prolongée, la fréquence des dyskinésies chez les patients des fluctuations motrices à un stade avancé est supérieure à celle observée avec l'administration de comprimés de carbidopa/lévodopa à libération immédiate (16,5 % versus 12,2 %).

Comme la lévodopa seule, CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée peut induire des mouvements involontaires et des troubles psychologiques.

En cas d'utilisation de comprimés à libération prolongée de carbidopa/lévodopa chez des patients avec des antécédents connus de mouvements involontaires sévères et de troubles psychologiques sous traitement avec la lévodopa seule ou avec une formulation de carbidopa/lévodopa à libération immédiate, une surveillance étroite est nécessaire. Ces réactions seraient déclenchées par une disponibilité accrue de la dopamine dans le cerveau.

L'administration de CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée peut entraîner une réactivation des symptômes nécessitant une diminution de la dose.

Tous les patients doivent être étroitement surveillés en cas de survenue d'une dépression avec tendances suicidaires. Le traitement doit être prudent chez les patients psychotiques et chez ceux ayant des antécédents connus de psychose. En cas d'aggravation d'une psychose préexistante, CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée doit être arrêté.

La lévodopa a été associée à une somnolence et à des accès de sommeil d'apparition soudaine. De très rares cas d'endormissement brutal au cours des activités quotidiennes ont été rapportés, parfois sans que le patient en ait conscience et sans prodromes. Il convient d'avertir les patients de cette possibilité et de leur recommander la prudence en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines au cours du traitement par la lévodopa.

Les patients ayant présenté une somnolence et/ou un endormissement brutal ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines. De plus, une diminution de la dose ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés.

CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de troubles cardio-vasculaires ou pulmonaires sévères, d'asthme bronchique, d'affections rénales et hépatiques sévères, d'un dérèglement endocrinien, du syndrome de Cushing ou ayant des antécédents d'ulcère, d'hématémèse ou de convulsions.

La carbidopa/lévodopa doit être utilisée avec prudence chez les patients victimes d'un infarctus du myocarde récent et présentant des troubles du rythme auriculaires, nodaux ou ventriculaires résiduels. La fonction cardiaque de ces patients doit faire l'objet d'une surveillance étroite en début de traitement et lors des ajustements posologiques.

Les patients souffrant de glaucome à angle ouvert peuvent être traités avec prudence par CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée à condition que la pression intraoculaire soit bien contrôlée. Les patients doivent être surveillés de près pendant le traitement afin de déceler toute modification de la pression oculaire.

En cas d'arrêt brutal du traitement médicamenteux de la maladie de Parkinson, des symptômes ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques, avec rigidité musculaire, hyperthermie, troubles psychiques et élévation de la créatine phosphokinase sérique peut survenir. Il convient donc de surveiller étroitement les patients dont la dose de carbidopa/lévodopa est brutalement diminuée ou si le médicament est arrêté, surtout en cas d'administration concomitante d'agents antipsychotiques.

L'utilisation de la carbidopa/lévodopa pour le traitement des syndromes extrapyramidaux iatrogènes ou de la chorée de Huntington n'est pas recommandée.

Au cours du traitement à long terme, les fonctions hépatique et rénale, la fonction hématopoïétique et l'appareil cardio-vasculaire doivent être contrôlées régulièrement.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de la carbidopa/lévodopa n'ont pas été établies à ce jour chez les nouveau-nés et les enfants. Son utilisation chez les patients âgés de moins de 18 ans n'est pas recommandée.

Examens biologiques

La lévodopa et la carbidopa ont induit des anomalies à de nombreux examens biologiques. Il peut en être de même avec CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée.

Ces anomalies sont: élévation des valeurs des enzymes hépatiques (phosphatases alcalines, SGOT [AST], SGPT [ALT]), de la lactate déshydrogénase, de la bilirubine, de l'urée sanguine, de la créatinine, de l'acide urique et de positivité du test de Coombs.

Une diminution de la valeur de l'hémoglobine et de l'hématocrite, une augmentation de la glycémie et une leucocyturie, une bactériurie et une hématurie ont été observées.

En cas d'utilisation de bandelettes réactives pour rechercher une cétonurie, la carbidopa/lévodopa peut donner des résultats faussement positifs pour les corps cétoniques. Cette réaction n'est pas modifiée par l'ébullition de l'échantillon d'urine.

Des faux négatifs sont également possibles avec l'utilisation de la méthode de la glucose oxydase pour la recherche d'une glycosurie.

De très rares cas de faux diagnostics de phéochromocytome chez des patients traités par cardidopa-lévodopa ont été rapportés.

Une surveillance étroite est nécessaire chez les patients avec des antécédents d'hypotension orthostatique, en particulier au début du traitement. Un traitement pourrait être nécessaire en cas d'hypotension orthostatique symptomatique.

Une attention particulière doit être portée en cas d'administration concomitante de réserpine. Il est nécessaire de surveiller étroitement tout signe éventuel de synergie, d'antagonisme ainsi que tout effet indésirable inhabituel.

Des cas de jeu pathologique, d'hypersexualité et d'augmentation de la libido ont été rapportés, chez des patients atteints de la maladie de Parkinson, traités par des agonistes dopaminergiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante de CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée et des médicaments suivants:

+ Antihypertenseurs

Une hypotension orthostatique symptomatique a été observée lors de l'association de lévodopa associée à un inhibiteur de la décarboxylase à un traitement par certains antihypertenseurs. Pendant la phase de titration de CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée, il peut être nécessaire d'ajuster la dose des antihypertenseurs.

+ Antidépresseurs

Dans de rares cas, des effets indésirables, par exemple une hypotension artérielle ou des dyskinésies, ont été rapportés en cas d'administration concomitante de carbidopa/lévodopa et d'antidépresseurs tricycliques (voir rubrique 4.3 pour les patients traités par inhibiteurs non sélectifs de la MAO et des inhibiteurs sélectifs de la MAO-A).

CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée peut être utilisé de manière concomitante uniquement avec la dose recommandée d'un inhibiteur sélectif de la MAO-B (par exemple, le chlorhydrate de sélégiline), en cas contraire le risque d'hypotension orthostatique peut être augmenté.

+ Médicaments anticholinergiques

Les médicaments anticholinergiques peuvent agir en synergie avec la lévodopa afin d'améliorer le tremblement. Leur emploi simultané peut cependant entraîner une aggravation des mouvements anormaux.

Les médicaments anticholinergiques peuvent modifier l'action de la lévodopa en retardant l'absorption. Un ajustement de la dose de lévodopa peut s'avérer nécessaire.

+ Autres médicaments

Les neuroleptiques (à l'exception de la clozapine) peuvent diminuer l'effet thérapeutique de la lévodopa. Cette association n'est donc pas recommandée. Si nécessaire, il convient alors d'utiliser la dose la plus faible des deux médicaments. Les benzodiazépines et l'isoniazide peuvent diminuer l'effet thérapeutique de la lévodopa.

L'effet positif de la lévodopa sur la maladie de Parkinson est altéré par la phénytoïne et la papavérine.

Les patients prenant ces médicaments en association à CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée doivent être surveillés attentivement en raison de la possibilité d'une moindre réponse au traitement.

L'administration concomitante de sélégiline et de CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée peut occasionner une hypotension orthostatique sévère (voir rubrique 4.3).

+ Inhibiteurs de la COMT (tolcapone, entacapone)

L'administration concomitante d'inhibiteurs de la COMT (catéchol-O-méthyltransférase) et de CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée peut augmenter la biodisponibilité de la lévodopa. Un ajustement de la dose de carbidopa/lévodopa peut s'avérer nécessaire.

L'amantadine agit en synergie avec la lévodopa et peut en accentuer les effets indésirables. Un ajustement de la dose de CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée peut être nécessaire.

Le métoclopramide accélère la vidange gastrique et peut augmenter la biodisponibilité de la lévodopa/carbidopa.

Les agents sympathomimétiques peuvent potentialiser les effets indésirables cardio-vasculaires de la lévodopa.

La prise concomitante de sulfate de fer et de carbidopa/lévodopa réduit la biodisponibilité de la lévodopa d'environ 50 %, très vraisemblablement en raison de la formation de chélate. De même, la biodisponibilité de la carbidopa est réduite d'environ 75 %. Les produits contenant du sulfate de fer et de la carbidopa/lévodopa doivent donc être administrés séparément à un intervalle de temps le plus long possible.

Comme la lévodopa entre en compétition avec certains acides aminés, son absorption peut être altérée chez certains patients suivant un régime alimentaire hyperprotidique.

Les effets des antiacides et de la carbidopa/lévodopa sur la biodisponibilité de la lévodopa n'ont fait l'objet d'aucune étude.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données disponibles sur l'utilisation de CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée chez la femme enceinte sont insuffisantes. Les résultats des études chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'embryon ou le fœtus humain reste inconnu.

CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que les bénéfices pour la mère soient plus importants que les risques potentiels encourus par le fœtus. Il est préférable de différer la prise de lévodopa après le premier trimestre de grossesse.

Une surveillance prénatale est nécessaire dans les cas où il n'est pas possible de différer le début du traitement ou s'il n'existe aucune alternative. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable.

Allaitement

Des quantités significatives de lévodopa sont excrétées dans le lait maternel. Les femmes doivent éviter d'allaiter pendant le traitement par CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune donnée n'est disponible sur l'effet de ce médicament sur l'aptitude à conduire des véhicules. Ses effets indésirables, comme la somnolence et la sensation ébrieuse, peuvent modifier l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Il faut recommander aux patients traités par la lévodopa qui signalent une somnolence et/ou des accès de sommeil d'apparition soudaine de ne pas conduire. Toute autre activité requérant une attention soutenue doit être évitée (par exemple la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines) car les patients s'exposent eux-mêmes et exposent les autres à un risque d'accident grave ou de décès.

Ceci est valable jusqu'à la disparition de ces épisodes récurrents ou de la somnolence (voir rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Dans les essais cliniques contrôlés réalisés chez des patients présentant des fluctuations motrices modérées à sévères, la carbidopa/lévodopa n'a induit aucun effet indésirable imputable à la forme pharmaceutique à libération prolongée du principe actif.

Les effets indésirables considérés comme étant au moins potentiellement liées au traitement sont répertoriées ci-dessous par organe/système et fréquence absolue. La fréquence des effets indésirables est définie de la manière suivante: très fréquents (>1/10); fréquents (> 1/100 à < 1/10); peu fréquents (> 1/1000 à < 1/100); rares (> 1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000).

Troubles des organes hématopoïétiques

Rares: leucopénie, anémie hémolytique et non hémolytique, thrombopénie.

Très rares: agranulocytose.

Troubles métaboliques et nutritionnels

Fréquents: anorexie.

Peu fréquents: perte ou prise de poids.

Troubles psychologiques

Fréquents: hallucinations, confusion mentale, sensation ébrieuse, cauchemars, somnolence, épuisement, insomnie, dépression, très rarement associée à des tentatives de suicide, euphorie, démence, épisodes psychotiques, hyperactivité.

Rares: agitation, peur, troubles de la pensée, désorientation, céphalées, augmentation de la libido, torpeur, convulsions.

La carbidopa/lévodopa a été associée à une somnolence et, à ce jour, dans de très rares cas, à une somnolence diurne intense et à un endormissement brutal.

Des cas de jeu pathologique, d'augmentation de la libido et d'hypersexualité ont été rapportés, chez des patients atteints de la maladie de Parkinson traités par des agonistes dopaminergiques, y compris par lévodopa/carbidopa, particulièrement à fortes doses. Ces effets indésirables sont généralement réversibles après diminution des doses ou arrêt du traitement.

Troubles du système nerveux et des organes des sens

Fréquents: dyskinésies (pendant l'utilisation de comprimés à libération prolongée de lévodopa/carbidopa, des dyskinésies ont été observées plus fréquemment qu'avec l'utilisation de formulations de carbidopa/lévodopa à libération immédiate), chorée, dystonie, troubles extrapyramidaux et moteurs.

Une bradykinésie (épisodes on-off) peut survenir quelques mois ou années après le début du traitement par la lévodopa, probablement liée à une progression de la maladie. Un ajustement de la posologie et de l'intervalle entre les prises peut être nécessaire.

Peu fréquents: ataxie, augmentation du tremblement des mains.

Rares: syndrome malin des neuroleptiques, paresthésies, chutes, troubles de la marche, trismus

Troubles oculaires

Rares: baisse de l'acuité visuelle, blépharospasme, activation d'un syndrome de Claude Bernard-Horner latent, diplopie, mydriase, spasmes oculaires.

Le blépharospasme peut être un symptôme précoce de surdosage.

Troubles de la fonction cardiaque

Fréquents: palpitations, rythme cardiaque irrégulier

Troubles de la fonction vasculaire

Fréquents: hypotension orthostatique, tendance aux évanouissements, syncopes.

Peu fréquents: hypertension artérielle.

Rares: phlébite.

Troubles respiratoires

Peu fréquents: enrouement, douleurs thoraciques.

Rares: dyspnée, respiration anormale.

Troubles digestifs

Fréquents: nausées, vomissements, sécheresse buccale, goût amer dans la bouche.

Peu fréquents: constipation, diarrhée, hypersialorrhée, dysphagie, flatulence.

Rares: dyspepsie, douleurs digestives, coloration foncée de la salive, bruxisme, hoquet, hémorragie digestive, sensation de brûlure de la langue, ulcères duodénaux.

Troubles cutanés et sous-cutanés

Peu fréquents: œdème.

Rares: œdème angio-neurotique, urticaire, prurit, bouffées de chaleur, perte de cheveux, exanthème, hypersudation, couleur foncée de la sueur, activation d'un mélanome malin (voir rubrique 4.3), purpura de Schoenlein-Henoch.

Troubles musculo-squelettiques

Peu fréquents: spasmes musculaires.

Troubles fonctionnels du rein et du bas appareil urinaire

Peu fréquents: urine de couleur foncée.

Rares: rétention d'urine, incontinence urinaire, priapisme.

Autres troubles

Peu fréquents: sensation de faiblesse, malaise, poussée érythémateuse.

4.9. Surdosage

Le traitement du surdosage aigu à la carbidopa/lévodopa est généralement le même que celui d'un surdosage aigu à la lévodopa seule, bien que la pyridoxine ne permette pas d'atténuer l'effet de la lévodopa/carbidopa.

Le patient doit être placé sous surveillance ECG afin de déceler l'éventuelle survenue de troubles du rythme cardiaque. Si besoin, un traitement anti-arythmique approprié doit être administré.

La possibilité que le patient ait pu avoir pris d'autres médicaments que CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée, doit être considérée.

A ce jour, aucune expérience de la dialyse n'est disponible; son utilité dans le traitement du surdosage n'est donc pas établie.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antiparkinsoniens dopaminergiques; L-dopa et ses dérivés, code ATC: N04BA02

CARBIDOPA LEVODOPA TEVA LP 50 mg/200 mg, comprimé à libération prolongée est une association de carbidopa, un inhibiteur de la décarboxylation des acides aminés aromatiques, et de lévodopa, le précurseur métabolique de la dopamine, présentée sous la forme d'un comprimé assurant une libération prolongée du principe actif grâce à une base polymérique et destinée au traitement de la maladie de Parkinson.

Les comprimés à libération prolongée de carbidopa/lévodopa sont adaptés tout particulièrement pour réduire la phase off chez les patients précédemment traités avec des formulations à libération immédiate de lévodopa/inhibiteurs de la décarboxylase et présentant des dyskinésies et des fluctuations motrices.

Des fluctuations motrices peuvent survenir chez les patients atteints de la maladie de Parkinson qui ont déjà été traités avec la lévodopa. Elles se caractérisent par une diminution d'effet en fin de dose, des dyskinésies au moment du pic de concentration plasmatique et une akinésie. La forme évoluée des fluctuations motrices (phénomène on-off) se caractérise par un passage imprévisible de la mobilité à l'immobilité. Bien que les causes des fluctuations motrices n'aient pas encore été parfaitement élucidées, il s'est avéré qu'elles peuvent être atténuées par des traitements assurant des concentrations plasmatiques constantes de la lévodopa.

Dans le cerveau, la lévodopa est décarboxylée en dopamine et exerce ainsi un effet positif sur les symptômes de la maladie de Parkinson. La carbidopa, ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique, elle inhibe la décarboxylation extra-cérébrale de la lévodopa, de sorte que cette dernière est présente en plus grande quantité pour être transportée au cerveau et transformée ensuite en dopamine.

En conséquence, il n'est normalement pas nécessaire d'administrer des doses élevées de lévodopa à des intervalles fréquents.

Les effets indésirables digestifs et cardio-vasculaires, en particulier ceux provoqués par la formation de dopamine dans les tissus extra-cérébraux, peuvent être partiellement ou complètement prévenus par l'administration de doses moins importantes.

Dans les études cliniques, les patients présentant des fluctuations motrices qui prenaient une formulation à libération prolongée de carbidopa/lévodopa ont eu des phases off plus courtes que ceux prenant des comprimés de carbidopa/lévodopa à libération immédiate. La diminution des phases off a été peu importante (10 % environ) et la fréquence des dyskinésies légèrement augmentée après l'utilisation de comprimés de carbidopa/lévodopa à libération prolongée par rapport au traitement par la carbidopa/lévodopa à libération immédiate.

Chez les patients ne présentant pas de fluctuations motrices, la carbidopa/lévodopa en comprimés à libération prolongée a offert, dans des conditions contrôlées, avec des intervalles plus longs entre les prises, les mêmes avantages thérapeutiques que les comprimés de carbidopa/lévodopa à libération immédiate. Il ne s'est produit aucune amélioration globale des autres symptômes parkinsoniens.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de la lévodopa après l'administration de la formulation à libération prolongée de carbidopa/lévodopa 50 mg/200 mg a été étudiée chez des volontaires sains jeunes.

Après l'administration de carbidopa/lévodopa 50 mg/200 mg de formulation à libération prolongée, le pic du taux plasmatique de lévodopa a été atteint après 2 heures environ, contre 45 minutes pour des comprimés à libération immédiate contenant de la lévodopa et de la carbidopa.

Le pic de concentration plasmatique moyen de lévodopa a été diminué de 60 % avec l'utilisation de la formulation à libération prolongée de carbidopa/lévodopa 50 mg/200 mg par rapport aux comprimés à libération immédiate de carbidopa/lévodopa.

L'absorption in vivo de la lévodopa après l'administration de la formulation à libération prolongée de carbidopa/lévodopa 50 mg/200 mg a été continue pendant une période de 4 à 6 heures. Dans ces études, la concentration plasmatique de la lévodopa a fluctué entre des limites plus resserrées qu'avec les comprimés à libération immédiate de carbidopa/lévodopa.

La prise de nourriture, en particulier d'aliments riches en protéines, peut influencer l'absorption de la lévodopa.

Il convient donc de prendre les comprimés à libération prolongée 30 minutes avant un repas.

La prise concomitante de nourriture a entraîné une diminution de 50 % de l'AUC et une diminution de 40 % de la C_max de la carbidopa. Cette diminution du taux plasmatique de la carbidopa n'a aucune signification clinique.

Distribution

La lévodopa est administrée en association avec la carbidopa, un inhibiteur de la décarboxylase, qui augmente la biodisponibilité et diminue la clairance de la lévodopa. La clairance et le volume de répartition de la lévodopa sont de 0,3 l/heure/kg et de 0,9 à 1,6 l/kg respectivement lorsqu'elle est administrée avec un inhibiteur de la décarboxylase. La liaison de la lévodopa aux protéines plasmatiques est négligeable. Il n'y a pas d'accumulation de lévodopa dans le plasma.

Métabolisme et élimination

La demi-vie d'élimination de la lévodopa est d'environ 1 à 2 heures. La lévodopa est complètement éliminée par métabolisme et les métabolites formés sont en majorité excrétés dans l'urine. Quatre voies métaboliques sont connues, celle de décarboxylase étant prédominante pour la lévodopa administrée sans inhibiteur d'enzyme. Lorsque la lévodopa est co-administrée avec la carbidopa, la décarboxylase est inhibée de telle sorte que le métabolisme via la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) devient la voie métabolique dominante.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l'animal, les études de pharmacologie clinique, de toxicité chronique, les études de mutagénèse et carcinogénèse n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'homme. Des anomalies viscérales et squelettiques ont été observées après l'administration de lévodopa et de l'association carbidopa/lévodopa dans les études de la toxicité de la reproduction réalisées chez la lapine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Acide fumarique (E297), hypromellose, stéarylfumarate de sodium, silice colloïdale anhydre, jaune de quinoléine (E104).

Pelliculage

Hypromellose, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), dioxyde de titane (E171), macrogol 6000.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de conservation particulière.